病房全程管理的內外科嵌合模式下新生兒術后不良事件的危險因素分析

蔣 攀,黃 瀚 （. 四川大學華西醫院麻醉科，四川 成都 6004；. 四川大學華西第二醫院麻醉科，四川 成都 60044）

新生兒是圍術期不良事件發生的高危人群，由于其各器官的結構和功能發育不成熟，對外界應激反應代償能力小，特別是手術應激的作用很容易使呼吸、循環及水電解質平衡發生變化[1]，因此，圍術期更容易發生重要臟器損傷、感染甚至死亡等不良事件。據報道，新生兒外科手術后病死率可達46.7%[2]。目前，已有研究針對新生兒手術后并發癥的相關高危因素進行分析，以期改善新生兒外科手術結局。然而，鑒于不同醫院新生兒圍術期管理模式不同，既往研究的結果存在較大差異[2-6]。而我院開展的基于新生兒病房全程管理的新生兒內外科嵌合模式，亦有別于傳統的新生兒外科病房的管理模式。為了更好地了解基于新生兒病房全程管理的新生兒內外科嵌合模式下，新生兒外科手術后不良事件的發生率及其危險因素，本研究將分析我院新生兒術后出現的不良事件及其潛在的影響因素，以指導臨床實施針對性措施，改善新生兒預后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選擇2019 年1 月至2021 年12 月在四川大學華西第二醫院接受手術治療的272 例新生兒，經篩選最終納入232 例。其中男151 例；剖宮產分娩155 例；早產兒72 例，低出生體質量兒55 例；急診手術56 例，開放手術226 例。中位胎齡為267（252，275）d，中位出生體質量為2 940（2 365，3 297）g，產后1 min中位Apgar 評分為9（9，10）分。手術時新生兒中位日齡為2（1，7）d，入室時平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）為（53.50±8.89）mmHg。中位手術時間為65（45，95）min，中位麻醉時間為130（96，165）min。本研究已獲得四川大學華西第二醫院醫學倫理委員會審批[醫學科研2022倫審批第（317）號]。

納入標準：①出生28 d 內；②在全身麻醉下接受手術治療。排除標準：①入院前已在外院接受手術治療；②接受心臟手術。

1.2 數據提取

提取患兒以下信息：①人口統計學資料，包括性別、日齡、胎齡、出生體質量；②出生情況，包括分娩方式及產后1 min、5 min、10 min 的Apgar 評分；③術前診斷；④入手術室時基本情況，包括呼吸方式、生命體征；⑤手術相關指標，包括急診手術、開放手術、手術部位、手術時間、麻醉時間、術中出入量（晶體液、膠體液、紅細胞懸液、血漿、血小板為入量；出血量與尿量為出量）。

記錄新生兒綜合不良事件的發生情況，即出現以下任一或多項結局指標多為發生綜合不良事件：術后30 d內死亡；肝功能不全、腎功能不全、呼吸暫停、低氧血癥、術后再次插管、再次手術、術后感染（其中肝腎功能不全、呼吸暫停均由病房醫師根據相應標準明確診斷；外周血氧飽和度低于90%診斷為低氧血癥；術后出現手術部位感染、感染性休克、肺部感染均定義為術后感染，其中肺部感染有明確影像學證據）。

1.3 統計學方法

使用R 4.3.1 對數據進行統計學分析。采用Shapiro-Wilk法檢驗連續變量是否符合正態分布，符合正態分布的連續變量采用均數±標準差（）表示；不符合正態分布的連續變量采用中位數（四分位間距）表示。分類變量以率（%）描述，采用χ2檢驗。當數據缺失值小于樣本量10%時，采用序列平均值填補。單因素分析中正態性分布的連續變量采用t檢驗，偏態分布的連續變量采用Mann-Whitney秩和檢驗。采用多因素Logistic回歸模型分析新生兒不良事件發生的危險因素。采用限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）判斷危險因素對結局指標的影響情況。使用P值、OR值、95%CI描述回歸分析及限制性立方樣條結果，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 術后綜合不良事件的發生情況

術后共有108 例（46.55%）新生兒發生綜合不良事件，其中22 例死亡，57 例出現低氧血癥，10 例發生肝功能不全，8 例腎功能不全，13 例呼吸暫停，19 例術后再次插管，7例再次手術，63例術后感染。

