治療高尿酸血癥的藥物研究進展

張夢婷 何麗娜 呂奕菁

高尿酸血癥關節炎和急性痛風綜合征是由于機體嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少等因素引起的一組代謝性疾病。當年輕男性和絕經后老年婦女血尿酸值超過420 μmol/l（7.0 mg/dl），絕經前女性超過350 μmol/l（5.8 mg/dl）時，均可初步診斷為高尿酸血癥。近年來，隨著我國人民生活水平升高和營養飲食結構改變，成人高尿酸血癥的患病率和死亡率呈上升趨勢。尿酸是嘌呤在肝、肌肉和小腸代謝后所產生的終末產物，一般是由腺苷酸和鳥嘌呤分解后形成的。嘌呤裂解產物黃嘌呤再與次黃嘌呤經過黃嘌呤氧化酶（XO）等一系列酶促反應才能轉變為尿酸。因此高尿酸血癥的發生受多種因素影響，如生活方式、性別、年齡、遺傳、用藥方式、飲食等，以更年期后女性、中老年男性等為其高發人群，但近年來有年輕化趨勢。高尿酸血癥通常與慢性心臟疾病、高血壓等有關，因此及時合理地給患者使用降尿酸藥物具有降低體內尿酸沉積、減少痛風發作、減輕心臟損傷以及降低其他并發癥發生的作用[1]。隨著蛋白質技術和分子克隆技術的突破，人類對高尿酸血癥發生機制的遺傳學了解不斷深入，新的藥物作用靶點也不斷被發掘，高尿酸血癥的各種診斷方法也陸續推出，從而產生了多種有效降低尿酸水平的治療手段。按照藥物的不同作用靶點可分為三大類，即尿酸合成抑制劑、阻止尿酸形成藥、促進尿酸溶解藥[2]。

1 抑制尿酸生成藥物新進展

1.1 別嘌呤醇

別嘌呤醇是一種尿酸合成抑制劑，可抑制黃嘌呤氧化酶，使次黃嘌呤及黃嘌呤不能轉化為尿酸，從而降低血清尿酸水平，減少尿酸在關節和腎臟中的積累，抑制尿酸結晶的形成，并促進組織中尿酸結晶的再溶解。別嘌呤醇的代謝物氧嘌呤醇也有類似的作用。別嘌呤醇易被機體吸收，用藥6 h 后在體內可達峰值。70%的藥量經肝臟代謝產生氧嘌呤醇，后經腎臟排泄，總體利用率高達80%。別嘌呤醇被美國食品藥品管理局批準可用于痛風相關疾病的治療[3]。Day 等[4]的研究表明，別嘌呤醇服用后的不良反應主要以皮膚反應為主，腎功能低下人群更易出現此類現象，是正?；颊叩?～5 倍，其與藥物活性代謝產物積累密切相關。因此，在用藥前需要對患者腎臟功能進行檢測，以防不良反應發生。治療過程中藥師應全程實時監測患者的服藥情況，一旦出現不良反應，需及時進行干預。相關研究表明，別嘌呤醇制劑的合理使用在迅速降低血尿酸水平的同時，還能改善內皮功能[5]。治療半年后，高血壓患者全因性心肌梗死風險顯著降低，部分高?；颊咝难懿l癥死亡、全因性死亡等風險也會降低[6-7]。別嘌呤醇適用范圍較廣，沒有絕對的禁忌證，僅有少量不耐受者禁止使用。

1.2 非布司他

非布司他是一種新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑，可以用來預防和治療痛風患者的高尿酸血癥，抑制黃嘌呤氧化酶的活性，從而降低尿酸水平。與別嘌呤醇相比，非布司他對黃嘌呤氧化酶的抑制作用更強，可有效降低尿酸水平[8-9]。非布司他用于高尿酸血癥患者的建議用量在國內一般是40 mg/d 左右，可使高尿酸血癥患者血尿酸水平達到正常范圍，藥物在應用期間不受抗酸劑及飲食的影響[10]。非布司他在高尿酸血癥的治療中，由于其能迅速降低血尿酸水平，可能會增加尿酸鹽沉積的溶解，從而誘發痛風發作。因此，在治療初期，建議與非甾體抗炎藥或秋水仙堿聯合使用，以減少痛風發作風險[11]。Schumacher 等[12]在一個隨機對照試驗中，根據高尿酸血癥患者是否合并腎功能損傷，采用安慰劑、別嘌呤或非布司他治療，結果表明，非布司他與別嘌呤相比，可顯著降低血尿酸水平。從安全性來看，非布司他的長期應用并沒有造成嚴重的不良反應，即使對于合并輕中度肝腎功能不全的患者，也無需調整藥物劑量，因其長期使用的安全性和有效性，目前已被認為是一種降低尿酸水平的有效藥物[13]。但對于已經使用巰嘌呤、硫唑嘧啶或膽茶堿等藥物的患者，不宜使用非布司他。非布司他的優勢在于適用于無嚴重腎臟損傷的患者，如果沒有別嘌呤使用禁忌證，建議與別嘌呤聯合使用，這對于提高治療效果具有重要意義。

