血清IL-34、suPAR水平對哮喘患兒預后不良的預測價值

周 博,劉文春

恩施土家族苗族自治州中心醫院兒童神經呼吸康復科,湖北恩施 445000

哮喘是一種臨床常見的慢性肺部疾病,主要臨床特征包括可逆性氣道阻塞、慢性氣道炎癥、氣道高反應性,具有遺傳性、反復性、不能治愈等特點,多發于兒童[1]。據報道,哮喘在全球范圍內影響約20.00%的兒童,在我國兒童中發病率在0.25%～4.63%,而且發病率還在逐年增長,若未進行及時有效的控制,會對患兒的健康與生命造成巨大威脅[2-3]。目前,針對哮喘已有包括糖皮質激素吸入在內的多種治療手段,但由于該疾病的異質性極強,有大量患者的病情無法控制,預后不良,而針對炎癥介質的靶向治療為哮喘的個性化治療提供了新的方法,對改善患者的預后具有重大臨床意義[4]。故尋找可影響和評估哮喘患兒預后情況的炎癥指標對哮喘患兒的臨床診治與預后改善具有重要意義。白細胞介素(IL)-34是一種促炎因子,會結合集落刺激因子-1受體,調控炎癥因子的合成與巨噬細胞增殖分化,與免疫性疾病、炎癥性疾病、癌癥等多種疾病的發生、進展相關[5]。李永強等[6]研究發現,IL-34在慢性阻塞性肺疾病患者中呈高表達,而且其表達水平與肺功能存在一定相關性?？扇苄阅蚣っ感屠w溶酶原激活物受體(suPAR)是一種位于細胞表面的尿激酶型纖溶酶原酶受體,可影響免疫活化與炎癥反應,常用于機體損傷、癌癥、炎癥疾病的預后評估[7-8]。姚歡迎等[9]報道,suPAR在慢性阻塞性肺疾病、肺炎等肺部疾病患者中呈異常表達。有研究顯示,suPAR水平與成人哮喘嚴重程度有關,suPAR水平越高,患者癥狀越嚴重,而且預后更差[10]。IL-34與suPAR均為炎癥相關物質,但在炎癥性疾病哮喘中的表達情況及對患兒預后的影響如何卻鮮有報道。鑒于此,本研究對哮喘患兒血清IL-34、suPAR水平進行檢測并探討二者對患兒預后的預測價值,以期為哮喘患兒靶向治療與預后改善提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2020年1月至2021年12月本院收治的184例哮喘患兒納入研究作為哮喘組,其中男111例、女73例,年齡3～13歲、平均(6.25±1.82)歲。納入標準:(1)符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[11]中哮喘的診斷標準;(2)依據《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[11]中的治療標準為患兒實施治療;(3)年齡小于14歲;(4)接受抽血檢查且血清標本采集前2個月內未接受過相關治療。排除標準:(1)咳嗽變異性哮喘患兒;(2)合并心、肝、腎等重要臟器嚴重功能不全;(3)合并先天性代謝性疾病、先天性心肺疾病或過敏性疾病;(4)合并惡性腫瘤、免疫缺陷疾病;(5)合并其他呼吸系統疾病;(6)患有急性感染性疾病;(7)治療依從性差。另選取同期于本院進行體檢的184例健康兒童作為健康組,其中男114例、女70例,年齡3～13歲、平均(6.50±1.79)歲。哮喘組和健康組性別、年齡比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。所有參與研究兒童的監護人均對本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 于患兒入院當日收集其臨床資料,包括性別、年齡、體重指數(BMI)、是否早產、是否被動吸煙、首次發病年齡、是否母乳喂養、家族哮喘史、個人過敏史、呼吸道感染史、過敏性鼻炎史、有無飼養寵物、病情嚴重程度等。

1.2.2血液標本采集及血清IL-34、suPAR水平檢測 抽取兩組受試兒童(哮喘組于入院次日清晨,健康組于體檢當天)空腹靜脈血5 mL于促凝管中,4 ℃環境中以4 000 r/min離心10 min后分離上層血清標本,置于-80 ℃保存待測。檢測時取出血清標本并于室溫下解凍,采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清IL-34(貨號MEXN-H3560,規格48T/96T)和suPAR(貨號MEXN-H4353,規格48T/96T)水平,ELISA檢測試劑盒均購自上海美軒生物科技有限公司,嚴格按照試劑盒說明書中的步驟進行檢測。

1.2.3隨訪與分組 對所有患兒進行為期1年的隨訪。隨訪形式為微信語音、電話或到院復查,頻率為每月1次。每次隨訪均采用哮喘控制測試(ACT)評分表[12]評估患兒的病情控制情況。評分表共包括5個問題,每個問題的評分范圍為1～5分,總分為25分。每次ACT評分均≥20分的患兒視為控制良好,納入預后良好組;至少有一次ACT評分<20分的患兒視為未完全控制,納入預后不良組。

2 結 果

2.1哮喘組與健康組血清IL-34與suPAR水平比較 哮喘組患兒血清IL-34與suPAR水平均高于健康組,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 哮喘組與健康組血清IL-34與suPAR水平比較

2.2隨訪結果 對哮喘組患兒進行1年隨訪,隨訪結束時有3例患兒脫落,其余181例患兒中有41例患兒預后不良,140例患兒預后良好,預后不良發生率為22.65%(40/181)。

