中西醫結合治療老年ANCA相關血管炎腎損害1則*

王賢雅 李 丹 鄒麗紅 趙樹華

ANCA相關血管炎(Antineutrophil oytoplasmic antibody associated vasculitis,AAV)是一組累及血管的疾病,最突出的特點為血清中能夠檢測到 ANCA ,主要累及小血管(小動脈、微小動脈、微小靜脈和毛細血管),但也可有中、小動脈受累的系統性小血管炎。包括顯微鏡下多血管炎(Microscopic polyangitis,MPA)、肉芽腫性多血管炎(GPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)[1]。AAV 可以累及全身多個系統,其中腎臟和肺臟是最常見的。據相關報道,中國未經治療的AAV患者其2年內的病死率可高達 90%[2]。

1 中醫對AAV的認識

AAV腎損害目前無統一的中醫診斷、辨證分型,結合AAV不同階段的臨床表現,將此病的診斷歸屬為“水腫、癃閉、咳嗽、關格、虛勞”等范疇。在中醫病因病機方面,大多數學者認為該病的病機特點為正虛邪實。正氣虛衰時濕(熱)、瘀血等實邪容易侵入,繼而停留于體內,從而構成主要病機[3-9]。長春中醫藥大學附屬第三臨床醫院腎病科團隊,結合“絡病學說”思想,針對1例首發癥狀以腎功能衰竭、尿毒癥腦病、皮膚破潰難愈為主要表現的老年男性患者,經過血液凈化治療、激素聯合環磷酰胺、中藥內外施治,最終脫離血液透析、病情穩定的醫案,分享中西醫結合治療AAV腎損害的方法及AAV中醫辨證施治、臨床分型的體會。

