早期血液炎癥指標對重癥社區獲得性肺炎導致呼吸衰竭患者預后的評估研究

孫世瑜?朱淼?李田田?王海波?左華芹?王薛潔

【摘要】目的 探討早期血液炎癥指標對重癥社區獲得性肺炎導致呼吸衰竭的預后評估價值。方法 選擇入院診斷為重癥肺炎導致呼吸衰竭的186例患者為研究對象。根據患者預后分為死亡組42例、好轉組144例。分析患者入院后2 d細胞因子12項、鐵蛋白、CRP、降鈣素原、血常規、血氣分析結果，收集患者肺炎嚴重程度指數（PSI）及急性生理學和慢性健康狀況（APACHE Ⅱ）評分，研究上述指標與患者預后的相關性。結果 與好轉組患者相比，死亡組患者入院時的血IFN-γ、IL-10、IL-6、IL-8、CRP、降鈣素原和鐵蛋白水平均較高（P均< 0.05）。死亡組入院時血常規中血紅蛋白、血小板低于好轉組患者（P均< 0.05）。死亡組入院時PSI評分、APACHEⅡ評分高于好轉組，同時死亡組血氣分析中乳酸水平較高，OI較低（P均< 0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，IL-6、鐵蛋白、PSI、乳酸水平和APACHE Ⅱ評分是預后不良的危險因素，血小板水平是預后不良的保護因素（P均< 0.05）。受試者操作特征（ROC）曲線提示IL-6、降鈣素原和鐵蛋白對患者預后有良好的預測作用，當IL-6和鐵蛋白分別超過11.41 ng/L和

659 μg/L，血小板低于148.5×109/L時，患者有死亡風險。結論 在重癥社區肺炎導致呼吸衰竭患者中，血液炎癥指標IL-6、鐵蛋白、降鈣素原升高提示患者死亡風險高。特別是IL-6超過11.41 ng/L、鐵蛋白超過659 μg/L、血小板低于148.5×109/L的患者，臨床工作中應重點關注該類患者，降低其死亡風險。

【關鍵詞】炎癥指標；細胞因子；鐵蛋白；重癥肺炎；呼吸衰竭；預后

Evaluation of early blood inflammation indicators on the prognosis of patients with severe community-acquired pneumonia

Sun Shiyu△， Zhu Miao， Li Tiantian， Wang Haibo， Zuo Huaqin， Wang Xuejie.△Department of Emergency， Clinical Medicine College of Yangzhou University， Northern Jiangsu Peoples Hospital， Yangzhou 225001， China

Corresponding author， Wang Xuejie， E-mail： wangxuejie860830@163.com

【Abstract】Objective To evaluate the prognostic value of early blood inflammatory indicators in patients with respiratory failure caused by severe community-acquired pneumonia. Methods A total of 186 patients diagnosed with respiratory failure due to severe pneumonia on admission were recruited in this study. According to clinical prognosis， they were divided into the death group （n = 42） and improvement group （n = 144）. Twelve cytokines， ferritin， C-reactive protein， procalcitonin， blood routine examination and blood gas analysis results of the patients within two days after admission were analyzed. Pneumonia severity index （PSI） and APACHE Ⅱ scores of the patients were collected. The correlation between the above indicators and prognosis was explored. Results Compared with the improvement group， the levels of IFN-γ， IL-10， IL-6， IL-8， C-reactive protein （CRP）， procalcitonin and ferritin were significantly higher in the death group （all P < 0.05）. Upon admission， the hemoglobin level and platelet count in the death group were significantly lower than those in the improvement group （both P < 0.05）. The PSI and APACHE Ⅱ scores on admission in the death group were significantly higher compared with those in the improvement group （both P < 0.05）. Patients in the death group had higher lactic acid level and lower oxygenation index （OI） compared with their counterparts in the improvement group （both P < 0.05）. Multivariate Logistic regression analysis revealed that IL-6， ferritin， PSI and APACHE Ⅱ scores and lactic acid level were the risk factors for poor prognosis， whereas platelet count was the protective factor for poor prognosis （all P < 0.05）. The receiver operating characteristic （ROC） curve indicated that IL-6，procalcitonin and ferritin were favorable predictors for clinical prognosis of patients. When IL-6 and ferritin levels exceed 11.41 ng/L and 659 μg/L， and platelet count was less than 148.5×109/L， patients were at risk of death. Conclusions In patients with respiratory failure caused by severe community-acquired pneumonia， the increase of blood inflammatory indicators， such as IL-6， ferritin and procalcitonin， suggests high risk death in patients， especially for patients with IL-6

