基于真實世界研究探討針灸對不同OCSP分型缺血性腦卒中患者肢體功能的影響*

吳林納，徐志杰，吳佳容，趙麗莉，徐 帆，路夢楠，武思仙，李桂平

（天津中醫藥大學第一附屬醫院/國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300193）

腦卒中主要表現為突然起病、意識障礙和局灶性神經功能缺失[1]。全球疾病負擔研究（global burden of disease study，GBD）數據顯示，2019年中國腦卒中造成的死亡人數高達219萬，成為導致我國人口減壽的主因[2]。其中，缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）占卒中事件的77.8%[3]。溶栓劑使得臨床能夠實現缺血后再灌注，最大限度減少了IS患者的致死率和致殘率[4]。然而沒有特效藥可改善溶栓后期及未接受溶栓患者的神經功能。研究[5]表明針灸在IS的康復過程中療效確切，可改善腦卒中后認知、運動、吞咽、語言等神經功能障礙?；诖?，《中國卒中學會腦血管病臨床管理指南》將其列為Ⅱ級推薦，B級證據[6]。

目前，針灸的高質量證據多來源于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），但RCT納入標準、排除標準嚴格，或無法真實還原診療過程，故有學者提出真實世界研究（real-world study，RWS）試驗范式的設想。隨著大數據時代的到來，RWS逐漸興起。相較于RCT，RWS更貼合臨床實際情況[7]，強調在實際臨床環境中總結證據。這與針灸數千年的經驗積累過程在本質上不謀而合。RWS的開展離不開病例注冊登記研究（patient registry study，PRS），牛津郡社區卒中項目（Oxfordshire community stroke project，OCSP）是基于社區單中心PRS的典范[8]。該項目根據IS患者癥狀體征、梗死部位的差異提出了OCSP分型。研究表明，分型的不同會影響預后，完全前循環梗死（total anterior circulation infarcts，TACI）患者的上肢功能障礙程度高于其他類型[9]，治療措施對不同亞型的療效存在差異[10-11]。

目前，少有研究比較針灸對OCSP不同分型的治療作用。前期研究顯示針刺可改善部分前循環梗死（partial anterior circulation infarcts，PACI）和后循環梗死（posterior circulation infarcts，POCI）患者的神經功能[12]，而對TACI療效不顯著[13]。而以卒中為目標病種的針灸真實世界研究，多局限于評價針灸的治療效應，并未探討針灸對不同分型的療效，未能充分挖掘針灸治療的優勢分型。故本研究以改良Rankin量表（modified rankin scale，mRS）為指標，探討真實世界下針灸干預IS不同OCSP分型肢體功能的效應規律，并分析相關因素。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究數據來源于天津市科技計劃項目所搭建的“臨床研究數據管理平臺”的針灸干預中風病隊列構建研究數據庫，納入2021年2月至2022年12月期間天津中醫藥大學第一附屬醫院、天津中醫藥大學第二附屬醫院、天津市中醫藥研究院附屬醫院、天津市環湖醫院、江蘇省中醫院、長春中醫藥大學附屬第三臨床醫院、赤峰市醫院7家分中心接受針灸治療的IS住院患者。本研究經天津中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準，并在中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR2100042721）。

1.2 診斷標準 IS的診斷標準參照中華醫學會神經病學分會和中華醫學會神經病學分會腦血管病組制定的《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》[14]的診斷要點：（1）急性發病的局灶性神經功能缺失，少數可為全面性神經功能缺失；（2）頭顱CT/MRI證實腦部相應梗死灶，或癥狀體征持續24 h以上，或在24 h內導致死亡；（3）排除非缺血性病因。

IS的分型標準參照OCSP的診斷標準[15]。（1）TACI：①高級腦功能障礙；②同向偏盲；③對側3個部位的運動和（或）感覺障礙。（2）PACI：①具有完全前循環3組癥狀中的任意2種癥狀；②只有高級神經活動障礙；③感覺和運動功能缺損較TACI局限。（3）POCI：①同側顱神經癱瘓伴有對側肢體和或感覺功能障礙（交叉）；②雙側肢體運動和或感覺功能障礙；③雙眼協同障礙及小腦功能障礙，不伴視野缺損或傳導束損害癥狀。（4）腔隙性梗死（lacunar infarcts，LACI）：①純運動性輕偏癱；②純感覺性卒中；③共濟失調性輕偏癱；④構音障礙-手笨拙綜合征；⑤感覺運動性卒中。具體結合CT或MRI影像學報告。