2.3預后不良組與預后良好組臨床資料及IL-34、suPAR水平比較 兩組患兒性別、年齡、BMI、首次發病年齡、個人過敏史、過敏性鼻炎史比較,差異均無統學意義(P>0.05);預后不良組患兒中早產、有被動吸煙、有哮喘家族史、有呼吸道感染史、飼養寵物、病情嚴重程度為重度的患兒所占比例及血清IL-34與suPAR水平均明顯高于預后良好組(P<0.05),有母乳喂養的患兒所占比例低于預后良好組(P<0.05)。見表2。

表2 預后不良組與預后良好組臨床資料及IL-34、suPAR水平比較或n/n)

2.4Logistic回歸分析哮喘患兒預后不良的影響因素 以哮喘患兒預后情況為因變量,以表2中差異有統計學意義的因素作為自變量,進行多因素Logistic回歸分析,變量賦值情況見表3。多因素Logistic回歸分析顯示,早產、哮喘家族史、病情嚴重程度為重度,以及IL-34與suPAR高水平均是導致哮喘患兒預后不良的危險因素(P<0.05),母乳喂養為保護因素(P<0.05)。見表4。

表3 Logistic回歸分析中變量賦值情況

表4 多因素Logistic回歸分析哮喘患兒預后不良的影響因素

2.5血清IL-34與suPAR水平對哮喘患兒預后不良的預測效能 ROC曲線分析顯示,IL-34單獨預測哮喘患兒預后不良的AUC為0.784(95%CI:0.717～0.842),靈敏度、特異度分別為70.73%、90.71%,截斷值為51.31 pg/mL;suPAR單獨預測哮喘患兒預后不良的AUC為0.765(95%CI:0.697～0.825),靈敏度、特異度分別為75.61%、86.43%,截斷值為4.98 pg/mL;二者聯合預測哮喘患兒預后不良的AUC為0.896(95%CI:0.842～0.936),靈敏度、特異度分別為87.80%、83.57%,聯合預測的AUC大于IL-34單獨預測的AUC(Z=2.636,P=0.008)及suPAR單獨預測的AUC(Z=2.430,P=0.015)。見圖1。

圖1 血清IL-34與suPAR水平用于預測哮喘患兒預后不良的ROC曲線

3 討 論

哮喘是一種呼吸道炎癥性疾病,主要是由嗜酸性粒細胞等炎癥細胞導致,該病的臨床表現主要有氣短、咳嗽、粗喘、胸部壓迫等癥狀,會導致許多并發癥,對肺功能造成較大損傷,嚴重影響患兒發育與健康,給家庭造成沉重負擔[13-14]。目前臨床控制哮喘反復的方法雖在不斷進步,但仍有部分患兒預后情況不佳[15]。因此,尋找可以準確、高效評估哮喘患兒預后的血清標志物并據此調整治療方案非常必要。

IL-34是多數器官組織均會合成并釋放的細胞因子,可介導單核-巨噬細胞增殖、分化等生物學行為,參與破骨細胞產生過程,調控炎癥因子釋放,對機體炎癥與免疫應答均具有調節作用[16]。王心曉等[17]研究發現,在同樣以氣流受阻為特征的慢性炎癥性疾病(慢性阻塞性肺疾病)患者中,血清IL-34水平明顯升高,其水平與慢性阻塞性肺疾病嚴重程度相關,可作為判斷疾病嚴重程度的重要指標。LUO等[18]的研究表明,慢性牙周炎患者IL-34表達水平上調,其通過介導患者炎癥反應參與疾病發展,并反映牙周炎的嚴重程度。suPAR是在多種免疫活性細胞表面均有表達的可溶性、多功能受體,其與配體結合可活化纖溶酶原,介導信號通路,調節細胞黏附、轉移等行為,當受到炎癥刺激時,suPAR水平會升高[19-20]。付慶萍等[21]報道,suPAR可作為反映免疫系統激活水平的指標,肺部發生免疫應答會使中性粒細胞增加,細胞表面胞質蛋白被激活,中性粒細胞轉移被強化,導致suPAR水平升高。KOTSIOU等[22]報道,成人哮喘患者血清suPAR水平明顯升高,其可反映患者肺功能及炎癥損傷程度,對重癥哮喘患者有一定的診斷價值。本研究結果顯示,哮喘組患者血清IL-34、suPAR水平均明顯高于健康組,提示IL-34、suPAR在哮喘患兒中可能通過影響炎癥反應參與疾病的發生與進展。

本研究顯示,預后不良組IL-34、suPAR水平均高于預后良好組。ROC曲線分析表明,血清IL-34與suPAR聯合預測哮喘患兒預后不良的AUC為0.896,大于IL-34、suPAR單獨預測,而且靈敏度較單項指標預測時升高,表明血清IL-34與suPAR均對哮喘患兒預后有預測價值,而且二者聯合預測效果更好。Logistic回歸分析顯示,早產、哮喘家族史、病情嚴重程度為重度,IL-34與suPAR高水平均是哮喘患兒預后不良的危險因素,而母乳喂養為保護因素,與李昱劍等[23]報道結果相似,提示臨床需增加對早產、有哮喘家族史、重度哮喘,IL-34與suPAR高水平患兒的關注,及早實施治療,倡導母乳喂養,以改善患兒的預后。

綜上所述,哮喘患兒血清IL-34與suPAR水平均較健康兒童明顯上調,二者均是導致哮喘患兒預后不良的危險因素,對哮喘患兒預后均具有良好的預測價值,而且二者聯合預測效能更高,有望推廣應用于哮喘患兒預后評估中。本研究仍有一些不足之處,例如納入樣本量偏少,而且未對IL-34與suPAR影響哮喘患兒預后的機制做具體分析,在將來的研究中需作進一步探討。