1 醫案舉隅

患者,男,64歲,2022年5月10日首診。主“發現尿量減少伴嗜睡1 d”,于20時16分入院?；颊哂? d前無明顯誘因出現尿量減少,24 h尿量200 ml,繼而出現言語謇澀伴嗜睡,遂前來長春中醫藥大學附屬第三臨床醫院急診。既往發現高血壓病病史2年,血壓最高186/105 mm Hg(1 mm Hg≈0.133 kPa),目前予苯磺酸氨氯地平5 mg,每日1次,血壓控制情況不詳。自述類風濕性關節炎15年,長期不間斷口服各種含有蜈蚣、螞蟻等成分的偏方以及非甾體類止痛藥等(具體用藥用量不詳)。入院查體:嗜睡狀態,推床入病房,面色蒼白,呼吸急促,左足踝關節內側可見一直徑約5 cm潰瘍,皮膚表面污濁,有白色膿液。體溫:36.5 ℃,血壓155/83 mm Hg,心率:80次/min,呼吸:25次/min。雙肺呼吸音粗糙,雙肺底可聞及中小水泡音。心率80次/min,節律規整,各瓣膜區未聞及雜音。腹平軟。雙下肢輕度水腫。尿常規:潛血+++,蛋白質++,紅細胞計數10986/ul,紅細胞1956/HPF。24 h尿蛋白定量:尿總蛋白488.1 mg/24 h,總蛋白(蛋白/尿量)2122.2 mg/L,24 h尿量0.23 L。肝功能:白蛋白29.2 g/L,球蛋白40.9 g/L,天冬氨酸氨基轉移酶45.2 IU/L,堿性磷酸酶277 IU/L,γ-谷氨?；D肽酶553 IU/L。腎功能:尿素47.3 mmol/L,血肌酐893.7 umol/L,尿酸784 umol/L,二氧化碳結合力10.2 mmol/L,β2微球蛋白31.35 mmol/L,胱抑素C 5.94 mmol/L,磷2.22 mmol/L。血常規:白細胞4.53×109/L,紅細胞:2.69×1012/L,血紅蛋白92 g/L,紅細胞壓積26.5%,血小板95×109/L。查泌尿系統彩超示:右腎大小106×53 mm,左腎大小110×56 mm,雙腎被膜光滑,皮質厚度尚可,皮髓質界限不清晰,集合系統結構紊亂,回聲增強。CDFI:雙腎血流信號減少,雙輸尿管上段無擴張,中下段因腸腔氣體干擾掃查不清,膀胱充盈差,肝脾周圍及腹部腸間隙可見液性暗區,最大液深位于盆腔,深7.6 mm。影像診斷:雙腎彌漫性改變,前列腺鈣化灶,腹水。雙下肢血管彩超示:雙下肢動脈內膜增厚伴斑塊形成,左側脛前動脈局部中度狹窄,雙小腿皮下軟組織水腫。頭部CT示:雙側基底節區腔隙性腦梗塞。胸部CT示:雙肺紋理增強、紊亂;右肺上葉局限性肺氣腫;左肺上葉鈣化灶;雙肺下葉墜積效應。全腹CT:脾臟稍飽滿;前列腺鈣化灶;余未見明顯異常。雙腎大小形態正常范圍,未見明顯異常密度影。膀胱充盈差,雙側輸尿管不擴張。前列腺不大,內見點狀密度影。初步診斷:腎功能衰竭,立即予超聲引導下行頸內靜脈置管后,急診血液透析治療2 h。透析后復查腎功能:尿素27.57 mmol/L,血肌酐552.8 μmol/L,尿酸438 μmol/L,二氧化碳結合力14.4 mmol/L,β2微球蛋白29.23 mmol/L?；颊呷蕴幱谑人癄顟B,結合β2微球蛋白明顯升高,考慮與大分子毒素堆積相關,予7 h后行血液透析聯合灌流治療4 h,透析后復查腎功能:尿素14.22 mmol/L,血肌酐313.3 mmol/L,尿酸207 μmol/L,β2微球蛋白19.36 mmol/L?；颊咭庾R轉清,能少量進食。血壓、心率趨于平穩。誘導血液透析治療后,轉為規律血液透析每周3次,合理加強超濾,改善水鈉潴留,下調干體重。臨床癥狀:尿少神昏,面色黧黑,神疲乏力,動則氣短汗出,肢體水腫,納差、嘔惡,眠差,大便干結3 d未解,舌邊尖紅,苔黃膩,脈細數。中醫診斷:水腫;辨證分型:脾腎衰敗,濕熱內蘊;辨證依據:患者年老體衰,臟腑功能失調,絡脈瘀阻,加之過服、久服破血逐瘀藥物,損傷脾腎之氣?！澳I者水臟,主津液”,腎氣衰憊,則出現肢體水腫,尿少;腎精不足,不能上榮清竅,而見神昏、面色黧黑;腎絡受損,血不循經而行,溢出脈道,而見血尿;脾主運化,包括水谷精微和水液代謝,脾臟受損,則神疲乏力、納差、嘔惡;運化失職,則見大便干結;水液輸布障礙聚而成濕,濕久蘊熱,出現舌邊尖紅,苔黃膩,脈細數。中醫治法:健脾補腎,清熱泄濁。方藥:方一:香砂六君子湯合旋覆代赭湯加減。木香10 g,砂仁9 g,人參10 g,白術30 g,茯苓15 g,甘草8 g,法半夏9 g,陳皮12 g,茯苓30 g,澤瀉12 g,旋覆花(包煎)15 g,赭石(先煎)30 g,大黃6 g,酸棗仁30 g,柏子仁15 g,遠志10 g,水蛭粉(沖服)3 g。中藥飲片5劑,水煎取汁100 ml,日2次,口服。方二:利濕泄濁方。大黃15 g,龍骨30 g,牡蠣30 g,梔子30 g,益母草20 g。中藥飲片5劑,濃煎取汁40 ml,日1次,保留灌腸。方三:生肌膏。當歸、甘草、白芷、大黃、血竭、紫草、蟬蛻、蜈蚣、紅花、冰片等煉制成膏。左足踝關節潰瘍局部清創后,予生肌膏浸制藥紗外敷,每日1次。

