PD-L1高表達的SMARCA4缺失型未分化腫瘤的臨床研究

解淑萍,汪 超,常 金,鄧子林

1.山東第一醫科大學(山東省醫學科學院)研究生部,山東濟南 250000;2.山東第一醫科大學第二附屬醫院腫瘤科,山東泰安 271000

SMARCA4缺失型未分化腫瘤(SMARCA4-UT)是一類罕見的惡性腫瘤,LE LOARER等[1]發現這類腫瘤不僅與BAF表達缺陷型肉瘤臨床和形態學特征方面密切相關,而且在轉錄上也高度相似,第一次將其命名為SMARCA4缺陷胸部肉瘤(SMARCA4-DTS)。2021年世界衛生組織肺部腫瘤分類第5版將其重新命名為SMARCA4缺失型未分化腫瘤(SMARCA4-UT),并將其歸為“其他肺上皮腫瘤”[2]。因其特殊的病理類型,侵襲性較高、進展較快,初診時中晚期及轉移患者占較大比例。本文報道山東第一醫科大學第二附屬醫院收治的1例SMARCA4-UT并程序性死亡受體-配體1(PD-L1)高表達患者,結合國內外文獻對其病理類型、診斷、治療及預后進行分析,以期為臨床診療提供參考依據。

1 臨床資料

患者,男,56歲,因“咳嗽、咳痰3月余,腰疼2月”于2023年4月就診于山東第一醫科大學第二附屬醫院腫瘤科?；颊呒韧w健,吸煙30余年,10支/天,無飲酒史。

入院后,胸部+全腹部CT強化檢查顯示:(1)右肺上葉占位并右肺門、縱隔內淋巴結腫大,考慮惡性腫瘤。(2)雙肺多發結節,考慮轉移;右肺充盈缺損,癌栓?(3)肝內低密度灶,囊腫?轉移?(4)左腎上腺區低密度灶,考慮轉移可能。(5)L2棘突及左側椎弓根骨質破壞,考慮轉移。穿刺活檢病理檢查結果顯示:SMARCA-UT(圖1)。免疫組化:Ki-67(約70%)、Desmin(-)、STAT6(灶漿+)、SMA(-)、S-100(-)、SMARCA4(-)、P40(-)、NKX3.1(-)、Vimentin(+)、Villin(-)、NapsinA(-)、TTF-1(-)、CK20(-)、CK7(-)、CKpan(+)。GPC-3(-)、Hep-1(-)、GATA3(-)、D2-40(+)、CR(-)、PAX-8(-)、Syn(-)、INI-1(+)、MUC-5AC(-)。外周血基因檢測結果顯示:未檢測到EGFR、KRAS、BRAF、HER2、MET等基因熱點突變,也未檢測到ALK、RET、ROS1和NTRK1基因融合。PD-L1表達檢測:約90%腫瘤細胞陽性。PD-L1-NC:陰性對照良好。 PD-L1陽性對照:陽性對照良好。

結合病理及影像學該患者診斷為右肺上葉SMARCA4-UT并多發轉移。

基于患者PD-L1高表達,于2023年4月開始予以腰椎姑息放療、替雷利珠單抗200 mg聯合白蛋白結合型紫杉醇300 mg+卡鉑400 mg全身抗腫瘤治療3個周期,后因經濟原因未再入院治療。

患者初診時影像學上軟組織腫塊影最大橫截面積為8.9 cm×7.9 cm(圖2),治療1周后腫塊縮小為8.1 cm×7.3 cm。免疫聯合化療2個周期后腫塊縮小為7.6 cm×6.9 cm(圖3),根據RECIST1.1療效評價為部分緩解。

注:a、b、c分別表示患者初診時主動脈弓及上、下層面胸部CT影像,顯示右肺上葉巨大占位(最大橫截面積約8.9 cm×7.9 cm)并右肺門、縱隔內淋巴結腫大。

注:a、b、c分別表示患者免疫聯合化療2周期后主動脈弓及上、下層面胸部CT影像,顯示右肺上葉占位(最大橫截面積約7.6 cm×6.9 cm)明顯縮小。

2 文獻復習

2.1SMARCA4-UT的發現及命名 SMARCA4基因位于19p13染色體,屬于SWI/SNF的核心催化亞基之一,編碼BRG1蛋白[3],SWI/SNF是調節基因表達的主要條件因子,同時參與DNA損傷修復[4-5]。SMARCA4基因的缺失已被證實存在于多種惡性腫瘤中,如鼻竇惡性腫瘤、消化道惡性腫瘤和子宮、卵巢惡性腫瘤等[3,6-9]。

2015年LE LOARER等[1]報道,通過RNA測序篩選出19例SMARCA4基因缺失的病例,發現所有病例的病灶都位于胸部,表現出相似的臨床和病理特征,但轉錄組學數據表明,這類腫瘤中肺癌基因改變均為陰性。盡管也有一些關于SMARCA4基因缺失的非小細胞肺癌(SMARCA4-dNSCLC)病例報道[10-13],并且有研究表明兩者在基因組圖譜中有很大一部分重疊[14],但其臨床表現及組織學分化存在差異,2021年《世界衛生組織肺部腫瘤組織學分類(第5版)》對其重新命名,并將其歸為“其他肺上皮腫瘤”[2]。

2.2SMARCA4-UT的臨床影像及病理診斷 關于臨床診斷,首先SMARCA4-UT好發于中年男性,患者初診時常有胸悶、呼吸困難、咳嗽、咳痰、咯血等癥狀,并且與吸煙密切相關[15-16]。影像學上,腫瘤負荷主要集中在縱隔、胸膜和肺,表現出浸潤和壓迫性擴展[17],常伴有腫大和壞死的淋巴結。除了淋巴結轉移外,SMARCA4-UT還較早發生肺、肝臟、腎上腺、骨的遠處轉移,也有其發生大腦和小腸轉移的相關報道[18-19],因此患者初診時全面的影像學檢查有助于SMARCA4-UT的診斷。

