老年胃癌根治性切除手術患者預后影響因素分析

但漢君，鄭高贊，田 野，豐 帆，鄭建勇

(1空軍軍醫大學西京消化病醫院，陜西 西安 710032；2解放軍聯勤保障部隊第九八九醫院消化外科，河南 平頂山 467000)

胃癌是全球第三大常見惡性腫瘤，也是中國最常見的惡性腫瘤之一[1]。近年來，隨著綜合診療技術的進步，胃癌患者的死亡率正逐漸下降，但它仍是繼肺癌和結直腸癌之后第三大最常見的癌癥相關死亡原因[2]，而根治性手術和化療仍是目前治療胃癌最有效的方法。隨著我國人均壽命的延長，老年患者比例也在逐漸增加，老年患者由于身體機能和營養狀況的特殊性，手術風險遠高于其他年齡患者，因此在治療的選擇上需要更加慎重。既往大多數臨床研究主要集中于青年和中老年患者群體，常常將老年患者排除在外[3]，而現階段老年患者治療策略研究尚未達成共識。本研究回顧性分析了接受手術治療的老年胃癌患者的臨床病理數據，旨在為其提供更合理的治療策略。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究收集了2008年8月至2017年12月在西京醫院接受根治性手術的胃癌患者。納入標準：①年齡≥70歲；②病理學診斷為胃腺癌；③接受根治性切除手術。排除標準：①伴有遠處臟器轉移；②全身多發惡性腫瘤；③既往有惡性腫瘤病史；④隨訪時間不足1個月或死于嚴重術后并發癥；⑤隨訪期間因非腫瘤相關原因死亡；⑥重要臨床病理資料缺失。

1.2 資料收集

收集患者性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小(最大直徑)、手術方式、分化程度、T分期、N分期、淋巴結檢測數量、周圍神經浸潤、脈管侵犯、手術時間、術中出血量、術后輔助治療以及術前血紅蛋白、白蛋白、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)等信息。通過電話及門診復查方式獲取患者術后生存狀態。術后第1、2、3年每3個月隨訪一次，第4、5年每6個月隨訪一次，之后每年隨訪一次。隨訪日期截至2022年9月，中位隨訪時間82.3(1.0～165.2)個月。本研究經空軍軍醫大學西京醫院倫理委員會批準(許可證號：KY20232248-C-1)，術前均征得患者書面知情同意。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

本研究共納入胃癌根治術患者566例，年齡70～90(73.9±3.45)歲。男434例(76.7%)，女132例(23.3%)。腫瘤發生在胃上1/3 227例(40.1%)，胃中1/3 79例(14.0%)，胃下1/3 218例(38.5%)，多部位42例(7.4%)。腫瘤大小0.2～15(4.78±2.38)cm。高分化72例(12.7%)，中分化178例(31.4%)，低分化294例(51.9%)，黏液腺癌或印戒細胞癌22例(3.9%)。TNM Ⅰ期148例(26.1%)，Ⅱ期147例(26.0%)，Ⅲ期271例(47.9%)。淋巴結檢測數目不足16枚共119例(21.0%)，超過16枚共447例(79.0%)。手術時間60～500(195.0±65.5)min。術中出血量20～1 400(224±174)mL。術后病理報告脈管侵犯335例(59.2%)，周圍神經浸潤431例(76.1%)。術前血紅蛋白降低230例(40.6%)，白蛋白降低65例(11.5%)，術前CEA>5 μg/L 125例(22.1%)，CA19-9>40 U/mL 101例(17.8%)，CA125>35 U/mL 29例(5.1%)，AFP>8.1 μg/L 26例(4.6%)。接受術后輔助化療98例(17.3%)?；颊咝g后總體生存時間為1～165(中位71.4)個月，1、3、5年生存率分別為84.8%、59.1%、51.8%(圖1)。

圖1 老年胃癌根治手術患者生存曲線

2.2 老年胃癌根治術患者預后影響因素分析

利用X-tile軟件對連續變量取截斷值后轉變為分類變量，包括腫瘤大小、手術時間和術中出血量。結果如圖2所示，腫瘤大小最佳截斷值為4 cm，手術時間最佳截斷值為165 min，術中出血量最佳截斷值為250 mL。單因素分析顯示，胃切除方式、腫瘤大小、分化程度、T分期、N分期、術中出血量、術前白蛋白、脈管侵犯、周圍神經浸潤、CEA、CA125、CA19-9、AFP與老年胃癌患者預后相關(P<0.05，表1)。多因素分析表明，術前CA125水平、腫瘤大小、T分期、N分期、術中出血量、脈管侵犯、周圍神經浸潤是老年胃癌患者預后的獨立影響因素(P<0.05，表2)。

表1 老年胃癌根治手術患者預后影響因素的單因素分析

表2 老年胃癌根治手術患者預后影響因素的多因素分析

圖2 腫瘤大小(A)、術中出血量(B)和手術時間(C)截斷值

CA125：糖類抗原125。

2.3 生存分析

生存分析結果如圖3所示，腫瘤直徑≥4 cm、浸潤深度越深、轉移淋巴結越多、術中出血量≥250 mL、術前CA125升高及伴隨脈管侵犯、周圍神經浸潤的患者預后更差(均P<0.05)。

3 討論

隨著生活水平的提高和醫療技術的發展，中國的老齡化不可避免。研究表明，老年患者由于其年齡特點，在營養狀況、抗腫瘤免疫能力、腫瘤細胞增殖能力與年輕患者均存在差異，治療方案的選擇需要更加謹慎。然而，既往很少有研究關注老年胃癌患者的臨床病理特征和預后因素。我們的研究結果顯示，術前CA125水平、腫瘤大小、術中出血量、T分期、N分期、周圍神經浸潤是老年胃癌患者預后的獨立影響因素。其中，術前血清CA125異常、腫瘤直徑≥4 cm、腫瘤浸潤越深、陽性淋巴結越多、術中出血量≥250 mL及伴有脈管侵犯、周圍神經浸潤則預示患者預后不良。

