2011—2020年北京市懷柔區耐藥結核病高危人群利福平耐藥篩查情況分析

崔國強

北京市懷柔區疾病預防控制中心結核科，北京 101400

我國在全球耐藥結核病高負擔國家中居于第2 位，估算年利福平耐藥結核病患者數為6.5 萬，占全球的14%［1］。耐藥結核病由于傳播時間長、治療方案復雜、療程長、費用高、患者治療依從性差、治愈率低等因素，已經成為全球結核病防控面臨的極大挑戰，也是我國結核病控制的難點和重點問題。因此，北京市懷柔區積極開展耐藥結核篩查工作，早期發現和規范治療管理耐藥結核病患者是提高患者治愈率、減少耐藥結核菌傳播的重要舉措。北京市自2008 年已經開始實施耐藥高危篩查工作，現將2011 年—2020年懷柔區篩查結果進行分析，以期為耐多藥肺結核防控策略提供理論依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

耐藥肺結核高危人群的資料來源于2011—2020年中國疾病預防控制信息系統（傳染病監測—結核病管理信息）、懷柔區結核病定點醫療機構耐藥肺結核高危人群篩查登記本、實驗室登記本、北京市結核病控制研究所藥敏結果反饋單及患者病例資料。同比初治病原學陽性患者（不包含治療2 個月末及以上痰涂片或培養仍陽性的初治患者）耐藥篩查情況。

1.2 方法

1.2.1 篩查對象 耐多藥高危人群包括以下8 類。（1）復發：過去有明確病史，且治療結果為治愈或完成治療、現又出現痰細菌學陽性的肺結核患者。（2）返回：初治肺結核患者治療時間≥1 個月，中斷治療連續2 個月或以上后再次接受抗結核藥物治療。（3）初治失?。撼踔畏谓Y核患者治療第5 個月末或療程結束時，痰涂片檢查陽性，或涂陰患者治療過程中出現痰檢陽性。（4）復治失?。簭椭瓮筷柗谓Y核患者治療第5個月末或療程結束時痰涂片檢查陽性。（5）初治2 個月、3 個月末痰涂片陽性：肺結核患者首次治療第2 個月末或3 個月末痰涂片仍為陽性的患者。（6）慢性患者：反復多次治療后仍持續排菌的肺結核患者。（7）密切接觸利福平耐藥肺結核患者的人群。（8）其他：除（1）～（7）項以外的既往治療或轉歸情況不明的肺結核患者，由于其耐藥可能性較大，因此將其納入耐藥肺結核高危人群。

1.2.2 診斷及相關定義 依據中華人民共和國衛生行業標準（WS 196—2017、WS 288—2017）結核病分類及肺結核診斷中相關標準執行。耐藥相關定義：利福平耐藥結核病為結核分枝桿菌對利福平耐藥，無論對其他抗結核藥物是否耐藥。耐多藥結核病為結核分枝桿菌對包括異煙肼、利福平同時耐藥在內的至少2 種以上的一線抗結核藥物耐藥。廣泛耐藥結核病為結核分枝桿菌除對一線抗結核藥物異煙肼、利福平同時耐藥外，還對二線抗結核藥物氟喹諾酮類抗生素中至少1 種產生耐藥，以及3 種注射藥物（如卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）中的至少1種耐藥。

1.2.3 試驗方式 耐藥高危人群由懷柔區結核病定點醫療機構對患者進行痰涂片（萋-尼氏染色）及痰培養（羅氏培養法培養結核桿菌），培養獲得陽性菌株后，送北京市結核病控制研究所進行菌種鑒定及分枝桿菌藥物敏感試驗。藥物敏感性試驗采用WHO 推薦的政良羅氏培養基比例法進行藥敏試驗［2］。

1.3 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件進行統計分析。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義

2 結果

2.1 基本情況

懷柔區2011—2020 年共登記管理肺結核患者778 例。其中，登記為耐藥肺結核高危人群患者130 例，進行耐藥篩查130 例，篩查率為100.00%。其中，男111 例，女19例，年齡25～92歲，平均年齡（53.5±16.2）歲。

2.2 2011—2020 年懷柔區耐藥結核病高危人群登記分類及培養情況

在已篩查的130 例耐藥高危人群中，復發、返回及其他復治患者62例，占47.69%，治療2個月末及以上痰涂片或培養仍為陽性的初治患者58 例，占44.61%，初治失敗、復治失敗、慢性排菌及密切接觸利福平耐藥肺結核患者占比較小。全部患者均進行痰培養檢測，其中，培陽81 例，培陰45例，污染4例。見表1。

