基于CiteSpace的中醫藥治療膀胱癌知識圖譜可視化分析

李芳麗，王紫艷，陳 燕

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南省人民醫院，湖南 長沙 410005；3.湖南省中醫藥研究院，湖南 長沙 410006）

膀胱癌是泌尿系統發病率和死亡率均占首位的惡性腫瘤，具有“三高”的特點，即發病率高、術后復發率高、死亡率高[1]。其在歐美男性惡性腫瘤中發病率居第四位[2]，在我國的發病率也呈逐年上升趨勢。男性和老年人群是膀胱癌的高危人群[3]。手術和化療是當前膀胱癌的主要治療手段，但術后復發率高，同時化療可引起較多嚴重不良反應，明顯影響患者的生活質量及預后[3]。中醫藥減毒增效理論得到了全面推廣和認可，且研究發現中西醫臨床協同治療能夠降低膀胱癌的術后復發風險，減輕化療后不良反應，改善患者生活質量及預后。目前，中醫藥治療膀胱癌的文獻信息迅速增加，對于該領域的研究進行可視化分析具有重要意義[4]。

CiteSpace軟件是用于分析和可視化科學文獻研究趨勢和模式的應用程序，該軟件由陳超美教授在Java的基礎上研發。CiteSpace軟件可對某研究領域的研究趨勢做到動態可視化，尤其在知識轉折與關鍵點方面[5]。因此，本研究借助CiteSpace軟件，對中國知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Data）、維普數據庫（VIP）和中國生物醫學文獻數據庫（CBM）近20年收錄的中醫藥治療膀胱癌相關文獻開展可視化分析，探討中醫藥治療膀胱癌的研究現狀、熱點內容和發展趨勢，旨在為今后研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數據來源及檢索策略 檢索CNKI、Wanfang Data、VIP、CBM，主題詞為（“膀胱癌”OR“膀胱腫瘤”OR“膀胱惡性腫瘤”）AND（“中醫藥”OR“中醫”OR“中藥”OR“中西醫”OR“中草藥”），檢索時間為2000年1月1日至2023年6月30日。共檢索到相關文獻351篇，其中CNKI 98篇，Wanfang Data 111篇，VIP 56篇，CBM 86篇。

1.2 納入標準 與中醫藥治療膀胱癌相關的期刊文獻，包括理論探討、文獻綜述、實驗研究、臨床研究等。

1.3 排除標準 （1）科技成果報道、會議文獻、專利文獻等；（2）重復發表的文獻；（3）信息缺失并無法補充的文獻；（4）無法檢索到全文的文獻；（5）內容不相關的文獻。

1.4 數據處理 經篩選得到文獻273篇，其中CNKI 72篇，Wanfang Data 82篇，VIP 51篇，CBM 68篇。將納入文獻通過Refworks格式導出，采用COOC軟件根據標題、作者和摘要進行去重，補充作者、單位、關鍵詞等缺失信息后，最終得到文獻218篇。文獻信息包括題名、作者、摘要、關鍵詞、發表年份、研究機構、期刊等。通過CiteSpace 6.2.R2軟件將數據格式轉換為WOS格式，設置參數后進行數據分析和可視化表達。

1.5 名詞術語規范化處理 （1）期刊名稱規范化處理：將同一期刊不同時期的名稱統一到最新名稱，如《現代護理雜志》統一為《中華現代護理雜志》；（2）機構名稱規范化處理：同一機構不同時期的名稱統一到最新名稱，如“甘肅中醫學院”統一為“甘肅中醫藥大學”；發文機構統一到同一級別，如“上海中醫藥大學研究生院”統一為“上海中醫藥大學”；（3）關鍵詞規范化處理：同義關鍵詞合并,如“卡介苗”“卡介苗（BCG）”“BCG”等同義詞合并為“卡介苗”。

1.6 參數設置 在CiteSpace 6.2.R2軟件中導入已完成處理的數據，通過對文本處理目錄中“Title”“Abstract”“Author Keywords（DE）”“Keywords Plus（ID）”進行依次勾選來確定詞源；把標準目錄下“Top N”“e值”分別設置成50、1；節點類型選取作者、機構與關鍵詞；納入文獻時間跨度較小，設置時間切片為1年；在關鍵詞分析方面，網絡裁剪形式采取“Pathfinder”，從而實現網絡合并突顯重點。以WPS Excel 2023繪制文獻發文量年度趨勢圖。