在病理方面,SMARCA4-UT是一種未分化腫瘤,表現為局灶性去分化和橫紋肌樣形態[20],細胞壞死明顯,呈圓形或卵圓形,胞質嗜酸,核偏位;部分呈上皮樣細胞形態,體積大,胞質透明或淡粉色,泡狀核,核仁明顯[13,16,21-23]。免疫組織化學上,SMARCA4-UT通常表現為SMARCA4(-)、INI-1(+),BRG1、BRM表達缺失,但也有25%的病例呈BRG1表達弱陽性[16]。BRG1表達缺失可用于鑒別胸腺癌、惡性間皮瘤、惡性黑色素瘤等[2-3,12-16]。大多數SMARCA4-UT Ki-67指數較高,P53過量表達,SOX2、CD34、SALL4通常表達,P40、TTF-1、NUT、Claudin-4不表達。另外SMARCA4-UT基因檢測常表現為SMARCA4基因缺失,并伴有TP53、KRAS、STK11、KEAP1共突變[24],與本例患者相似,大多缺乏EGFR、ALK、RET、ROS1基因突變。

2.3SMARCA4-UT的鑒別診斷 在鑒別診斷方面,其難點在于與SMARCA4-dNSCLC的鑒別。SMARCA4-UT較容易與一些分化較好的SMARCA4缺失的腺癌和鱗狀細胞癌鑒別。盡管LE LOARER等[1]提出SOX2染色可以作為替代標記物,將SMARCA4 DTS與活檢標本上SMARCA4缺失的肺癌進行區分,但很難與局部分化表現為橫紋肌或肉瘤樣形態,并且SALL4、SOX2局灶性和斑片狀陽性的SMARCA4-dNSCLC亞群[25-26]進行鑒別。因此NAMBIRAJAN等[27]提出可以從患者發病年齡、影像學表現及臨床癥狀進行鑒別診斷。

2.4SMARCA4-UT的治療 目前并沒有明確的關于SMARCA4-UT的治療指南,對于分期較早的患者,手術治療是首選,但仍表現為較早的復發及預后不良[14];對于晚期患者,復習既往文獻發現目前仍是以基于鉑類的化療為主,但其對化療的敏感性存在差異[5,16-17]。另外,SWI/SNF具有拮抗PRC2調節的能力,基于SMARCA4和SMARCA2等的功能喪失可能導致異常EZH2激活這一特征,SMARCA4-UT靶向治療成為一種可能。并且EZH2抑制劑,如Tazemetostat,已被批準用于治療上皮樣肉瘤[28-29]。另外,由于SMARCA4的缺失,使腫瘤細胞對共濟失調-毛細血管擴張突變和Rad3相關(ATR)抑制劑敏感,并且ATR抑制下調PD-L1[30],因此SMARCA4缺失可能是本身就是選擇PD-1/PD-L1抑制劑而獲益的標志。

3 討 論

3.1困難和挑戰 隨著醫療技術的進步,對SMARCA4-UT的診斷已不是難點。但由于SMARCA4-UT在臨床上并不常見,因此更需要多學科的診療思路。目前SMARCA4-UT的困難在于治療,隨著免疫治療時代的到來,SMARCA4-UT的免疫治療既是挑戰也是機遇。

免疫檢查點抑制劑的應用可能使SMARCA4-UT患者獲益,KUNIMASA等[31]報道了1例晚期的SMARCA4-UT予以阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑治療后轉手術治療的患者,該患者術后9個月未復發。熊焰等[32]也報道了1例SMARCA4-UT患者,經新輔助化療聯合免疫治療獲得了病理完全緩解。

是否所有SMARCA4-UT患者都能從免疫檢查點抑制劑中獲益,答案是否定的。SHINNO等[33]在一項免疫檢查點抑制劑對SMARCA4缺陷型胸部腫瘤的療效研究中,共納入12例接受免疫檢查點抑制劑的患者,僅有5例患者獲得了持久反應。PD-L1表達水平能否作為選擇免疫治療的標志物,答案也是存疑的。SHINNO等[33]研究中的5例獲益患者PD-L1 TPS評分分別為100%、80%、5%(n=2)和小于1%。同樣的NAMBIRAJAN等[34]研究發現,PD-L1的腫瘤比例評分為100%的患者,在應用帕博利珠單抗和伊匹木單抗治療后存活時間超過22個月,正如SHINNO等[33]研究中提到的,盡管從現有的病例中很難得出PD-L1表達水平可以作為選擇免疫檢查點抑制劑的標志物,但PD-L1 TPS≥50%的患者客觀緩解率要高得多。

3.2未來與展望 現代腫瘤的治療已經邁向精準時代,各種治療手段也在不斷開發。筆者期待有更多的免疫標志物被發現,能夠準確地識別并給予更加精準的治療,以改善患者生存質量、延長患者生存期。同時筆者也期待有更多大樣本的研究來佐證本研究的結論。

綜上所述,SMARCA4-UT是一類罕見的惡性腫瘤,大部分患者為中年男性,并與吸煙密切相關。相較于普通肺癌及其他肉瘤樣癌,其侵襲性高、進展快、預后較差。早期患者手術治療仍是首選,基于其特殊的基因表達,對于中晚期患者,PD-1/PD-L1抑制劑聯合含鉑化療藥可能有較好的治療前景。