伏諾拉生聯合高劑量阿莫西林二聯方案根除幽門螺桿菌的療效

劉國華?周嫻?葉彬明?楊土英?林紅

【摘要】目的 探究伏諾拉生聯合高劑量阿莫西林二聯方案在幽門螺桿菌（Hp）初次根除治療中的臨床療效。方法 選取Hp感染且既往未行Hp根除治療的200例患者作為研究對象，利用隨機數表法將其分為觀察組和對照組各100例，觀察組給予伏諾拉生聯合高劑量阿莫西林二聯方案（伏諾拉生20 mg，2次/天+阿莫西林1 g，3次/天），持續治療14 d；對照組給予鉍劑四聯方案（艾司奧美拉唑20 mg，2次/天+枸櫞酸鉍鉀220 mg，2次/天+阿莫西林1.0 g，2次/天+克拉霉素0.5 g，2次/天），持續治療14 d，對比2組患者的Hp根除率及服藥后的不良反應發生率。結果 研究對象中有8例患者出現失訪，3例患者服藥依從性差，未能按療程服用藥物，最終完成研究189例（觀察組96例，對照組93例）。按意向性分析（ITT）和符合方案集分析（PP），觀察組的Hp根除率高于對照組（分別為91.0% vs. 79.0%，PITT = 0.017；94.8% vs. 84.9%，PPP= 0.024），差異有統計學意義。觀察組與對照組不良反應發生率分別為4%和5%，差異無統計學意義（χ 2< 0.001，P > 0.999）。結論 伏諾拉生聯合高劑量阿莫西林二聯方案是根除Hp有效的治療方案，且安全性較好，可在基層醫院推廣。

【關鍵詞】幽門螺桿菌；伏諾拉生；二聯方案；初次根除

Efficacy of Vonoprazan combined with high-dose Amoxicillin for eradication of Helicobacter pylori Liu Guohua， Zhou Xian， Ye Binming， Yang Tuying， Lin Hong. Department of Gastroenterology， Dongguan Qingxi Hospital， Dongguan 523000， China

Corresponding author， Liu Guohua， E-mail： doctorliuguohua@163.com

【Abstract】Objective To evaluate clinical efficacy of the combination of Vonoprazan and high-dose Amoxicillin in the initial eradication treatment of Helicobacter pylori （Hp）. Methods Select 200 patients with Hp infection who have not undergone Hp eradication treatment in the past as the research subjects. All patients were randomly divided into the observation group （n = 100） and control group （n = 100） using random number table method. In the observation group， a combination regimen of Vonoprazan （20 mg twice a day） and Amoxicillin （1 g three times a day） was given for 14 days. In the control group， a bismuth quadruple therapy was delivered for 14 days， which included Esomeprazole （20 mg twice a day）， Bismuth Potassium Citrate （220 mg twice a day）， Amoxicillin （1 g twice a day） and Clarithromycin （0.5 g twice a day）. The Hp eradication rate and incidence of adverse reactions after medication were compared between two groups. Results Of 200 patients， 11 patients were excluded from subsequent analysis， including 8 cases lost to follow-up and 3 cases with poor compliance of medication. The remaining 189 patients （96 in the observation group and 93 in the control group） completed the entire procedure. According to intention-to-treat （ITT） and per-protocol （PP） set analyses， the Hp eradication rate in the observation group was significantly higher than that in the control group （91.0% vs. 79.0%， PITT =

0.017； 94.8% vs. 84.9%， PPP= 0.024）. The incidence of adverse reactions did not significantly differ between two groups （4% vs. 5%，

χ 2 < 0.001，P > 0.999）. Conclusion The combination therapy of Vonoprazan and high-dose Amoxicillin is an efficacious and safe therapeutic option for patients with initial Hp infection， which is worthy of promotion in grassroot-level hospitals.