1.3 托匹司他

托匹司他是一種新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，于2013 年在日本上市。托匹司他能直接抑制體內黃嘌呤脫氫酶和體外黃嘧啶氧化酶的活性，從而明顯降低血尿酸水平，其效果優于別嘌呤醇。托匹司他口服40～120 mg/d 時，有劑量依賴性降低血尿酸水平的特點，其中最高劑量組尿酸的下降幅度平均為30.8%[14]。一項隨機、雙盲、對照的臨床試驗結果顯示，托匹司他注射液120 mg/d 對非高尿酸血癥患者降低血尿酸水平的效果和安全性與200 mg/d別嘌呤醇相當[13]。160 mg/d 托匹司他可顯著降低妊娠伴慢性妊娠期心臟病的高尿酸血癥患者的血尿酸水平[15]。

1.4 Ulodesine（BCX-4208）

Ulodesine（BCX-4208）是一種新型的口服藥物，能競爭性抑制氨基尿酸結晶的形成和分解，屬于嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑，可作為痛風患者的慢性治療藥物，每日服用一次。Ulodesine 的主要作用機制可能是通過降低嘌呤核酸代謝途徑中的PNP的活性，從而減少正常人血尿酸的生成。一項為期12 周的隨機對照試驗表明，對于別嘌呤醇等單一藥物治療無效的患者，與別嘌呤醇（300 mg/d）聯合使用的4 種不同劑量的Ulodesine（5、10、20 和40 mg/d），均能顯著提高患者的尿酸水平達標率和耐受性[16]。另一項為期約24 周的臨床研究也發現，Ulodesine 劑量為5 mg 的試驗組尿酸達標率為40%，其他3 個劑量（10、20、40 mg）組的尿酸達標率分別為50%、46%、55%，而安慰劑組僅為25%。在血尿酸水平＞6.5 mg/dL 的亞組中，與Ulodesine 聯合使用的別嘌呤醇的療效比單獨重復使用別嘌呤醇的療效提高了4 倍[17]。

2 促尿酸排泄藥物新進展

2.1 苯溴馬隆

苯溴馬隆是一種苯并呋喃衍生物，其作用機制是通過增加尿酸鹽陰離子轉運體1（URAT-1）的代謝活性，從而顯著減少腎小管對尿酸的重吸收，加速體內尿酸從尿液中排出，達到快速降低血尿酸水平的目的[18]。魏曉楠[19]的研究表明，采用苯溴馬隆治療慢性腎病伴高尿酸血癥患者，50 mg/次，1 次/d，治療10 d 后，患者血尿酸水平降低29.7%，24 h 內尿酸排泄增加36.4%。苯溴馬隆影響尿酸排泄的作用機制是對大鼠近端腎小管尿酸鹽陽離子-陰離子交換器的分泌有明顯的強效和可逆的體外抑制作用。

2.2 丙磺舒

丙磺舒是一種抑制腎小管對尿酸重吸收的藥物，可以降低血液中尿酸水平，從而起到降低尿酸的作用[20]。丙磺舒還可以明顯減少或預防尿酸鹽結晶的再形成，從而暫時減輕炎癥對軟骨關節骨的輕微損傷，同時也可以有效促進炎癥后尿酸鹽結晶的快速溶解，但沒有消炎和鎮痛作用。它還能干擾腎小管中有機酸的分泌，并能競爭性地抑制腎小管中較弱的有機酸（如青霉素和頭孢類）的分泌，從而提高這類抗生素的血藥濃度并延長其藥效時間。其對腎小管中尿酸的合成也有促進作用，可使苯溴馬隆的半衰期顯著延長，每日服用一次即可。丙磺舒的效果快速持久，服藥后6～8 d 血尿酸水平可降至正常，并在長期治療中保持穩定。丙磺舒的半衰期較短，需每日服用2～3 次。國外文獻[21]報道，治療后血尿酸值的下降率苯溴馬隆高于丙磺舒。同時，丙磺舒還禁止與抗水楊酸素類等藥物同時使用，如阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛、紅霉素以及某些口服降糖藥等?？诜酒窌r應保證飲用足夠的水分（每天2 500 ml 左右），以防腎結石的形成，必要時可同時口服堿化尿液的藥物，定期檢測血液和尿液pH 值、腎功能及血尿酸和尿尿酸水平。