>11.41 ng/L， ferritin>659 μg/L， and platelet count<148.5×109/L. Extensive attention should be paid to lowering the risk of death in these patients.

【Key words】Inflammatory index； Cytokines； Ferritin； Severe pneumonia； Respiratory failure； Prognosis

肺炎是臨床常見病，重癥社區獲得性肺炎（重癥肺炎）是全球第六大死因，是醫療資源的主要負擔之一［1］。重癥肺炎容易導致長時間的低氧血癥、通氣功能障礙誘發呼吸衰竭，呼吸衰竭常伴有一系列的病理生理改變以及代謝紊亂，影響患者生命［2］。重癥肺炎炎癥應答反映疾病的進展，CRP、降鈣素原等經典炎癥指標水平提示炎癥的活躍程度。隨著檢驗技術進展，更多的感染性指標被用于臨床工作，如鐵蛋白及IL-1、IL-6等細胞因子，但不同的血液炎癥指標對患者預后的預測效能如何，目前研究較少。本研究旨在評估炎癥指標對重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預后的價值，為臨床工作提供借鑒。

對象與方法

一、研究對象

選擇2021年1月至2022年4月江蘇省蘇北人民醫院ICU、急診ICU、呼吸ICU收治的186例重癥肺炎合并呼吸衰竭患者為研究對象，根據入院28 d內患者預后分為死亡組42例、好轉組144例。使用G*Power軟件對本數據集（IL-6）進行效應量與統計功效計算，Cohens d=0.57（> 0.50），效應量中等，Power = 0.9，統計功效高。選擇其入院前2 d內檢查結果，收集患者年齡、性別等基礎信息，以及糖尿病、高血壓、腫瘤等基礎疾病情況。納入標準：滿足重癥肺炎的診斷標準，入院前2 d內行血液檢查［3］。排除標準：醫院獲得性肺炎患者，肺血管病變、心臟病變、胸廓病變、神經系統病變等導致呼吸衰竭患者，入院2 h內死亡或自動出院患者。本研究經蘇北人民醫院倫理委員會審核（批件號：2022ky290）批準后開展，入組患者均已簽署知情同意書。

二、方 法

1. 血液指標水平檢測

患者收住入院后立即抽取靜脈血4～5 mL，3 000

轉/分離心20 min，分離血清和血漿。采集患者血漿標本，將標本與抗體、微球混合液、標本稀釋液避光混合振蕩孵育2 h，加藻紅蛋白標記的鏈霉親和素（SA-PE）避光孵育半小時，離心、洗滌后流式細胞儀上機檢測IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、TNF-α、IFN-α及IFN-γ，記錄結果?；颊哐鍢吮静捎没瘜W發光酶免疫分析法測定鐵蛋白、免疫散射比濁儀測定CRP、熒光免疫法測定降鈣素原。另收集患者2 mL靜脈血，采用全自動血液細胞分析儀檢測血常規。