【Key words】Helicobacter pylori； Vonoprazan； Dual therapy； Initial eradication

幽門螺桿菌（Hp）是一種寄生在胃內具有高致病性和高感染率的細菌，它與胃炎、消化性潰瘍、胃癌、不明原因的缺鐵性貧血等多種消化道內外疾病的發生有著密切的關系，目前全球的Hp感染率高達50%，根除Hp可降低以上疾病發生的風險［1］?！兜诹稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報告（非根除治療部分）》建議，對于明確有Hp感染且無根除治療抗衡因素的患者均應行Hp根除治療［2］。目前國內指南推薦首選的Hp根除方案是鉍劑四聯方案，即鉍劑+標準劑量PPI+兩種抗菌素。但隨著Hp耐藥菌株感染率的增高，各種Hp根除方案的臨床療效均有著不同程度的下降，且一旦根除失敗，補救方案中可供選擇的抗菌藥物亦非常少?；诖?，諸多學者在不斷探究其他更多選擇及更優方案。鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAP）是一類新型的抑酸藥物，目前國內外指南中均有將其作為根除Hp藥物的推薦意見，但包含P-CAP的Hp根除方案以三聯及四聯方案為主，二聯方案因所用藥物更少，存在成本更低、不良反應更少等潛在優勢，是否能成為根除Hp的標準方案一直是學者們討論和研究的熱點［3］。本研究通過對P-CAP代表藥物伏諾拉生聯合阿莫西林二聯療法與鉍劑四聯療法進行隨機對照研究，評價伏諾拉生聯合阿莫西林二聯方案在Hp初次根除治療中的臨床療效和不良反應。

對象與方法

一、研究對象

本研究采用隨機對照研究的方法，使用PASS 2021進行樣本量計算，假設α=0.05，Power（1-β）=0.8，經查閱文獻，假設伏諾拉生聯合阿莫西林高劑量雙聯治療對 Hp 的根除率為95%，鉍劑四聯方案對Hp的根除率為81%［1， 4-5］。治療后有5%的脫落率，計算出總例數約等于162例。納入2023年2月至2023年8月期間在清溪醫院消化內科門診及住院部診斷為Hp感染且既往未行Hp根除治療的200例患者，利用隨機數表法將其分為觀察組和對照組。本研究經過東莞市清溪醫院倫理委員會批準（批件號：2023-068），所有入組患者均簽署知情同意書。

二、納入與排除標準

納入標準：①碳14呼氣試驗陽性；②18歲≤年齡≤65歲；③有Hp根除意愿。

排除標準：①既往接受過Hp根除治療；②接受治療前1個月內有PPI、H2受體拮抗劑、P-CAP、抗菌素及鉍劑、含抗菌作用的中藥等藥物使用史；③有心、肺、肝、腎等重要臟器嚴重病變或嚴重功能不全；④合并惡性腫瘤或精神疾病患者；⑤對本研究中的藥物過敏者；⑥孕婦或哺乳期患者。

三、治療方法

觀察組給予文獻［4］含P-CAP的高劑量二聯療法，即伏諾拉生（Takede Pharmaceutical Company Limited， Hikari Plant，天津武田藥品有限公司分裝，國藥準字：J20202211）20 mg，2次/天；阿莫西林膠囊（安徽安科恒益藥業有限公司，國藥準字H34023532）1.0 g，3次/天，持續治療14 d。對照組給予《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》中推薦的鉍劑四聯療法，即艾司奧美拉唑鎂腸溶片（江西山香藥業有限公司，國藥準字H20203298） 20 mg，2次/天；枸櫞酸鉍鉀膠囊（濟川藥業集團有限公司，國藥準字H20043059） 220 mg，2次/天；

阿莫西林膠囊（安徽安科恒益藥業有限公司，國藥準字H34023532）1.0 g，2次/天；克拉霉素（浙江貝得藥業有限公司，國藥準字H20083281）

0.5 g，2次/天；持續治療14 d。服用方法：以上藥物中，伏諾拉生、艾司奧美拉唑鎂腸溶片、枸櫞酸鉍鉀膠囊為餐前半小時口服，阿莫西林膠囊、克拉霉素為餐后半小時口服。

四、治療結局及安全性評價指標

本研究的主要結局為患者治療后的Hp根除率情況。Hp根除成功的定義為停藥4～6周后早上空腹檢查碳14呼氣試驗，結果顯示陰性（<100 DPM）為根除成功。安全性評估主要涉及患者服藥后的不良反應，定義為在按研究方案服用藥物后出現的與用藥目的無關的有害反應，如惡心、食欲減退、便秘、腹痛、皮疹、頭暈等。從服用藥物開始至完成碳14呼氣試驗復查期間，由專人每3 d通過電話、微信、門診等方式對患者進行追蹤隨訪，隨訪的內容包括服藥后的依從性、服藥后的反應、提醒患者復查等。

五、統計學處理

采用SPSS 26.0統計軟件進行數據處理和分析。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數和百分數表示，組間比較采用χ 2檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。Hp的根除療效分別用意向性分析（ITT）和符合方案集分析（PP）來進行分析和評價，2組間不良反應比較使用安全數據集進行分析。

結果

一、研究對象的基線特征

納入的200例患者中，最終189例完成研究并納入統計分析，169例完成了胃鏡檢查，20例無癥狀體檢者僅行碳14呼氣試驗檢查。觀察組和對照組的一般資料比較差異均無統計學意義（P均>