2 結 果

2.1 文獻來源 218篇文獻中，期刊論文145篇，來源于95種期刊，發文量最多的期刊為《現代中西醫結合雜志》[7篇，4.83%（7/145）]。碩士學位論文56篇、博士學位論文17篇，來源于37所高校，發文量最多的高校為南京中醫藥大學[6篇，8.22%（6/73）]。（見表1）

表1 文獻來源（前5 名）

2.2 發文趨勢 年度發文趨勢能反映此領域的發展速度、熱點階段與研究趨勢[6]。中醫藥治療膀胱癌的相關研究發文量總體呈波動趨勢，2002年最少，2022年達到頂峰（24篇），2020—2022年呈上升趨勢。（見圖1）

圖1 發文量年度趨勢圖

2.3 作者分析

2.3.1 核心作者分析 根據普萊斯定律，核心作者的最低發文量計算公式為為最高產作者的發文數量）[7]。計算得出M≈1.67，取整數為2。因此核心作者的發文量應≥2篇，共有29名核心作者，發文量共計86篇，未達到總發文量的50%，故未形成顯著的核心作者群。較多人員圍繞該領域開展了相關研究，然而較少人員會對其展開深入分析。

發文量排名前6的作者見表2，其中年份表示作者在該領域內首次發表文章的時間。核心作者在研究方面涉足該領域的時間較晚。

表2 中醫藥治療膀胱癌的研究作者排名（前6 名）

2.3.2 作者共現分析 作者共現合作網絡的可視化分析結果見圖2。網絡節點數量為479個，連線為932條，呈0.008 1的網絡密度，說明發文作者合計479位，作者間存在932條合作線。諸多研究團隊聚焦于該領域，其中最具規模的團隊為劉兵團隊，團隊內部協作較為緊密。

圖2 作者共現網絡圖譜

劉兵團隊主要研究中藥扶正消癥湯口服聯合羥喜樹堿膀胱灌注預防膀胱癌術后復發的效果[8-9]。該方由劉猷枋教授消癥方化裁而來。方藥組成：黃芪30 g，蛇莓15 g，當歸20 g，白術20 g，山慈菇10 g，熟地黃20 g，半枝蓮30 g，穿山甲9 g。陳磊團隊在探索中醫藥聯合膀胱灌注預防膀胱癌術后復發的過程中，探討了方芪慈棱湯[10]、周氏芪凌方[11]、龍荔湯[12]預防膀胱癌術后復發的效果，并針對中藥姜黃素對膀胱癌細胞（T24）增殖及凋亡的影響進行了機制研究；此外該團隊還調研了上海地區膀胱癌患者中醫證型分布及臨床特征[13]。王宇團隊總結了中醫藥治療膀胱癌的臨床與實驗機制的研究進展[3]，以及不同中藥有效成分對膀胱癌信號通路的調控作用[14]，并認為紫鉚因[15]可通過ERK1/2和NF-κB信號通路影響膀胱癌細胞增殖、遷移與侵襲；桔梗皂苷D[16]可以靶向Lnc RNA-XIST/mi R-335通路抑制膀胱癌細胞增殖。

2.4 機構分析 發文量排名前13的機構見表3。發文量≥2篇的機構共56個。其中中國中醫科學院廣安門醫院是發文量最多的機構（9篇），其次為南京中醫藥大學（8篇）、遼寧中醫藥大學（8篇）。被引頻次能夠在一定程度上了解特定對象的學術水平[17]。在研究機構單篇被引頻次方面，北京中醫藥大學被引頻次最高，為58次。

表3 研究機構發文量排名（前13 名）

研究機構共現情況見圖3。網絡結點數量為188個，連線為93條，呈0.005 3的網絡密度，說明有188所發文機構，機構間存在93條合作線，各機構之間通常獨立分布，子網絡間存在較少聯系。該領域存在較多的研究機構，但不同機構之間無緊密聯系。不同機構之間協作有地域分隔特點，同時通常是中醫藥院校與附屬醫院之間有關聯。