表1 2011—2020年懷柔區耐藥結核病高危人群登記分類及培養情況

2.3 2011—2020 年懷柔區耐藥結核病高危人群與非高危人群藥敏情況

在81例培養陽性的耐藥高危人群患者中，菌種鑒定為結核分枝桿菌75例，非結核分枝桿菌6例。在75例結核分枝桿菌藥敏試驗中，確診為利福平耐藥肺結核患者23 例（單耐利福平患者5 例，MDR 患者16 例，廣泛耐藥患者2例），檢出率為30.67%；其他耐藥患者9例（單耐異煙肼4例，利福平和異煙肼都不耐5 例），檢出率為12.00%，全敏感43例。同期初治培養陽性的肺結核患者192例，菌種鑒定為非結核分支桿菌12 例，結核分枝桿菌180 例，其中，檢出利福平耐藥6 例，檢出率為3.33%。初治療前利福平耐藥檢出率與耐藥高危人群利福平耐藥檢出率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2011—2020年懷柔區耐藥結核病高危人群與非高危人群藥敏情況

2.4 納入治療情況

耐藥高危人群檢出的23例利福平耐藥患者中，納入耐藥治療12 例，維持原方案治療9 例，不能組成有效方案1例，死亡1 例。納入治療管理的12 例患者中，治愈5 例，治愈率71.43%，治療失敗2 例，在治5 例。對維持原方案治療及治愈的患者隨訪2～5 年，其中，非結核死亡1 例，病情穩定13例。

3 討論

耐多藥、利福平耐藥結核病治療成功率低、病死率高、傳播危害性大［3］，已經成為主要公共衛生問題，早發現、早管理能有效遏制其傳播風險。懷柔區自2008年開始按照北京市耐藥高危人群篩查工作的要求開展篩查工作。近10 年調查結果顯示，懷柔區耐藥高危人群篩查率為100%，在篩查中，治療2個月末及以上痰涂片陽性的初治患者涂陽培陰率明顯高于復發及初治失敗人群。這是因為患者經過2 個月強化期治療后，大部分結核菌被殺死，肺內病灶為開放狀態，持續排出死菌體。除此之外，篩查獲得了較好的培養結果，為藥敏試驗提供了陽性菌株。

本研究結果表明，利福平耐藥的發生與既往治療史密切相關。經過抗結核治療的患者增加了體內結核分枝發生耐藥突變的可能性，再加上多次反復治療、不規則治療及患者依從性差等耐藥形成危險因素［7］，使得利福平耐藥檢出相對較高。利福平耐藥結核病治愈率較低是國際共識，懷柔區納入利福平耐藥方案治療轉歸治愈率為71.43%，但是隨著新分子生物學檢測技術及抗結核新藥［8-10］（貝達喹啉、利奈唑胺、氯法齊明等）不斷應用于臨床中，有效提高了利福平耐藥結核病的檢出速度［11］及準確性［12］，增強了耐藥結核病患者的治療信心，有利于患者早期治療管理［13］，能夠提高患者的治療依從性［14］，并有效縮短療程［15］，提高治愈率［16］。懷柔區耐藥肺結核高危人群利福平耐藥檢出率仍處于較高水平，所以在實施結核病防治規劃的過程中，要加強對耐藥高危人群的監測工作，對初診患者開展分子生物學檢查及耐藥基因檢測。要加強診療質量評估［17］，合理用藥，規范普通肺結核患者的管理及利福平使用劑量，規范轄區綜合醫院轉診制度，從源頭上減少耐藥肺結核高危人群數量。加大政府資金投入，強化實驗室能力［18］建設，早期發現利福平耐藥結核病患者。近年來，市級定點醫療機構不斷完善，基層結防機構與市級定點醫療機構建立了雙向轉診合作機制，能及時有效地為重癥及疑難利福平耐藥患者提供住院和進一步診治服務，穩定后回區級結防機構繼續后期免費治療管理。政府的資金投入使利福平耐藥患者能享受到絕大部分藥品的免費治療［19］。

綜上所述，北京市懷柔區積極開展監測，使利福平耐藥結核病能夠得到有效的管理和醫治，做到早發現、早治療，避免因貧致病、因病返貧，更重要的是能夠有效遏制利福平耐藥肺結核的傳播風險，減少對人們健康的危害。