罕見重度肥胖少女子宮內膜不典型增生1例并文獻復習

尚丹丹 李麗 曹璋 張麗麗 周超

1濱州醫學院附屬醫院婦產科，濱州 256603；2濱州醫學院附屬醫院病理科，濱州 256603

子宮內膜不典型增生（endometrial atypical hyperplasia，EAH）是女性常見子宮內膜疾病，多見于圍絕經期及絕經后女性，但隨著生活方式的改變，發病率呈年輕化趨勢［1］。EAH主要表現為陰道不規則出血、經期延長、經量增多及陰道異常分泌物（黃色水樣或漿液血性白帶），少部分患者可出現疼痛，子宮大小一般正常［2］。EAH是子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）的癌前病變，早期EC患者若積極配合治療5年生存率可高達95%，若進展到晚期，5年生存率僅為14%［3］。2022年9月28日，濱州醫學院附屬醫院收治1例16歲EAH患者，現將該患者病例資料報道如下并行文獻復習。

臨床資料

1.基本情況及檢查

患者，女，16歲。因“陰道大量流血4 d”入院。平素月經不規律，周期30～60 d，經期7 d，經量時多時少，未系統診治。本次月經來潮，量多，色鮮紅，伴大量血凝塊，無爛肉樣組織，伴頭痛、頭暈，不能耐受，遂于濱州醫學院附屬醫院急診就診，行頭顱CT平掃檢查，未見明顯異常，后收入婦科病房?；橛罚何椿槲从?，否認性生活史。家族史：獨生女，父母非近親結婚，均體健，無家族遺傳史。

入院查體：體溫37.4 ℃，心率96次/min，呼吸：23次/min，血壓128/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高165 cm，體質量168.5 kg，體質量指數（BMI）61.89 kg/m2，輪椅入室，表情淡漠，查體欠合作。實驗室檢查：血紅蛋白39 g/L，血小板計數54×109/L。婦科彩超提示子宮內膜厚約2.3 cm。

初步診斷：1.異常子宮出血；2.子宮內膜增厚；3.重度貧血；4.血小板減少癥；5.重度肥胖。

2.診療經過

患者入院后完善相關輔助檢查：心臟彩超提示左心增大；胸部CT提示雙肺纖維灶，左肺結節灶，考慮增殖灶，雙肺胸膜局限性增厚；腹部CT提示子宮密度欠均勻，盆腔鈣化灶。檢驗結果：空腹胰島素64.27 mIU/L，總蛋白61.8 g/L，白蛋白37 g/L，丙氨酸氨基轉移酶56.60 U/L，尿酸495.6 μmol/L，鉀3.38 mmol/L，鈉129.13 mmol/L，鈣2.17 mmol/L，血糖5.26 mmol/L，促卵泡生成素2.78 IU/L，促黃體生成素4.88 IU/L，雌二醇153 pmol/L，垂體泌乳素332 mIU/L，孕酮1.03 nmol/L，睪酮1.71 nmol/L，皮質醇409.00 nmol/L，血β-HCG陰性，余未見明顯異常?；颊叽嬖谑а载氀?，給予靜脈輸注去白細胞懸浮紅細胞糾正貧血，并給予卡絡磺鈉、云南白藥、咖啡酸片對癥止血治療?？紤]患者肥胖，暫未給予雌孕激素，擬待貧血糾正后，給予雌孕激素藥物調整月經治療?？紤]患者合并血液、內分泌等系統疾病，請相關科室會診提示不排除免疫性血小板減少性紫癜合并失血性貧血和Prader-Willi綜合征，完善免疫九項、抗核抗體、抗心磷脂抗體均未見明顯異常，建議完善骨髓穿刺術及相關染色體及基因檢查，但因患者重度肥胖無法行骨髓穿刺術且家屬拒絕行染色體及基因檢查，故繼續原治療方案對癥治療。

入院第3天復查血常規：血紅蛋白60 g/L，血小板計數41×109/L。入院第4天給予肌注黃體酮40 mg qd，口服戊酸雌二醇片2 mg q6h。第5天復查血常規：血紅蛋白71 g/L，血小板計數60×109/L，復查彩超提示子宮內膜厚約2.0 cm，回聲不均勻。治療過程中患者陰道流血逐漸減少。雌孕激素用藥第10天血止，停止雌孕激素用藥。停藥第4天開始出現少量陰道流血，并逐漸增多，到停藥第7天，陰道流血量大于正常月經量，伴頭痛，復查顱腦CT未見明顯異常，復查血常規：血紅蛋白59g/L，血小板計數34×109/L，血小板較前明顯下降，再次請血液內科會診后遵會診意見給予地塞米松40 mg/d靜脈輸注4 d，重組人血小板生成素30 000 IU/d皮下注射4 d，繼續給予輸注去白細胞懸浮紅細胞、去白細胞單采血小板對癥治療，陰道流血逐漸減少?；颊咴谠浩陂g分別于第1天4 U、第2天2.5 U、第3天3 U、第5天3 U、第8天3 U、第9天4 U、第20天1 U、第22天2 U給予靜脈輸注去白細胞懸浮紅細胞共22.5 U；分別于第6天、第22天、第23天行靜脈輸注去白細胞單采血小板1個單位治療量糾正貧血及提升血小板治療。

