低分子肝素鈣聯合小劑量阿司匹林對復發性流產患者的治療效果

李 陵,金 蕾,劉艷輝

(北京市通州區婦幼保健院 保健部,北京,101100)

復發性流產是婦產科常見疾病,包括生化妊娠,其在育齡女性中的發病率約為5%,且呈逐漸升高趨勢[1-3]。隨著自然流產次數的增多,復發性流產的發生風險也會隨之升高。引發復發性流產的原因較多,常見原因包括子宮發育不良、感染、精神緊張等。60%～70%患者的發病原因不明[4-5]。復發性流產會導致妊娠結局變差,影響患者的心理健康?？鼓委熓窃摬〉氖走x療法。阿司匹林為常用抗凝藥,可有效抑制血栓形成,且能改善炎性浸潤,但單用阿司匹林效果欠佳[6-7]。低分子肝素鈣對改善血栓前狀態有較好的臨床療效[8]。本研究探討低分子肝素鈣聯合小劑量阿司匹林在復發性流產患者中的應用效果,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2023年9月本院婦產科收治的180例復發性流產患者為研究對象,按照隨機數表法分成對照組與觀察組,每組90例。對照組年齡20～44歲,平均(30.88±4.47)歲; 體質量52～75 kg,平均(58.26±4.58) kg; 流產次數2～5次,平均(3.46±0.90)次。觀察組年齡20～45歲,平均(30.92±4.43)歲; 體質量52～75 kg,平均(58.30±4.55) kg; 流產次數2～5次,平均(3.51±0.87)次。2組上述資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已獲得醫院倫理委員會審批(2021-TZFY-008-01)。

納入標準:① 年齡20～45歲者; ② 經臨床檢查證實,滿足《復發性流產抗血栓藥物治療中國專家共識》[9]中復發性流產的診斷規定者; ③ 夫妻雙方染色體核型正常; ④ 患者或家屬對研究知曉,自愿加入。排除標準:① 血常規、凝血功能障礙者; ② 生殖道感染或畸形者; ③ 主要臟器疾病者; ④ 對本研究藥物具有禁忌證者; ⑤ 感染性疾病者; ⑥ 癌癥者; ⑦ 瘢痕子宮者; ⑧ 帶器宮內妊娠者; ⑨ 精神病、意識障礙者。

1.2 方法

2組均于備孕前3個月至妊娠12周服用葉酸片(江西制藥,國藥準字H36020872),0.4 g/次,1次/d; 確認為宮內妊娠后,肌注絨毛膜促性素(Merck Serono S.p.A.,注冊證號S20110045) 1 000 U/次,1次/d,用藥1～2周; 肌注黃體酮注射液(昆藥集團,國藥準字H53020916),20 mg/次,1次/d,用藥至妊娠10周后改為口服黃體酮膠囊(浙江仙琚,國藥準字H20041902),100 mg/次,2次/d,用藥至妊娠12周?？诜S生素E片(上海新黃河,國藥準字H31021028),100 mg/次,3次/d,用藥至妊娠20周。對照組給予小劑量阿司匹林治療:口服阿司匹林片(哈藥集團,國藥準字H23021185),0.75 g/次,1次/d,用藥至妊娠20周。觀察組給予低分子肝素鈣聯合小劑量阿司匹林治療:經臍周皮下注射低分子肝素鈣注射液(深圳賽保爾,國藥準字H20060190),3 000 IU/次(0.6 mL),1次/d,用藥至妊娠20周; 小劑量阿司匹林用藥方法同對照組。2組用藥期間,每周檢測1次凝血功能、血小板計數等,出現異常則酌情減少藥量或停藥,保胎失敗則終止妊娠。2組均隨訪至終止妊娠。

1.3 觀察指標

血栓前狀態:纖溶酶原激活抑制劑-1(PAI-1)、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白S(PS),于治療前、妊娠20周晨起空腹采血,分別應用酶聯免疫吸附法、顯色底物法、凝固法進行檢測。

凝血功能:凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血小板計數(PLT),于治療前、妊娠20周晨起空腹采血,應用全自動血凝分析儀進行檢測。

激素水平:絨毛膜促性腺激素(HCG)、雌二醇(E2)、孕酮(P),于治療前、妊娠20周晨起空腹采血,應用生化分析儀進行檢測。

妊娠結局:流產、早產死胎、早產活嬰、足月分娩,早產活嬰、足月分娩視為保胎成功,計算保胎成功率。

不良反應:觀察2組不良反應發生情況,計算不良反應總發生率。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 血栓前狀態比較

治療后,2組PAI-1、t-PA降低,AT-Ⅲ、PS升高,且觀察組PAI-1、t-PA低于對照組,AT-Ⅲ、PS均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 血栓前狀態比較

2.2 凝血功能比較

治療后,2組PT、TT、APTT升高,FIB、PLT降低,且觀察組PT、TT、APTT高于對照組,FIB、PLT低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 凝血功能比較