1.3 樣本量計算 本研究基于真實世界視角探究針灸對不同OCSP分型IS的治療效應規律，并分析相關因素。參考樣本量計算方法[16]，樣本量至少為影響因素數目的10倍。本試驗預估了針灸次數、介入時機、患者入院時殘疾水平、首/復發情況、性別、年齡等6個預測影響針灸治療不同OCSP分型IS患者臨床效應的相關因素，按20%脫失率計算，本研究至少納入72例，通過篩選平臺數據，最終納入數據212例。

1.4 納入標準 （1）符合上述診斷標準；（2）分型符合OCSP分型標準；（3）首發及復發的IS；（4）本次發作時間≤90 d；（5）年齡≥35周歲；（6）同意接受以針灸為干預措施，并簽署知情同意書。

1.5 排除標準 （1）病例存在意識障礙、失明、失聰等不能配合相關檢查及治療；（2）正在參與其他臨床研究；（3）不愿參與研究，不能耐受針灸及依從性差；（4）病歷數據錄入不完全；（5）根據影像學資料及臨床表現不能判斷OCSP分型。

1.6 研究方法 選取“針灸干預中風病隊列”研究中滿足納入標準的病歷數據，觀察指標及評價標準如下：

（1）觀察指標。1）一般情況：①人口學資料，如年齡、性別、民族等；②病史，如發病時間、就診時間等。2）肢體殘疾水平評價：mRS量表。在入院時采集觀察指標1）、2）；在出院時采集觀察指標2）。

（2）療效評價標準：評級0～6級，評級愈高代表神經功能恢復愈差，0分為完全無癥狀，1分為無明顯殘疾，2分為輕度殘疾，3分為中度殘疾，4分為中/重度殘疾，5分為重度殘疾。根據Clinimetrics：Modified Rankin Scale (mRS)[17]（《臨床計量學：改良Rankin量表》）中的療效評判方法，評級減少即具有臨床意義。其中，有效：mRS評級減少1級；無效：mRS評級不變或增加。

1.7 統計學方法 數據均采用SPSS 25.0進行處理。其中，計量資料等級資料服從正態分布的用t檢驗，不服從正態分布用秩和檢驗，等級資料選用Kruskal-Wallis H檢驗，計數資料選用χ2檢驗，而后建立Logistic回歸模型分析針灸改善不同分型IS患者肢體功能的效應規律及相關因素。探討針灸對不同OCSP分型之間的臨床療效差異，需通過傾向性評分匹配法，確立基線具有可比性。

2 結 果

2.1 納入病例情況 研究期間7個中心共收集住院卒中患者的1 840例，根據研究標準排除383例，其中人口學資料不全12例、出血性腦卒中179例、OCSP分型不詳192例，初步納入1 457例數據。篩查關鍵信息后，有191例住院病史及針灸治療史（如病程、針灸次數等）數據缺失，予以排除。經上述步驟清洗，共得到1 266例病例構成基線，包括760例PACI、309例POCI、142例LACI、55例TACI。

2.2 基線數據 將4組患者入院時的年齡、病程、mRS評分等連續型變量合理分組得到等級資料，選用Kruskal-Wallis H檢驗比較基線（若P＞0.05，提示4組之間變量無差異；反之則表示基線不一致）。而后比較不同OCSP分型患者基線中的計數資料（性別、首/復發情況），采用χ2檢驗（若P＞0.05，說明兩組間的變量無顯著性差異）。結果見表1～3。