結合患者雙腎未見萎縮,否認相關腎臟病病史,完善了其他相關檢查,重點排查繼發腎損害的相關檢查[10-12]?？购丝贵w系列檢查、ANA、抗腎小球基底膜抗體、免疫固定電泳、血清蛋白電泳、抗磷脂A2受體抗體均為陰性。血管炎五項提示抗髓過氧化物酶抗體(MPO-Ab)陽性(免疫印跡法)、抗中性粒細胞胞漿抗體(p-ANCA)陽性(間接免疫熒光法)、抗心磷脂抗體(ACA)陽性(ELISA法)。腎臟病理檢查結果:全片見到27個比較完整的腎小球,腎小球的體積方面,整體大小基本是正常的,其中有5個腎小球的毛細血管襻可在鏡下觀察到纖維素樣壞死,球囊壁斷裂,大量成分溢出,毛細血管襻受壓,開放受限,其余腎小球系膜細胞局灶節段性輕度增生,腎小管彌漫性變性、萎縮,補肺小管上皮細胞脫落,呈裸基底膜,可見部分小管再生。腎間質水腫,彌漫性炎細胞浸潤,并可見嗜酸性粒細胞及成纖維細胞,灶狀纖維化。部分小動脈壁增厚,管腔縮窄。PAM、Masson染色未見釘突、雙軌,系膜區可見少許嗜復紅物質沉積。免疫熒光:IgA(-)、IgM(-)、IgG(-)、C3(-)、C4(-)、C1q(-)、Fib(-)。腎臟病理診斷:ANCA相關性腎損傷伴急性腎小管間質損傷。診斷為:ANCA相關性腎損害、高血壓病3級(很高危)。中醫診斷:水腫;辨證分型:脾腎衰敗,濕熱內蘊。

2022年5月16日二診:注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg,每日1次,靜脈滴注;患者神昏、嘔惡、納差、大便干結明顯改善,但出現夜間入睡困難加重,顏面潮紅,手足心熱,心煩易怒,口干舌燥,舌紅,舌面光而無苔,脈細。辨證分析:激素應用后陰液虧耗,方藥:黃連阿膠湯加減。柴胡10 g,生地黃20 g,牡丹皮15 g,黃芩10 g,銀柴胡15 g,白芍20 g,當歸15 g,阿膠10 g,茯神20 g,黃連5 g,牡蠣20 g,龍骨20,甘草10 g。中藥飲片5劑,水煎取汁100 ml,日2次,口服。停用中藥灌腸?；颊叻? d后睡眠明顯改善,5劑后上述癥狀明顯改善。左踝內側創面直徑1cm,完全結痂。

5月26日三診:注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg,日1次,靜脈滴注;繼續鞏固中藥治療。左踝內側創面愈合,周邊可見白色皮屑。

5月30日四診:甲潑尼龍片40 mg,每日1次,口服;環磷酰胺片50 mg,每日2次,口服。中藥口服鞏固治療,增效減輕激素不良作用。尿常規血尿、蛋白尿明顯改善,透析前血肌酐降至378 umol/L。左踝內側創面完全愈合,遺留瘢痕約直徑2 cm。

6月14日五診:甲潑尼龍片36 mg,每日1次,口服;環磷酰胺片早50 mg,晚25 mg,口服。中藥以顧護脾胃、減激素及免疫抑制劑毒性、增強療效為主,在黃連阿膠湯基礎上酌加玉屏風散、四君子湯等藥物。

7月5日六診:甲潑尼龍片28 mg,每日1次,口服;環磷酰胺片早50 mg,晚25 mg,口服。血常規提示白細胞降至1.86×109/L,予環磷酰胺減量,并在中藥中加用制何首烏10 g,女貞子20 g,桑椹15 g,墨旱蓮20 g,白芍15 g,黃芪25 g,狗脊12 g?？诜?劑后,白細胞升至3.81×109/L,此后持續升高至正常。

7月14日七診:甲潑尼龍片24 mg,每日1次,口服;環磷酰胺片12.5 mg,每日2次,口服?；颊吒忻昂蟪霈F發熱,咳嗽,咳黃色黏痰,難咳出,間斷胸悶,活動后、夜間氣喘。舌紅,少苔,脈細數。辨證分析:激素及免疫抑制劑聯合應用出現衛氣不足,正氣不得以固護臟腑,繼而感受風熱之邪,出現風熱感冒癥狀。治法:疏風散熱,化痰止咳。方藥:桑菊飲合止嗽散。桑葉15 g,菊花10 g,桔梗15 g,蘆根12 g,杏仁6 g,連翹15 g,薄荷12 g,紫菀10 g,荊芥12 g,百部9 g,陳皮12 g,防風10 g,甘草6 g,浙貝母15 g。中藥飲片水煎服,日2次?？诜兴? d后痰液容易咳出,胸悶、氣喘減輕。