2.2 術后綜合不良事件的單因素分析

根據是否發生綜合不良事件將患兒分為有癥狀組與無癥狀組。針對綜合不良事件的危險因素進行單因素分析，結果顯示，2 組男性，術前診斷為壞死性小腸炎或/和消化道穿孔、早產兒、低出生體質量兒，入手術室時機控呼吸、MAP，急診手術，胎齡，出生體質量，產后1 min Apgar 評分，術中輸注紅細胞懸液比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 圍術期不良事件高危因素的單因素分析

2.3 術后綜合不良事件的多因素分析

將單因素分析中P<0.1的指標納入多因素Logistic回歸分析，結果表明：胎齡過?。∣R=0.972，95%CI=0.950~0.994，P=0.014）、入手術室時MAP 過低（OR=0.955，95%CI： 0.919~0.993，P=0.019）是新生兒術后發生綜合不良事件的獨立危險因素，見表2。利用限制性立方樣條分析發現，當胎齡小于267 d 時，發生術后不良事件的風險隨胎齡的減小而增加（OR=1.005，95%CI：0.992 6~1.108 7），見圖1；入手術室時MAP 低于53 mmHg，發生術后不良事件的風險隨MAP的降低而增加（OR=1.001 5，95%CI：0.990 5~1.012 7），見圖2。

圖1 胎齡與術后不良事件的相關性

圖2 MAP與術后不良事件的相關性

表2 術后綜合不良事件的多因素分析

3 討論

本研究發現新生兒外科手術后總體病死率為9.48%，綜合不良事件發生率高達46.55%，主要為呼吸系統相關并發癥，其次為感染、肝腎功能不全；胎齡過小與入手術室時的MAP 過低是新生兒發生術后不良事件的獨立危險因素。

胎齡通常被定義為孕產婦末次月經第1天起至胎兒分娩時的時間，即胎兒在母體內生長發育的時間。本研究結果顯示，胎齡小于267 d（38 周）時，新生兒發生綜合術后不良事件的風險隨胎齡的減小而增加。眾所周知，胎齡28~37周出生的患兒被定義為早產兒，而此前的研究一致認為早產是影響新生兒術后發生不良事件的危險因素，且胎齡越小風險越高[3-4,6-8]。分析其原因，胎齡越小，患兒器官系統發育越不完善，往往合并多種疾病。有研究顯示，早產兒非心臟手術的住院病死率是足月兒的5 倍（10.5%vs2.0%)，且早產兒發生動脈導管未閉、肺動脈高壓、肺部疾病、術后呼吸暫停、腸道疾病的風險均高于足月兒[9-14]。早產兒的呼吸控制系統不成熟，易出現呼吸暫停，在手術應激、低體溫、麻醉藥物的作用下甚至容易產生致死性呼吸暫停[9]。據報道，幾乎所有胎齡小于28 周的新生兒都有呼吸暫停相關癥狀，胎齡為34 周時可降至20%左右，胎齡超過34 周可降至10%以下[12]。另外，早產兒患喉軟化癥、氣管軟化癥、氣道狹窄和聲門下狹窄的風險更高，導致氣道內徑減小及氣道阻力升高，呼吸做功增加，呼吸肌更容易疲勞。這些可能都是早產兒更易患肺部疾病的原因，也是本研究中新生兒術后呼吸系統相關并發癥為術后主要不良事件的原因。壞死性小腸結腸炎主要與早產和低出生體質量有關，其特征是不同程度的腸道壞死，常并發穿孔和暴發性敗血癥，近10%的新生兒會出現大面積的腸道受累，需要大面積切除腸道，有可能導致短腸綜合征，從而導致新生兒恢復與生長緩慢[3,13-16]。這也是本研究感染與肝腎功能不全等不良事件發生率較高的原因。本研究發現，胎齡37~38 周的患兒是術后綜合不良事件發生的高危人群，分析其原因可能是本研究采用的病房全程管理的內外科嵌合模式有關。在此模式下，若患兒無明顯急診手術指征，醫生常延長其術前住院時間（如針對早產兒，待其生長至足月胎齡再行手術）、予以插管糾正呼吸衰竭、積極抗感染改善肺部疾病等術前優化措施，但這些措施似乎產生了混雜作用，掩蓋了早產兒產生的不良影響，這也是本研究中早產兒并非危險因素的原因；但本研究中胎齡過低是綜合不良事件發生的危險因素，且胎齡小于267 d 時，發生術后不良事件的風險隨胎齡的減小而增加，說明即便糾正胎齡，原始胎齡過低造成的影響仍持續到術后，難以改善。因此，對于<38 周的不同胎齡組產生的術后影響還需進行亞組分析，進一步探討其影響。