圖3 機構合作網絡圖譜

2.5 關鍵詞分析

2.5.1 關鍵詞共現分析 關鍵詞可反映論文主題概念的焦點內容，故分析關鍵詞有助于了解該領域研究歷史、現狀、熱點、方向與今后發展趨勢[18]。關鍵詞可視化圖譜中共378個節點，983條連線。（見圖4）表4所示為頻數前10的關鍵詞。高頻關鍵詞與可視化圖譜顯示，研究熱點聚焦于發病機制（凋亡）、干預方案（中藥、中醫藥、吡柔比星、膀胱灌注）、預防復發（復發、術后復發）。中心性為0.1及以上的關鍵詞于網絡內起核心作用。中心性最高的關鍵詞是膀胱癌（1.1），其次是膀胱腫瘤（0.15）、凋亡（0.13），表明該領域的重要研究內容是膀胱癌的發病機制。

圖4 關鍵詞網絡共現

表4 頻數排名前10 的關鍵詞

2.5.2 關鍵詞聚類分析 以關鍵詞共現網絡為基礎，針對聯系緊密的關鍵詞，經由聚類算法開展聚類分析（Clustering analysis，CA），能夠明確該領域研究熱點[19]。采用likelihood ratio（LLR）算法對378個關鍵詞實施CA，獲得12個聚類，呈現出該領域的結構基礎與動態發展史。聚類模塊Q值、平均輪廓S值分別為0.664 5、0.889 0。Q＞0.3，代表聚類結構顯著；S＞0.7，說明聚類結果可信。聚類標簽即經由算法對聯系密切的關鍵詞加以歸類，聚類序號反向相關于聚類大小。聚類#0“膀胱癌”是最大聚類，可見膀胱癌的研究熱度最高。不同聚類模塊間有互相重疊交錯現象，說明各聚類間有著密切聯系，即中醫藥在膀胱癌治療中的具體應用研究雖有區別，但主題較為集中。（見圖5）

圖5 關鍵詞聚類圖譜

聚類#0“膀胱癌”、#3“非肌層浸潤性膀胱癌”為該領域的研究對象。非肌層浸潤性膀胱癌約占膀胱癌2/3，占初發膀胱腫瘤的70%。非肌層浸潤性膀胱癌是未在上皮內浸潤性生長，沒有形成內翻性乳頭狀瘤或浸潤性癌的一類膀胱癌，臨床治療收益較高。聚類#2“乙酰肝素酶”、#5“凋亡”、#8“藏花素”主要為中醫藥治療膀胱癌的作用機制研究。如乙酰肝素酶能促進膀胱癌的侵襲和轉移；從中藥黃連中提取的小檗堿可以抑制乙酰肝素酶的表達；藏花素可明顯抑制膀胱癌BIU-87細胞的生長，誘導細胞凋亡。聚類#6“膀胱灌注”、#7“中醫藥治療”為該領域的主要治療方法，兩者常聯合使用。中醫藥治療方法包括中藥湯劑口服、中醫埋針、穴位貼敷、蜂針等。聚類#9“網絡藥理學”、#11“名醫經驗”為該領域的研究趨勢。網絡藥理學的研究理念與中醫藥整體觀、辨證論治原則一致，目前已被廣泛應用于中藥研究。膀胱癌中醫領域的名醫眾多，包括柴可群、黎月恒、蔣士卿、張恩樹、劉尚義、李斯文、張亞強、何若蘋、孫宏新、陳海林、胡志敏、孫秉嚴等。

2.5.3 關鍵詞時間線圖分析 時間線圖為時間維度與關鍵詞聚類結合，橫軸、縱軸分別代表關鍵詞出現的時間、聚類標簽。該關鍵詞首次出現的時間通過節點所處時區體現。每個聚類不同時區關鍵詞演變狀況可呈現該領域的研究動態[7]。

基于關鍵詞出現的時間開展分析，本研究將5年作為1個時間斷，進行關鍵詞聚類時間線圖的制作（見圖6），從而了解中醫藥治療膀胱癌研究熱點的發展過程。（1）2005年前，研究者主要圍繞中醫藥預防膀胱癌術后復發展開相關研究。（2）2005—2010年，研究者主要挖掘不同中藥單體抑制膀胱癌細胞增殖的機制，中藥單體主要為羥喜樹堿、豬苓多糖、蝙蝠葛堿、姜黃素、小檗堿、五味子乙素、紫龍金、蛇床子素、藤黃酸、冬凌草甲素等。（3）2010—2015年，研究的中藥復方制劑由早期的四君子湯、消癥腎氣湯，發展出了知柏地黃湯、龍荔湯、參斛湯，以及復方扶芳藤合劑、復方斑蝥膠囊等；此外，中醫藥治療方法還從單一的藥物治療，發展到與中醫外治法結合。（3）2015年后，除實驗研究、臨床試驗以外，研究者開始采用網絡藥理學、大數據科學和統計學等手段挖掘中醫藥治療膀胱癌的潛在靶點。此外，文獻計量學和名醫經驗的研究也逐