2.3 Lesinurad（RDEA-594）

Lesinurad（RDEA-594）是一種尿酸鹽重吸收抑制劑，已于2015 年在美國和歐洲上市。Lesinurad 通過抑制URAT-1 受體和有機陽離子轉運載體OAT4 的功能，減少近端腎小管對尿酸的重吸收，從而降低血尿酸水平。與別嘌呤醇或非布司他聯合使用，Lesinurad能協同降低血尿酸水平，而且具有良好的穩定性。有研究人員對21 例難治性高尿酸血癥患者進行了臨床試驗，發現口服Lesinurad 與靜脈注射非布司他聯合使用，能使尿酸水平達標率平均達100%，＜5 mg/dL的達標率是100%，患者耐受性良好，且藥代動力學數據沒有顯著變化[21]。另外，兩個連續12 個月以上的多中心隨機安慰劑對照試驗（CLEAR1 和CLEAR2），共招募了約603 例和610 例痛風大發作≥2 次的患者，通過比較Lesinurad（200 或400 mg/d）與安慰劑聯合別嘌呤醇（至少300 mg/d）的療效和安全性，發現Lesinurad 與別嘌呤醇的聯合治療組，在血尿酸達標率和痛風發作率方面，均優于別嘌呤醇和安慰劑的聯合治療組。

2.4 RDEA-3170（RDEA-684）

RDEA-3170（RDEA-684）是阿斯利康子公司旗下Ardea 公司在Lesinurad 的基礎上，通過進一步技術研究和優化所開發的一種新型的URAT1 抑制劑，具有高選擇性和強效的抑制尿酸重吸收作用。目前，RDEA-3170 已進入了Ⅱ期臨床試驗階段。Ⅰ期臨床試驗表明，RDEA-3170 對高尿酸血癥患者的臨床效果可比Lesinurad 高出170 多倍，RDEA-3710 的使用量為40 mg，持續使用時間為36 h[22]。

3 促尿酸分解藥物新進展

尿酸酶類藥物目前常見有效的產品有重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase）[23]和聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（Pegloticase）[24]兩種，這兩種藥物均能快速降低血尿酸水平，但一般患者不能隨意服用，可能會造成痛風的反復發作。其通常適用于治療重度高尿酸血癥、難治性痛風。另外，由于這兩種藥物均具有很高的致敏性，易引起過敏反應和耐藥性。Alakel 等[25]對287 例高尿酸血癥患者進行了治療，并一次性地單獨給予每天3 mg 的Rasburicase，在24 h 后重新測定血尿酸水平。結果表明，所有患者的血尿酸水平明顯降低，其中72%患者的血尿酸水平低于正常范圍。Pegloticase 是一種重組的尿酸氧化酶，是一種聚乙二醇化的尿酸特異性酶，可將尿酸氧化成尿囊素，從而降低血尿酸水平。其于2010 年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，主要用來預防和治療較嚴重的，常規方法治療無效的慢性痛風患者。Pegloticase 降尿酸作用相當迅速，且能夠快速分解尿酸結晶，對痛風石也有直接的溶解作用。但50%患者用藥后可出現轉移性痛風發作，也就是所謂的“溶晶痛”。Pegloticase 是靜脈內注射藥，推薦的用法是每兩周靜脈內注射8 mg，最典型的不良反應是輸液反應，原因可能與用藥者產生的相應抗體有關。有研究資料已證實，4.5 mg 或一定用量的Pegloticase 能顯著降低腫瘤溶解綜合征患者的高尿酸血癥[26]。

4 結論

流行病學研究表明，高尿酸血癥的發病率呈逐年上升趨勢，且發病年齡呈低齡化，這主要與人類生活水平的提高，以及飲食結構的變化和環境因素有關。隨著現代醫學科技的不斷發展，降尿酸藥物的靶點和作用機制也日益清晰，新藥的研制和應用也取得了可觀的進展，目前許多藥物降尿酸的療效理想。除了國內外已經研究和應用或尚在研發階段的降尿酸藥物外，部分已在其他發達國家有應用研究的藥物由于還沒有進行國內的臨床試驗，尚無法引進商業化。針對這類藥物還應逐步在國內開展臨床試驗，以確定藥物的有效性和安全性。