關于新生兒麻醉的研究重點集中在預防缺氧和維持心率上，而對血壓和器官流量充足性的關注較少[17]。有研究證實MAP 對早產兒腦氧合有影響[18]，早期連續動態血壓監測可預測極早產兒足月時的MRI腦損傷[19]。本研究發現入手術室時MAP 低是新生兒術后不良事件的獨立危險因素，MAP 低于53 mmHg時，發生不良事件的風險增加，這或許能為麻醉管理提供一定理論依據。

對于新生兒的血壓干預一直存在爭議，有研究建議，當新生兒MAP低于胎齡時或低于30 mmHg應進行擴容或升壓治療[20]。一項大型前瞻性多中心隊列研究顯示，積極使用擴容或升壓藥治療極低胎齡新生兒早期低血壓對于出生后24月齡生長發育遲緩沒有改善，這表明早期積極的血壓干預似乎益處不大[21]。有研究認為，兒茶酚胺類藥物的使用可改善大循環功能，提高先天性膈疝兒童的MAP 和心率，但會損傷微循環，導致預后不良[22]。這可能是因為新生兒心臟在兒茶酚胺的作用下很容易出現心肌損傷和能量底物消耗[16]。Ismail 等[23]在用亞甲藍與加壓素類似物治療早產兒難治性膿毒性休克時發現，這些藥物可顯著改善MAP，顯著降低去甲腎上腺素需求并減少副作用。目前四川大學華西第二醫院常用的改善新生兒血壓的血管活性藥物為兒茶酚胺類藥物，這可能在一定程度上減少了新生兒術后不良事件的發生，使用亞甲藍與加壓素類似藥物來改善血壓的方法也值得借鑒。有研究認為，檢測血清miR-16表達水平對新生兒敗血癥患兒發生心功能障礙有一定診斷價值[24]。如果有類似檢測手段，早期檢測并干預或許能更大程度保證器官灌注。

本研究是依據新生兒入手術室時收縮壓和舒張壓間接計算MAP[MAP=（收縮壓+2×舒張壓)/3]。有研究認為，新生兒的橈動脈壓力波不同于成人，上述MAP 的計算可能不準確[25]；但也有研究認為在全身麻醉下的足月兒中，示波法無創和有創動脈內血壓監測的MAP 幾乎是一致的[26]。da Costa 等[27]則認為生命最初24 h 內腦血管反應強度確定最佳MAP 是可行的。如何更好地監測與維持血壓和器官流量充足性還有待進一步探索。

在國內，傳統上新生兒外科從屬于小兒外科或普通外科，術前患兒一般情況的管理與優化主要由外科醫師管理，根據術中情況選擇術后回外科病房或是轉入NICU。而我院創新使用的新生兒病房一體化管理模式則是新生兒從入院開始即收入專業的新生兒病房，由專業的新生兒內科醫師進行管理。在此基礎上，再由新生兒外科醫師和麻醉醫師從各自的專業角度出發，優化術前管理。術后患兒全部回到新生兒病房進行統一管理，實現了圍術期一體化一貫制管理。本研究納入的所有患兒，均由同一組新生兒醫師進行管理，最大程度上保證了醫療實踐的一致性，圍術期新生兒病死率也明顯低于世界平均水平[28]。且此管理模式在國內尚不多見。然而本研究為單中心研究，不能完全反映整個地區人群的水平；且本研究為回顧性病例對照研究，患兒疾病診斷來源于病案首頁的主要診斷，結果存在一定偏倚。此模式的具體優勢還有待進行前瞻性、多中心研究進行橫向對比。

綜上所述，新生兒仍是術后發生不良事件的高風險人群，提高產前診斷措施、優化胎兒子宮內及子宮外生產時間以改善胎齡帶來的相關影響，提高新生兒入手術室時血壓或許能降低新生兒術后不良事件的發生率，改善長期預后。