0.05）。見表1。

二、觀察組與對照組Hp根除率比較

觀察組中有3例患者在研究過程中出現失訪，1例患者服藥依從性差，未規律服用藥物，最終96例納入統計分析；對照組中有5例患者在研究過程中出現失訪，2例患者服藥依從性差，未規律服用藥物，最終93例納入統計分析。觀察組Hp根除率高于對照組，2組比較差異有統計學意義。見表2。

三、觀察組與對照組不良反應比較

使用安全數據集進行分析，納入的患者均服用過藥物治療，共有9例患者服藥后出現不良反應，主要表現為惡心、食欲減退及便秘，癥狀較輕。其中觀察組有4例（3例出現惡心，2例出現食欲減退），不良反應發生率為4%；對照組有5例（1例出現便秘，3例出現食欲減退，2例出現惡心），不良反應發生率為5%。2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ 2 < 0.001，P > 0.999）。

討論

P-CAP是一類新型的抑酸藥物，伏諾拉生是其代表藥物之一，它以競爭性方式可逆性地抑制質子泵，并可在胃壁細胞內長時間停留進而達到高強度抑制胃酸生成的效果，與傳統的PPI相比，其在胃內酸性環境中表現得更為穩定，且半衰期更長，作用時間也更為持久，不受進餐影響［6-7］。正因為如此，它在Hp根除治療中的作用和價值也不斷顯現出來［8-9］?！吨袊拈T螺桿菌根除與胃癌防控的專家共識意見》中就有提到，P-CAP在提高Hp根除率上有很大的潛力［10］?！?022中國幽門螺桿菌感染治療指南》推薦意見中指出，P-CAP的鉍劑四聯方案與含PPI的鉍劑四聯方案均被推薦作為Hp感染初次和再次根除的治療方案，兩種方案在根除率及不良反應方面無明顯差異。

阿莫西林是根除Hp治療中常用的抗菌素，它的殺菌效能取決于超過最低抑菌濃度的維持時間以及pH值，將阿莫西林的服藥頻次從每天2次調整至每天3次，可以使血藥濃度超過最低抑菌濃度的時間得到更好的維持［11］。pH值提高到6以上，可以使殺菌作用更強、更穩定。在高劑量的雙聯方案中（雙倍劑量的PPI+阿莫西林），亦有將阿莫西林調整為0.75 g，每日1次的用藥方法。一項多中心的研究顯示，方案一（艾司奧美拉唑20 mg，

4次/天+阿莫西林0.75 g，4次/天）與方案二

（艾司奧美拉唑 20 mg，3次/天+阿莫西林1 g，

3次/天）具有相似的療效［12］。本研究采用阿莫西林1 g，3次/天的服藥方法，患者依從性更好。

根據《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》中的闡述，高劑量的雙聯方案亦可選擇用于Hp感染的初次和再次根除治療，并且其效果相較于鉍劑四聯療法并無明顯差別，同時不良反應也未見有明顯差異。由此，我們可以推測，高劑量的P-CAP二聯方案亦或可取得好的療效。事實上，在2022年的Maastricht VI/佛羅倫薩幽門螺桿菌感染的處理共識報告中也指出大劑量伏諾拉生與阿莫西林聯合治療可能是根除Hp治療的一個新選擇［13］。但目前與之相關的研究尚少。

本研究將伏諾拉生聯合高劑量阿莫西林二聯療法與鉍劑四聯療法進行對比，結果顯示伏諾拉生聯合高劑量阿莫西林二聯療法在根除Hp治療上獲得了較好的臨床效果，且其與鉍劑四聯療法相比，根除率更高，與此前國內外相關研究結果相似［5， 14］。2組的不良反應均較少，安全性好。在此次研究中，觀察組僅有4例出現不良反應，程度均較輕，可以耐受，對照組患者中亦有類似反應存在，不排除為服用藥物阿莫西林所致可能。伏諾拉生作為一個新藥，在我國上市的時間尚短，在本研究中顯示安全性尚可，但仍需更多的研究來證實。

綜上所述，伏諾拉生聯合高劑量阿莫西林二聯方案在Hp根除率上優于鉍劑四聯方案，在藥物不良反應上，2組對比無明顯差異。因此，伏諾拉生聯合高劑量阿莫西林二聯方案在Hp根除治療中有潛在臨床使用價值。但由于本研究樣本量有限，未來仍需要大樣本、多中心的研究來驗證該方案的效果，以供臨床參考。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-09-25）

（本文編輯：楊江瑜）