圖6 關鍵詞聚類時間線圖

2.5.4 關鍵詞突現分析 關鍵詞突現為短時間內關鍵詞研究頻數驟增現象，可體現出此時間范圍內關注度很高的研究方向[7]。本研究圍繞納入文獻開展關鍵詞突現分析，發現25個突現詞。（見圖7）Strength為突現強度指標，其數值愈大，突現強度愈高。

圖7 關鍵詞強度及年度分布圖

2010年前出現的突現詞表明研究熱點集中在膀胱灌注化療、中藥療效觀察和中醫辨證論治等方面。2010年后的研究熱點大致可歸納為4個方面：（1）該領域治療方法仍以“膀胱灌注化療”為主，傳統的化療藥物包括“吉西他濱”“卡介苗”等，同時研究者注重聯合應用“中藥”“中醫藥”等方法。（2）“網絡藥理學”“作用機制”關鍵詞突現強度較大，且持續至今，說明“網絡藥理學”“作用機制”是中醫藥治療膀胱癌的研究重點和未來趨勢。研究者探討了羥喜樹堿、豬苓多糖、鴉膽子、姜黃素、抵當湯、參斛湯抑制膀胱癌細胞增殖、誘導凋亡的機制。（3）名醫經驗是目前熱度較高的研究熱點。（4）中醫藥對膀胱癌患者生活質量的影響逐漸受到較多關注。

3 討 論

中醫學中無“膀胱癌”這一病名，“膀胱癌”根據其主要臨床癥狀可歸于“溺血”“癃閉”“血淋”等范疇?！饵S帝內經·素問·氣厥論篇》記載“胞移熱于膀胱，則癃溺血”?，F代醫學目前治療手段以手術、化療、放療及免疫輔助治療為主，術后給予膀胱灌注用藥是預防腫瘤復發的重要手段[20]。隨著中西醫結合的不斷深入，研究發現中西醫結合治療在防治膀胱癌術后復發和改善患者生存質量方面有獨特的優勢，中醫辨證論治既能提高療效又能降低西藥在治療過程中帶來的毒副作用。

自2000年以來，中醫藥治療膀胱癌的文獻不斷涌現，內容不斷深入，涵蓋了病因病機研究、臨床療效觀察、基礎研究、名醫經驗總結。

3.1 研究現狀 隨著中醫藥在膀胱癌領域的研究逐漸深入，相關論文數量整體呈現增長趨勢，今后幾年依然會持續增加，然而目前總體文獻數量不多。目前文獻主要集中在膀胱癌發病機制方面，臨床應用研究占比較大，而醫案文獻不多，文獻綜述與學術爭鳴研究存在不足。作者方面，核心作者占比6.05%（29/479），且大部分學者的發文量不多?！冬F代中西醫結合雜志》是膀胱癌中醫藥研究領域的主要雜志。研究團隊的數量雖然多，但機構間聯系缺乏緊密性，交流合作有限，且多為中醫藥類高校及其附屬醫院。該領域亟須加強學術交流與合作，以進一步擴大學術影響力。