2. 血氣分析

患者收住入院后立即動脈取血，血氣分析儀迅速上機檢測，記錄乳酸及動脈血氧分壓數值。氧合指數（OI）為動脈血氧分壓與吸入氧濃度的百分比。

3. 病情嚴重程度評價

肺炎嚴重程度指數（PSI）依據Fine標準評分［4］。急性生理學與慢性健康狀況評價（APACHE Ⅱ）依據Knaus標準評分［5］。

三、統計學處理

使用G*Power計算進行效應量與統計功效計算，使用SPSS 23.0及GraphPad Prism 8進行數據處理。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料用率或構成比進行統計描述，組間比較采用χ 2檢驗。由于重癥肺炎的預后受多種因素的影響，故將單因素分析有意義的早期血液炎癥指標納入Logistic回歸方程，進行多因素分析，篩選出對重癥肺炎預后影響有統計學意義指標，并繪制受試者操作特征（ROC）曲線，選擇面積最大的ROC曲線，求其截斷值，作為重癥肺炎預后評估參考標準。α=0.05。

結果

一、死亡組與好轉組患者的一般資料比較

2組患者的性別構成、年齡、基礎疾病、呼吸類型、住院時間比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。見表1。

二、死亡組與好轉組患者的炎癥指標及鐵蛋白水平比較

與好轉組患者相比，入院時死亡組患者的血IFN-γ、IL-10、IL-6、IL-8、CRP、降鈣素原和鐵蛋白水平均較高（P均< 0.05）。2組患者入院時的IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-12p70、IL-17、TNF-α及IFN-α比較差異無統計學意義（P均> 0.05）。見表2。

三、死亡組與好轉組患者的血常規、血氣分析指標及病情嚴重程度評分比較

入院時死亡組患者血常規中血紅蛋白、血小板低于好轉組患者（P均< 0.05）。死亡組入院時PSI評分、APACHEⅡ評分高于好轉組，同時死亡組血氣中乳酸水平較高、OI較低（P均< 0.05）。見表3。

四、重癥肺炎導致呼吸衰竭患者死亡的多因素Logistic回歸分析

對表3指標進行Logistic回歸分析，變量通過多重共線性檢驗，以預后情況為因變量（預后良好即好轉=0，死亡即預后不良=1）。多因素Logistic回歸分析顯示，IL-6、鐵蛋白、PSI、乳酸水平和APACHEⅡ評分是預后不良的危險因素，血小板水平是預后不良的保護因素（P均< 0.05）。見表4。

五、血液炎癥指標對重癥肺炎導致呼吸衰竭患者死亡的評估價值

ROC 曲線（圖1）顯示，IL-6曲線下面積最大（0.812，95%CI 0.739～0.886，靈敏度為0.611，特異度為0.905，截斷值為11.41 ng/L），其次為血小板曲線下面積（0.792，95%CI 0.721～0.863，靈敏度為0.646，特異度為0.857，截斷值為148.5×109/L），

第三為鐵蛋白曲線下面積（0.776，95%CI 0.684～

0.869，靈敏度為0.796，特異度為0.697，截斷值為659 μg/L）。

討論

重癥肺炎是臨床常見的致死原因，也是呼吸衰竭常見病因，呼吸衰竭常導致機體生理功能紊亂，水電解質失衡、酸堿平衡失調，危及患者生命。高齡患者基礎疾病多，機體免疫力低下，肺部的局限性炎癥易造成擴散，引起嚴重的全身性炎癥反應，導致患者住院時間延長，增加治療費用，影響預后［6］。早期評估患者體內炎癥狀態對治療有非常重要的指導作用，隨著研究進展，越來越多的血液炎癥指標被應用至臨床，但在不同部位感染中各指標體現出不一樣的靈敏度。

細胞因子是體內分泌的具有多種功能的一系列小分子蛋白，參與機體的早期免疫調節，按其在炎癥中的作用分為促炎因子和抑炎因子，用于評估膿毒血癥預后［7-9］。本研究檢測了重癥肺炎患者的促炎因子和抑炎因子水平，結果發現死亡組中IL-6、IL-8、IL-10水平高于好轉組，其中IL-6對患者死亡的評估效能良好。IL-6作為炎癥反應中早期釋放的重要細胞因子，啟動Janus激酶（JAK）/