經過一系列的止血、糾正貧血及調整月經治療后，患者病情穩定，陰道流血量較前減少，復查血常規：血紅蛋白66 g/L，血小板計數40×109/L；彩超提示子宮內膜厚約2.0 cm?？紤]患者病情穩定，復查彩超提示內膜仍較厚，經充分溝通取得患者及家屬同意并簽署手術知情同意書，排除手術禁忌后于2022年10月20日在靜脈麻醉下行宮腔鏡下子宮內膜病損電切術，術中見：宮頸管內雜亂息肉樣贅生物，蒂部位于宮頸管內口及宮腔，子宮內膜海草樣雜亂增厚，宮頸管松弛、膨宮不滿意，子宮腔輪廓顯示不清、雙側輸卵管開口不可見，切除雜亂增厚內膜組織，送常規病理。術后復查血常規：血紅蛋白73 g/L，血小板計數61×109/L。術后病理：（宮腔）送檢內膜組織內膜腺體結構排列紊亂，腺體上皮異性增生呈復層，部分區腺體鱗化，結合臨床，符合EAH（圖1）。

圖1 患者，女，16歲，術后病理：（宮腔）送檢內膜組織內膜腺體結構排列紊亂，腺體上皮異性增生呈復層，部分區腺體鱗化，結合臨床，符合子宮內膜不典型增生。A：HE染色 10×20；B：HE染色 10×10

術后診斷：1.EAH；2.異常子宮出血；3.中度貧血；4.血小板減少癥；5.重度肥胖；6.Prader-Willi綜合征待排；7.免疫性血小板減少性紫癜待排；8.胰島素抵抗；9.高尿酸血癥。術后給予抗感染、糾正貧血、提升血小板等對癥治療。將上述病情告知患者及家屬，要求自動出院并于上級醫院就診?；颊叱鲈汉笥谏綎|大學齊魯醫院就診，給予雌孕激素（具體不詳）口服治療3個月后停藥，停藥后月經不規律，周期60～90 d，經期5～7 d，電話隨訪1年，患者月經至今仍不規律，余未見明顯不適，未能維持減重，未定期門診復查。

討論

EAH為常見的子宮內膜疾病，是EC的癌前病變，但此病多見于圍絕經期及絕經后的中老年婦女，青少年女性屬罕見。

1.高危因素

本例患者典型特征為重度肥胖合并胰島素抵抗。有學者研究發現，肥胖與EC的發生發展相關，高達81%的EC患者合并肥胖，BMI值越大即EC的患病風險越高，且超重者和肥胖者的EC患病風險分別是正常人群的2.45倍和3.50倍［4］。另有學者認為，肥胖患者機體內往往存在糖脂代謝異常，即易合并高血糖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗以及高胰島素血癥［5］。李冬冬等［6］研究發現，合并肥胖的患者往往在年輕時便被診斷出EAH甚至EC，但該研究認為肥胖并不是EC遠期預后的影響因素。然而，青春期肥胖女性在絕經后發生EC的風險是非肥胖女性的1.56倍［7］。所以有計劃降低體質量或維持健康的體質量能明顯降低EAH及EC的發病風險并改善患者預后［8］。本例患者屬重度肥胖，入院后制定營養減重方案，并指導其健康飲食，在院期間體質量減輕約10 kg，但出院后隨訪1年期間未能維持減重。

2.診斷方式

分段診刮是診斷EAH及EC最常用的取樣方法，但其為盲視手術，且早期病灶范圍小而局限，存在約25%的盲區，所以有取樣失敗的可能［9］。另有文獻報道，通過宮腔鏡檢查診斷子宮內膜病變病理類型的符合率較高，尤其是通過宮腔鏡檢出黏膜下子宮肌瘤以及子宮內膜息肉的準確率最高，同時可以通過宮腔內可視化聯合病理結果有效地排除EC，特異度極高，但是宮腔鏡在EAH的診斷中符合率較低，所以該研究學者認為宮腔鏡檢查術存在一定的漏診率［10］。子宮內膜病變的宮腔鏡切除可能會導致子宮內黏連，從而惡化因肥胖、多囊卵巢綜合征或慢性無排卵等產科結局不佳患者的生育能力。宮腔黏連是子宮內膜創傷的結果，可能在子宮的相對壁產生宮腔黏連帶，是宮腔鏡手術的主要長期并發癥［11］?？紤]該患者年輕未孕且無性生活史，充分取得患者及家屬知情同意后才實施手術。在臨床工作中，宮腔鏡檢查能夠直觀觀察宮腔內膜及完整獲取可疑標本，在聯合病理組織鏡下觀察方式下提高了診斷的準確性。