表1 基線資料連續型變量非參數檢驗

表2 基線資料（性別）χ2 檢驗

表3 基線資料（首/復發情況）χ2 檢驗

如表1～3所示，4組患者在年齡、性別、首/復發情況等變量上顯著無差異（P＞0.05），基線一致。而病程和mRS評分具有顯著差異（P＜0.05），提示基線不一致，無法比較療效。因此需確保4組間的均衡可比性，基于以下因素進行多組傾向評分：年齡、性別、病程、首/復發情況、mRS評分。結果顯示4組間完全匹配和模糊匹配共有212例，PACI、POCI、LACI、TACI各53例。對匹配后的病例數據再次進行可比性檢驗。

如表4所示：傾向性評分匹配后，4組患者的自變量無顯著差異（P＞0.05），提示基線一致，具有均衡可比性。

表4 匹配后基線資料連續型變量非參數檢驗

2.3 針灸對不同OCSP分型患者肢體功能的治療效應 為探究針灸改善患者肢體功能的效應規律，采用秩和檢驗評價住院前后的mRS評分（見表5），可知針灸對患者mRS評分的影響差異有統計學意義（Z=-15.764，P＜0.001），經治后患者殘疾水平降低。參考療效評價標準，匹配后的212例病例根據針灸干預前后的mRS差值分為無效和有效兩組，采用秩和檢驗分析療效（見表6），可知針灸在改善患者殘疾水平方面對不同分型有差異（χ2=12.530，P=0.006＜0.05），POCI或為針灸改善IS患者肢體功能障礙的優勢類型。

表5 住院治療前后mRS 評分比較

表6 針灸對不同OCSP 分型患者肢體功能的療效比較

2.4 針灸對肢體功能改善程度的相關因素分析 針灸治療IS的次數和介入時機等治療參數與臨床療效的相關性一直是國內外的熱門研究方向。由于因變量只有無效和有效兩組，故選擇二分類Logistic回歸建模。建模前，對影響針灸療效的各項變量賦值（見表7）。其中，針灸介入時機、針灸次數、患者入院時殘疾水平、患者年齡以啞變量的形式納入，參照組為每個變量的最后一個值，其他變量直接納入。從表8中可得出如下結果：（1）針灸介入時機對改善患者肢體功能方面差異有統計學意義（P＜0.05），在發病后≤7 d、8～14 d、15～28 d介入對患者肢體功能改善程度為有效的概率分別是在發病后≥29 d介入的2.516倍、1.879倍、1.858倍?？梢娽樉脑诎l病后28 d之內介入治療對肢體功能的改善程度較大。（2）針灸次數對改善患者殘疾水平方面差異無統計學意義（P=0.271＞0.05）。（3）患者入院時的殘疾水平對針灸改善肢體功能程度的影響差異有統計學意義（P＜0.05），接受針灸干預后無明顯殘疾者改善程度為有效的概率是中/重度-重度殘疾者的8.3%；可見針灸對卒中后中/重度-重度殘疾患者的改善程度較優。（4）首/復發情況在針灸改善患者肢體功能方面差異無統計學意義[OR=1.09，95%CI（0.841，1.488），P=0.516＞0.05]。（5）性別差異在針灸改善患者肢體功能方面差異無統計學意義[OR=1.122，95%CI（0.846，1.488），P=0.425＞0.05]。（6）不同年齡段在針灸改善患者肢體功能方面差異有統計學意義（P＜0.05），年齡≤60歲、61～70歲接受針灸干預后殘疾水平改善程度為有效的概率分別是年齡≥71歲者的1.605倍、1.475倍；并且回歸系數表明患者＜71歲時，年齡越小接受針灸干預后肢體功能恢復的程度越高。