2.3 激素水平比較

治療后,2組HCG、E2、P升高,且觀察組高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 激素水平比較

2.4 妊娠結局比較

觀察組保胎成功率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 妊娠結局比較[n(%)]

2.5 不良反應比較

2組不良反應總發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 不良反應比較[n(%)]

3 討 論

復發性流產是自然流產的形式之一,多數患者胚胎著床后初期終止發育,導致流產[10]。隨著工作與生活壓力的增加,女性復發性流產的發生率呈逐漸升高的發展趨勢。復發性流產可導致妊娠失敗、長期不育或永久性不育,還會影響夫妻關系、婆媳關系及家庭和睦。因此,對該病進行早期診斷、治療非常重要。復發性流產的發病機制非常復雜,可能與多種因素有關,其中血栓形成和凝血功能異常在復發性流產的發病中起重要作用。

阿司匹林可降低血小板環氧酶活性,預防血栓形成[11-13],糾正異常子宮血流灌注,改善胎盤血液循環[14]。動物實驗研究[15-16]發現,阿司匹林過量使用有致畸風險,但阿司匹林750～1 500 mg/d給藥為安全、有效的。故本研究采用小劑量阿司匹林(0.75 g/d)用藥。低分子肝素鈣是一種抗凝血藥物,通過抑制凝血酶的活性,阻止血栓形成。其具有較高的生物利用度和較長的半衰期,因此可以通過皮下注射給藥,方便患者使用。低分子肝素鈣還可增加AT-Ⅲ的活性,從而進一步增強抗凝血能力,且出血風險小,不易和血小板結合,可有效預防血小板減少[17]。低分子肝素能夠達到較好的保胎效果[18-19]。探討阿司匹林與低分子肝素聯合用藥的效果具有重要意義[20-21]。

血栓前狀態通過影響胎盤血供,導致胎兒缺血、缺氧,甚至停育,最終影響妊娠結局。低分子肝素鈣和小劑量阿司匹林的聯用可以產生協同效應,從而更好地改善復發性流產患者的血栓前狀態和凝血功能。本研究顯示,觀察組治療后的PAI-1、t-PA均顯著低于對照組,且AT-Ⅲ、PS均顯著高于對照組,提示觀察組患者的血栓前狀態得到了更好的調節,血栓形成的風險較低,分析原因與低分子肝素鈣具有抑制血栓形成作用有直接關系。妊娠后,凝血時間會縮短,且呈高凝狀態,以防產后出血,但若高凝狀態異常且持續時間過長,則易引發血栓,導致胚胎缺氧、缺血,因此改善患者的凝血功能非常有必要。本研究中,觀察組治療后的PT、TT、APTT顯著較高,且FIB、PLT顯著較低,提示觀察組患者的凝血功能改善效果更好,說明聯合治療能夠更有效調節患者的凝血功能。

此外,低分子肝素鈣聯合小劑量阿司匹林還可以調節激素水平。在妊娠過程中,激素平衡對于維持妊娠的穩定性非常重要。HCG是診斷早期妊娠的主要參考依據。在妊娠初期,HCG的水平會迅速上升,并在妊娠8～11周達到峰值,然后逐漸下降。E2和P是由卵巢產生的激素,在妊娠過程中起著重要調節作用。隨著妊娠黃體和胎盤的形成,E2和P的表達水平逐漸升高。E2主要由卵泡細胞產生,在妊娠早期起著促進子宮內膜增厚和胚胎著床的作用。P主要由黃體和胎盤產生,在妊娠早期起著維持妊娠的作用,有助于子宮內膜的穩定和胚胎的發育。復發性流產患者由于滋養層萎縮,其激素水平會顯著低于正常妊娠孕婦。本研究顯示,觀察組治療后的HCG、E2、P顯著更高,提示觀察組患者的激素水平較高,說明聯合治療可以更好調節患者的激素水平,提高妊娠成功率。觀察組保胎成功率顯著高于對照組,進一步證實聯合治療的應用優勢及安全性。這可能與低分子肝素鈣聯合小劑量阿司匹林可改善患者的凝血功能、調節激素水平以及預防血栓形成有關。在治療復發性流產時,低分子肝素鈣聯合小劑量阿司匹林的優勢不僅在于其治療效果,還在于其安全性。本研究結果顯示,觀察組和對照組的不良反應發生率相近,說明低分子肝素鈣聯合小劑量阿司匹林治療的安全性較好。但不同患者對藥物的反應可能存在差異,因此需密切監測患者的情況,并根據其具體情況進行調整。

綜上所述,低分子肝素鈣聯合小劑量阿司匹林治療復發性流產患者具有顯著的臨床效果,可有效改善患者的血栓前狀態、凝血功能和激素水平,提高妊娠結局和保胎成功率,且具有較好的安全性。但本研究存在一定的不足,本研究病例數較少,結果可能存在偏倚,因此仍需擴大樣本量以進一步驗證。