在胃癌中，大多數研究者認為腫瘤大小與患者的預后密切相關[4-5]。TAKEDA等[4]研究結果表明食管胃結合部腫瘤體積超過5 cm提示預后不良。UZUN等[6]報道腫瘤直徑超過4 cm的T3～T4期胃癌患者預后更差。研究認為腫瘤大小與腫瘤浸潤深度、生長方式、大體分型具有顯著相關性，腫瘤體積大將增加根治性切除難度[7]，這或許解釋腫瘤大影響患者預后原因。然而，目前對于腫瘤大小和老年胃癌患者預后關系的研究較少。我們的研究表明腫瘤大小是老年胃癌患者預后獨立危險因素，腫瘤直徑超過4 cm提示預后不良。

術中出血量對胃癌患者預后的影響目前仍然存在爭議。ZHAO等[8]研究表明，術中大量出血與胃癌患者術后并發癥發生相關，但并不是預后的獨立危險因素。而更多的研究者則認為術中大量出血是胃癌患者預后不良獨立危險因素[9-10]。首先，術中大量出血能促進腫瘤外滲和血行擴散，導致腫瘤復發轉移，尤其是腹膜轉移，從而影響生存[11]。其次，術中大量出血以及之后的異體輸血導致細胞免疫改變和免疫抑制[12]。最后，大量出血可能會造成患者免疫力下降，增加并發癥發生的風險，對患者長期生存造成不利影響[13]。我們的研究發現對于老年胃癌，術中出血量≥250 mL患者預后較差。

周圍神經浸潤和脈管侵犯對胃癌的預后價值仍然存在爭議。部分研究認為周圍神經浸潤和脈管侵犯雖然和疾病進展相關，但并不是預后獨立危險因素[14-15]。但也研究認為脈管浸潤是胃癌預后重要預測指標[16-17]。CHEN等[18]研究表明脈管侵犯是胃癌術后復發和生存獨立危險因素。腫瘤神經周圍浸潤定義為局部周圍神經的被膜間隙中存在腫瘤細胞。ZHANG等[19]研究報道神經浸潤影響胃癌患者總生存期和無復發生存期。近年來有研究認為周圍神經浸潤是一種獨特的病理特征，可能是除局部浸潤、淋巴、血行和腹膜播散之外的重要轉移方式[20]。有研究報道神經元和癌細胞之間存在互趨性和旁分泌相互作用，促進腫瘤細胞的生長、存活和轉移[21]。也有研究報道腫瘤微環境的神經浸潤引發的炎癥反應介導腫瘤形成中的免疫逃逸[22]。發生神經浸潤提示腫瘤可能具有更強的侵襲性，與淋巴結轉移、腫瘤浸潤深度和血管侵犯顯著相關，是預后不良的標志[16，23]。在我們的研究中，脈管侵犯和周圍神經浸潤與老年胃癌患者的預后不良相關，是其預后獨立危險因素。

CEA、CA125、CA19-9和AFP是常見的胃腸道腫瘤標志物[24-25]。既往研究表明它們可能與術后復發相關。我們的研究結果顯示，雖然CA125、CEA、CA19-9、AFP都與老年胃癌患者預后相關，但只有CA125是患者預后的獨立危險因素。有研究報道CA125通過誘導NK細胞功能的衰減和Treg的富集，以促進癌細胞的免疫逃避[26]。CA125水平升高預示較高的病理分期、周圍神經浸潤、腫瘤分化不良，患者面臨更高的復發和腹膜轉移風險[27-29]。

第8版美國癌癥聯合會指南建議胃癌患者至少需要清掃16個淋巴結才能減少分期遷移，提高N分期的可靠性[30]。然而，老年患者腫瘤預后與青中年患者有一定差異，淋巴結切除策略仍存在爭議。史征等[31]報道在老年Ⅲ～Ⅳ期患者中，第14v組淋巴結轉移情況不是患者預后獨立危險因素，但在小于65歲患者中提示預后不良，建議進行該區域淋巴結清掃。楊鵬等[32]報道切除超過16枚淋巴結并不能使患者獲益，而胃體部腫瘤切除超過30枚的淋巴結的患者預后更差。ORMAN等[33]多中心研究結果顯示超過16個淋巴結切除可能增加死亡風險?？赡艿慕忉屖?，清掃更多的淋巴結可能導致更大的手術創傷、更長的手術時間和更多的術中出血。與之一致的是，在我們的研究中，與清掃不足16枚淋巴結的老年胃癌患者相比，清掃更多的淋巴結并不能帶來更好的生存獲益。因此，對于老年患者群體，可能應該制定更合理的淋巴結清掃策略。

本研究存在一定的局限性：①本研究是單中心回顧性研究，需要更多的多中心樣本以驗證我們的結論；②部分指標如腫瘤標志物異常項病例數較少，可能在分析時存在一定的偏倚；③本研究缺乏有關疾病特異性生存期、無病生存期以及術后并發癥的相關數據。

綜上所述，術前血清CA125水平、腫瘤大小、術中出血量、T分期、N分期、脈管侵犯、周圍神經浸潤是老年胃癌根治術患者的重要預后指標。術前CA125升高和腫瘤直徑超過4 cm可能預示患者預后不良。對于老年胃癌患者，手術中應盡量減少術中出血，避免過度清掃淋巴結。