表7 二分類Logistic 回歸分析變量賦值表

表8 多因素對針灸改善患者肢體功能的影響分析

3 討 論

3.1 針灸治療卒中的真實世界研究 目前，針灸治療IS的高質量證據多源于RCT，然而針灸作為一種以中醫思想為指導的干預手段，其施治操作強調“三因制宜”。RCT無法反映實際診療過程。與RCT相比，RWS納入、排除標準較為寬泛，具有中心數多、樣本量大、干預措施繁雜等特點，可最大限度還原臨床情景，產生的證據能補充RCT的結果[18]。然而，針灸治療卒中PRS的開展尚處于起步階段。國家中醫針灸臨床醫學研究中心開展了國家重點研發計劃項目“針灸治療中風病的病例注冊登記研究”和天津市科技計劃項目“臨床研究數據管理平臺及針灸干預中風病隊列的構建的研究”。兩個項目均采用前瞻性、多中心注冊登記的研究范式，著眼于針灸防治中風病的療效特點、臨床結局等關鍵問題[19]，以期優化卒中的針灸治療方案，完善針灸防治卒中的臨床研究范式。

3.2 不同OCSP分型的針灸診療研究現況 針灸療法形式多樣。部分臨床觀察以單純針灸為干預措施。研究發現“顳九針”能提高急性前循環梗死患者的神經功能和生活自理能力，長時間留針的療效優于短時間留針[20]；“醒腦開竅”針法均可改善前循環和后循環腦梗死患者的神經功能，或對前循環梗死型更具優勢[21]。而本研究顯示針灸綜合療法在降低mRS評分方面，對POCI療效更佳。這或許與本研究細分前循環梗死中TACI、PACI兩個類型有關。有醫者[22]研究針刺結合康復訓練的療效，結果表明對于前循環梗死急性期針刺可改善認知功能，康復訓練可恢復運動功能，二者并用對提高臨床預后和生活質量大有裨益。針藥并用亦是中醫的一大特色，對溶栓后神經功能惡化的POCI患者予以針灸聯合通栓活絡湯，相較于空白組，針藥組在改善臨床預后、促進神經功能康復及提高肢體功能方面效果更優[23]。

3.3 針灸干預不同OCSP分型預后的相關影響因素 在卒中治療過程中，如何選擇合適的介入時機、針刺方法、治療次數等對結局有影響的參數，一直是針灸領域的研究熱點。在不同的介入時機，如IS的早期（發病后30 d內）和晚期（發病后60～90 d內）給予針灸干預均能有效改善患者的神經功能[24]。前期研究顯示針灸介入時機越早，肢體運動障礙改善情況越好[25]。早期針刺介入可有效減少腦血管病的病情進展事件，降低殘疾水平，減輕神經功能障礙癥狀[26]。本研究顯示在降低殘疾水平方面針灸綜合療法的最佳介入時間在病程的28 d內，即在急性期予以針灸干預對恢復肢體能力的療效較好，與前期研究結果一致。針灸次數是針灸治療累積量的一個組成部分。有回顧性研究[27]表明針灸治療次數越多，對改善卒中患者的運動功能越有益，但這需要對患者卒中嚴重程度、病程、首/復發情況等納入、排除標準加以限制，而本試驗對不同程度殘疾水平的IS患者均予以納入，中/重度-重度殘疾者需要接受更多次的針灸綜合療法才能達到和輕度殘疾患者同等的臨床效應。這或是本研究得出對于不同OCSP分型針灸次數對改善患者殘疾水平方面差異無統計學意義結論的原因。

不同患者具有個體差異性，既往真實世界研究顯示針灸干預對中重度殘障患者的生活質量改善幅度較輕度殘障者大[28]；在年齡低于70歲的患者中，年齡越小針灸治療后神經功能恢復程度越高[29]。而本研究結果表明針灸對降低卒中后中/重度-重度殘疾患者殘疾水平的療效較優，干預后年齡段為≤70歲的患者肢體功能恢復情況較好，而患者性別及首/復發情況對針灸療效無明顯差異。

3.4 不足與展望 mRS量表對針刺療效的靈敏度不高，或有一定程度的偏倚，但本研究基于多中心的真實醫療數據，病例數據的來源地域更為多元化，樣本量也較為充足，因此仍具有一定的臨床參考價值?！吨袊X卒中康復治療指南》推薦康復治療應在腦卒中患者病情穩定72 h后盡早介入，但目前未有指南明確針灸療法最佳的介入時機及治療次數，因此，希望進一步開展高質量的臨床研究，為各類針灸治療參數的確立提供可信度較高的臨床證據。