膀胱癌總屬虛實夾雜之證，實證為濕熱下注膀胱，或心血下行移熱于小腸；虛證為腎氣不足，不能攝血，或氣血雙虧，血無所統攝。其中腎虛是根本原因,而濕熱之邪為直接病因。隨著認識的深入，中醫治療理念也在不斷變化。（1）形神一體：患者的“形”和“神”分別為一個整體?！靶巍卑?個方面，即腫瘤本身的變化、機體的結構情況及兩者平衡狀況對機體功能的影響情況；“神”包括2個方面，即身體癥狀(包括腫瘤本身引起的癥狀、合并癥及各種器官功能衰弱的外在表現)和精神狀況（精神意識思維活動）[21]?；凇靶紊窈弦弧崩碚?，在疾病進展的不同階段，形傷和神傷程度不同，故臨床治療形和神應有所側重。（2）心身同調：膀胱癌患者常因疾病負擔（包括疾病、傷殘和過早死亡帶來的經濟損失、生活質量惡化和生命年損失等問題），而伴隨著焦慮、抑郁等不良情緒。中醫藥干預應當兼顧情緒調節，使患者保持情緒穩定，心態平和[22]。（3）帶瘤生存：由于膀胱癌復發率高，且患者的術后帶瘤生存時間長，故中醫藥干預不應一味攻邪，以免損傷正氣。臨床應通過合理干預，與西藥聯用提高療效，降低毒副作用，提高患者的生活質量。

3.2 研究熱點 關鍵詞出現頻率與聚類分析結果顯示，以網絡藥理學為基礎的中藥單體與中藥復方預防膀胱癌復發是當前研究的熱點內容。重點研究的膀胱癌細胞包括J82[23]、T24[24]、5637[14]等，主要研究的信號通路為PI3K/Akt信號通路、MAPK信號通路、p53信號通路、TLR4信號通路等[25]，關鍵作用靶點為IL6、TP53、MYC、PPAR y[26]。所涉及中藥單體中，研究最具深度與廣度的是豬苓多糖。豬苓多糖來源于多孔菌科真菌豬苓的菌核。豬苓性甘、淡、平，歸腎、膀胱經，可利水滲濕，健脾補虛，寧心安神，具有保肝、抗輻射、抗誘變、抗衰老、增強免疫及抗癌的作用[27]。研究證實，豬苓多糖[28-29]可通過TLR4信號通路啟動天然免疫，激活巨噬細胞，誘導共刺激分子的表達，抑制NF-κB過度活化，上調PPAR y的表達，抑制膀胱癌的發生和進展；同時豬苓多糖能激活抗炎信號途徑，抑制NF-κB的活化及抑制NO的釋放，降低卡介苗局部炎癥所造成的組織損傷，從而發揮其減毒增效的作用。

3.3 研究趨勢 中醫藥治療膀胱癌領域的發展趨勢涉及機制分析、生活質量分析、中西醫聯合治療等。在治療膀胱癌方面，中西醫聯合治療是今后的發展趨勢，其優勢較單一的中醫或西醫治療效果更為明顯。（1）降低腫瘤復發：膀胱癌術后復發為目前非肌層浸潤性膀胱癌臨床治療方面亟待攻克的難題。中西醫結合治療能夠降低腫瘤6個月之后的復發率[30]。（2）降低毒副作用：灌注化療治療膀胱癌是目前公認的首選療法。中藥治療可緩解膀胱灌注化療引起的毒副作用，如尿頻尿急尿痛、惡心嘔吐、納差及尿常規異常等[31]。（3）減少膀胱刺激征：膀胱刺激征包括尿頻、尿急、尿痛三大癥狀，是膀胱癌患者最常見的臨床表現，對膀胱癌患者造成了極大的困擾。中西醫結合治療能夠降低膀胱刺激征的發生率[30]，從而提高患者的生活質量。

4 小 結

中醫藥在治療膀胱癌領域雖然取得一定進展。該領域已建立了若干研究團隊，研究方向與科技發展貼合度高，已涉及微觀細胞分子層面，但依然處在摸索、發展階段。就當前臨床研究狀況而言，中醫藥治療膀胱癌的安全性和有效性證據等級不足，尚無大型、多中心的隨機對照試驗（RCT）；而中藥的機制分析以體外細胞實驗為主，臨床轉化率低；各研究力量不集中，合作不足。期待在今后的研究中不同地區、機構能加強合作，整合優勢資源，共同開展更加客觀的高質量臨床研究，建立科研與臨床互相促進的良性循環，以進一步發掘中醫藥特色，促進中醫藥走向世界。

此外，本研究亦存在一定的局限性。納入的文獻數量有限，可能會使分析結果偏離實際；同時因文獻的導出格式未涉及被引文獻信息，使得這類研究分析僅能從共現層面著手，不能進一步分析文獻共被引情況。今后的研究應降低研究偏倚，完善文獻計量學挖掘分析，嘗試引入更多文獻計量學方法，并增加所檢索文獻庫的數量。