3.治療方式

目前，對于年輕EAH及Ⅰa1期EC患者實施手術治療會使患者失去生育機會，若保留生育能力，往往選擇孕激素療法［12］。臨床上常用的有醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮和左炔諾孕酮宮內緩釋系統，研究學者普遍認為保守治療方式往往適用于具有強烈生育意愿的早期EC患者，治療人群較為局限［13］。Shikeli等［14］研究發現，BMI≥30 kg/m2的肥胖EC患者在保守治療完全緩解后的復發率更高。李雪茹等［15］研究同樣發現肥胖是保留生育功能治療的EC患者完全緩解的獨立危險因素，BMI＜28 kg/m2保留生育功能治療的EC患者更易達到完全緩解與妊娠，但并未發現肥胖對其復發的影響。因此，有生育需求的EAH及EC患者在保留生育功能治療的同時應重視體質量管理，制定個體化體質量管理方案并注意減重維持。

4.病例總結

本例患者年僅16歲且BMI數值高達61.89 kg/m2，以陰道不規則流血直至大出血為首發癥狀就診，查閱大量文獻并未見如此低齡且合并重度肥胖EAH的病例報道，故該患者病情較為罕見且復雜，較難診治。該患者自發病以來反復陰道大量流血，血紅蛋白多次報危急值且合并血小板減少，但在治療初期因考慮患者過度肥胖，暫未給予激素類藥物，首先給予輸血、口服補血藥糾正貧血，但治療效果欠佳。入院第4天開始使用大劑量雌孕激素沖擊治療，用藥10 d才達到止血的目的，但停藥后再次出現大量陰道流血，且期間多次復查彩超內膜厚度均提示約2 cm，考慮器質性病變可能，待生命體征穩定且各項指標相對改善后，反復告知患者及家屬病情及征得患者及家屬知情同意后，行宮腔鏡下子宮內膜病損電切術。術中宮腔內組織送病理活檢，病理回報EAH，雖然該患者具有重度肥胖、胰島素抵抗等EC的高危因素，但由于本例患者極為年輕且否認既往激素用藥史，病理醫師更傾向于EAH，建議上級醫院病理專家會診給出更進一步的診斷，以免漏診及誤診。此外，該患者血小板減少性紫癜合并失血性貧血和Prader-Willi綜合征診斷不明確，且查閱大量相關文獻并未見此兩種疾病與EAH具有相關性的報道。

EAH及EC呈現低齡化趨勢，很多年輕女性之所以延誤診斷和治療而發生EC，主要總結為以下幾方面因素：⑴EC是生長在子宮腔內的惡性腫瘤［16-17］，主要通過刮宮或宮腔鏡檢查才能發現，尤其是年輕未婚患者及家屬常常因難以接受有創操作而拒絕，導致疾病延誤診斷。⑵因患者年輕，經常被缺乏臨床經驗的醫生診斷為“功能失調性子宮出血”“月經不調”“宮寒”等，長期不規范治療而延誤病情。⑶患者及家屬因沒有引起重視而延誤病情。⑷部分青春期功能失調性子宮出血的年輕患者因擔心藥物不良反應問題而拒絕口服避孕藥。因此，告誡年輕女性若出現月經紊亂，尤其是合并EC高危因素，一定要盡早就診，定期監測子宮內膜，遵從醫囑。最新有研究建議可通過口服復方左炔諾孕酮片配伍米非司酮降低月經量與子宮內膜厚度，臨床效果得到肯定［18］。特別是肥胖的年輕女性要堅持醫學營養減重，并注意減重的維持。此外，本例患者在診療過程中請求多個科室協助診療能最大限度減少患者的誤診概率，優化治療方案，尤其是對于副診斷的治療規范有更詳細的指導。同時，制定個體化治療方案，可改善部分年輕、需要保留生育能力患者的預后及妊娠結局。

近年來，廣大臨床醫務工作者在降低EAH及EC病死率的同時，也關注患者的心理接受度和適應度。隨著治療目的的改變和基礎研究的不斷深入，未來如何改善年輕EAH及EC患者的生育能力需要依靠更精準的治療手段和更為精確的輔助診斷設備。本文通過對該例患者的診療過程進行分析并文獻復習，對EAH的高危因素、診斷及治療方式的認識和理解有所提高，并提醒廣大臨床醫師在遇到類似有陰道異常出血合并子宮內膜增厚的年輕肥胖患者要警惕EAH及EC的發生，盡早行宮腔鏡檢查及診刮術，以免漏診及誤診，延誤治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明尚丹丹：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章，對文章的知識性內容作批評性審閱；李麗：醞釀和設計試驗，實施研究，起草文章，對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持，指導；曹璋：實施研究，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持，指導；張麗麗：分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，指導，支持性貢獻；周超：醞釀和設計實驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持，指導