信號傳導和轉錄激活蛋白（STAT）通路放大炎癥反應，已在多項研究中被證明了對肺部及其他部位重癥感染有重要的預測價值［10］。IL-6與感染時間及感染嚴重程度密切相關，動態檢測IL-6水平變化可早期預測患者疾病轉歸［11-12］。本研究結果與之一致。IL-8通過刺激中性粒細胞發揮作用，與許多炎癥相關肺病的發病機制相關，其水平升高可加重炎癥反應。有研究表明，COPD合并肺炎患者的IL-8水平升高［13-15］。IL-10起到負向的免疫調節作用，其升高原因可能與促炎因子的持續上升相關，早在2003年Fernandez教授團隊就已經發現重癥肺炎患者中死亡組IL-10高于好轉組，并且隨著時間延長逐漸升高。筆者認為，即使是重癥肺炎，在疾病早期炎癥因子風暴發生率仍較低，并非每類細胞因子均有良好的預后提示作用。Han等［16］檢測新型冠狀病毒感染患者體內TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-4， IL-6及IL-10水平變化，結果提示僅IL-6和IL-10對疾病嚴重程度有預測作用。2007年Michelow教授團隊統計分析社區獲得性肺炎兒童的15項炎癥因子水平，證實了IL-6是唯一與疾病嚴重程度指標相關的細胞因子。筆者推測重癥肺炎患者體內有更強的炎癥細胞趨化，伴炎癥負調控水平上升，導致IL-6、IL-8升高，此對重癥肺炎患者早期臨床檢測有一定的提示意義。

鐵蛋白是體內儲存鐵元素的多聚體蛋白，機體嚴重感染時，體內鐵平衡被打破，鐵蛋白水平明顯升高［17］。CRP、降鈣素原均為急性時相反應蛋白，在炎癥反應中接受細胞因子信號刺激后活化，CRP靈敏度高但特異度較差，降鈣素原水平在細菌感染中明顯上升，是膿毒血癥診斷指標之一［18］。本研究結果中，死亡組CRP、降鈣素原水平高于好轉組，可能由于致病微生物不同，CRP、降鈣素原在預后評估價值不及IL-6和鐵蛋白。血小板在機體中在凝血、炎癥等許多過程中發揮作用。感染導致血小板減少機制可能為，病原體自身或病原體介導的過度免疫導致巨核細胞破壞及血小板破壞［19］。本研究中死亡組患者血小板雖然有所減少，但多屬于輕度血小板減少，臨床治療中易被忽視。因此，重癥肺炎患者鐵蛋白、CRP、降鈣素原水平升高，提示病情嚴重，另外，對于血小板數量低下的重癥肺炎患者需予格外重視。

血氣分析能夠反映體內酸堿平衡，判斷機體缺氧程度。本研究提示，死亡組患者乳酸和氧合指數與好轉組比較差異有統計學意義。多項臨床研究證明，乳酸與患者預后密切相關［20］。重癥肺炎患者除缺氧致機體糖酵解增加乳酸堆積以外，線粒體功能障礙以及在炎癥因子的刺激下，肺組織也會釋放大量乳酸，乳酸釋放量同肺病理改變呈正相關［21-22］。PSI及APACHEⅡ評分被廣泛運用在重癥肺炎患者預后評估，涵蓋了患者年齡、基礎病等多個評價指標，不依賴實驗室檢查，能夠大范圍運用，早期評分并結合炎癥指標可以更加合理地分配醫療資源。

然而本研究也有一定的局限性，本研究僅進行了早期炎癥因子的檢測，并未在住院過程中進行持續的隨訪，另外本回顧性研究納入樣本量不夠，可能造成實驗結果的統計偏倚。

綜上所述，重癥肺炎導致呼吸衰竭患者早期細胞因子IL-6、IL-8、IFN-γ、鐵蛋白、CRP、降鈣素原水平上升提示預后不良，其中IL-6升高、鐵蛋白升高及血小板下降對預后不良有較佳的提示作用，需要重視重癥肺炎患者的乳酸升高。早期炎癥指標水平變化結合PSI及APACHEⅡ評分能夠更好地評估患者病情。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-07-26）

（本文編輯：林燕薇）