7月29日八診:甲潑尼龍片20 mg,每日1次,口服;環磷酰胺片12.5 mg,每日2次,口服?；颊呖人?、咳痰消失,遺留咽干、口干癥狀,予固護肺衛,同時風熱感冒后存在肺陰虧虛,予百合固金湯合玉屏風散,養陰清肺,兼以固護衛氣。

8月5日九診:甲潑尼龍片24 mg,每日1次,口服;環磷酰胺片停藥。至8月5日環磷酰胺片停用,共口服藥物3.725 g?；颊邚筒橥肝銮澳蛩氐?0.6 mmol/L,血肌酐225 μmol/L,尿常規紅細胞、尿蛋白均下降非常明顯,血常規提示血紅蛋白、血小板、白細胞均糾正到了正常。脫離血液透析治療,定期復查腎功。

8月17日十診:甲潑尼龍片16 mg,每日1次,口服?；颊唛g斷口干、咽干,腰膝酸軟,舌紅少苔,脈細。素體脾腎虧虛,仍存在激素導致陰虛癥狀,予六味地黃丸合四君子湯滋養腎陰,健脾補氣。

9月26日十一診:甲潑尼龍片12 mg,日1次,口服。上方鞏固治療。

按語:ANCA 相關性血管炎目前無統一辨證分型標準,諸醫家多根據疾病分期論治,臟腑辨證多集中于肺、脾、腎,也有醫家獨辟蹊徑,從內疫論治此病[13]。長春中醫藥大學附屬第三臨床醫院腎病科團隊認為:該病屬于絡病范疇,由于肺、脾、腎三臟虛損或濕、熱、毒邪侵襲,最終導致血液運行不暢形成血瘀,血瘀日久入絡,絡脈瘀阻,而成疾病。其中,損傷脾腎絡脈,導致血管炎激發腎損害[14]。該患者老年體虛,存在臟腑虧虛,長期口服偏方、止痛藥等,藥毒損傷脾腎,故臟腑虧虛為本,病位在脾腎。脾腎損傷,濕濁與瘀血互結,損傷絡脈,最終導致尿少、水腫、神昏、瘡瘍為主要表現的血管炎繼發腎損害。

在辨證分型方面,筆者科室團隊認為ANCA相關性血管炎腎損害的治療可分為急性期:以脾腎虧虛、濕熱內蘊為主,培土護腎、清利濕熱,同時腎絡瘀阻,需破血逐瘀、通經消癥;激素聯合免疫抑制劑治療期間:以肝腎陰虛、虛熱內擾為主,同時伴有脾腎虧虛,濕熱余存,治療以滋陰益腎、補血養肝為主,同時配伍培本固元、清利濕熱藥物;激素及免疫抑制劑減量期間:此時患者需要從肺論治,合理應用固護肺氣藥物,避免外邪乘虛而入,引動絡病復發。

3 小結

該患者年老體衰加之過服破血逐瘀藥物損傷臟腑,導致脾腎衰憊,“腎者水臟,主津液”,腎氣衰憊,則出現肢體水腫,尿少;腎精不足,不能上榮清竅,而見神昏、面色黧黑;腎絡受損,血不循經而行,溢出脈道,而見血尿;脾主運化,包括水谷精微和水液代謝,脾臟受損,則神疲乏力、納差、嘔惡;運化失職,則見大便干結;水液輸布障礙聚而成濕,濕久蘊熱,出現舌邊尖紅,苔黃膩,脈細數。因而辨證為脾腎衰敗、濕熱內蘊,予以健脾補腎、清熱泄濁。予香砂六君子湯合旋覆代赭湯加減。方中香砂六君子湯培元補腎,旋覆代赭湯降逆止嘔,配伍大黃通腑泄濁,土茯苓、澤瀉清利濕熱,水蛭粉沖服以破血逐瘀通絡。同時在聯合血液透析、激素、免疫抑制劑治療過程中,根據患者病情變化,分別采用滋養腎陰、增效減毒,固護肺衛、滋陰清肺等方法,較少激素、免疫抑制劑不良反應及用量,提高療效,最終患者擺脫透析,療效確切。

結合此醫案,在今后的臨床研究中將關注ANCA相關血管炎腎損害的中西醫結合治療,通過大樣本的臨床試驗來評估中西醫結合治療的療效,改善患者癥狀,提高療效及患者長期生活質量。