礦物類中藥治療失眠的藥理作用及臨床應用研究進展*

柴士偉，范栢爽，宋學姣，莊朋偉

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381；2.天津中醫藥大學，天津 301617）

失眠又稱睡眠障礙，是由于睡眠持續過程紊亂，干擾正常睡眠周期，影響人們工作和生活的一種疾病[1]。失眠可由多種因素引起，病因復雜，其發病機制主要與調節神經遞質的異常表達，減少炎性因子、氧化應激因子的釋放，下調下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸激素的分泌等相關[2-4]。臨床表現為：入睡困難、早醒、醒后難入睡等。流行病學研究顯示，全球每年出現失眠的人群約占27%[5]，中國成人失眠的發生率約占38%，且呈現上升趨勢[6]。失眠雖不致命，但長期持續狀態會增加很多疾病的危險因素，如心血管病、糖尿病、神經行為功能障礙等[7-8]。

表1 治療失眠礦物類中藥Tab.1 Mineral Chinese medicine for treating insomnia

表2 治療失眠復方（含礦物類中藥）Tab.2 Traditional Chinese medicine compound(containing mineral Chinese medicine) for treating insomnia

1 單味礦物類中藥治療失眠的藥理作用

1.1 龍骨 龍骨為古代大型哺乳類動物象類、三趾馬類、牛類等骨骼的化石或象類門齒的化石。功效為鎮靜安神、收斂固澀、平肝潛陽，可生用或煅用[12]。生龍骨具有安神，協調機體陰陽平衡的作用。煅龍骨則增強斂汗、收濕之效，治療失眠伴自汗、便溏的患者[13]。動物實驗顯示[14]，龍骨水煎液通過延長正常大鼠的總睡眠時間，縮短戊巴比妥鈉大鼠的入睡潛伏時間，發揮良好的鎮靜安神作用。

1.2 牡蠣 牡蠣為長牡蠣、大連灣牡蠣或近江牡蠣的貝殼，具有重鎮安神、軟堅散結、潛陽補陰的作用。主要治療驚悸失眠、眩暈耳鳴、瘰疬痰核等病癥[15]。煅后可增強收斂固澀和制酸止痛的作用，用于失眠伴滑脫不禁，胃痛泛酸等情況[16]。臨床上牡蠣常與龍骨配對，能使人體快速進入鎮靜狀態，廣泛用于陰虛陽亢所致的失眠、心悸等疾病。有實驗顯示[17]，牡蠣混懸液連續給藥使小鼠產生明顯的鎮靜作用，并呈現量效關系，其作用機制可能與下調小鼠腦內5-羥色胺（5-HT）的表達，上調γ-氨基丁酸（GABA）的表達相關。

1.3 磁石 磁石具有鎮驚安神、平肝潛陽的作用，用于治療驚悸失眠、頭暈目眩、腎虛氣喘等病[18]。實驗表明[19-22]，磁石可縮短戊巴比妥鈉大鼠的入睡潛伏時間，增加入睡率，發揮中樞抑制作用，且煅磁石的抑制作用優于生磁石。磁石還能延長大鼠的睡眠時間，影響大鼠睡眠時相，延長慢波睡眠期（Ⅱ期）和快速動眼睡眠期，效果優于養心安神類中藥。

1.4 紫石英《本草綱目》中記載紫石英“上能鎮心，重以去怯也；下能益肝，濕以去枯也”。表明其具有鎮心安神、降逆氣、填補肝腎的作用。臨床用于治療失眠、心悸怔忡、肺寒咳逆等病癥[23-24]。藥理實驗表明，紫石英對小鼠沒有明顯的毒副作用，能減少正常小鼠的自主活動次數，延長戊巴比妥鈉小鼠的睡眠時間[25]，展現出紫石英的安全性和鎮靜安神作用。

1.5 青礞石 青礞石，具有墜痰下氣、平肝鎮驚之功，臨床上治療痰熱內擾型失眠，癥見多夢、驚悸不安、煩躁[26]。實驗顯示[27-28]，青礞石可通過調節大鼠腦內神經遞質，抗氧化應激反應等途徑發揮抗失眠作用。它能降低興奮性神經遞質谷氨酸、天冬氨酸的表達，增加抑制性神經遞質甘氨酸的表達。它能通過清除氧自由基，提高腦組織的抗氧化活力，改善神經系統的功能狀態，也能通過維持腦內離子濃度的動態平衡，改善神經系統的穩定性，對神經元的正常功能和神經信號傳導起到至關重要的作用。

1.6 琥珀《本草綱目》中提及琥珀能安五臟、定魂魄、消瘀血、通五淋、壯心明目、止痛安神，用于治療心神不寧、失眠多夢、癲癇、經閉、小便澀痛、瘀血等病。生活中也可用琥珀沖茶，起到鎮靜安神的作用[29-30]。其主要成分琥珀酸具有明顯的中樞抑制作用，能減少正常大鼠的自主活動，縮短入睡時程，延長睡眠時間[31]，這些特性表明琥珀對改善睡眠和舒緩神經系統有一定的潛在益處。

1.7 朱砂 朱砂，廣泛應用于失眠、心悸、癲癇、驚風等疾病的治療。朱砂中含硫化汞，不溶于水，在體內也不易被吸收，但若大劑量或長時間服用，可引起中毒反應[32-33]。故臨床上多配伍其他中藥一起服用，控制用量和使用時間，確保用藥安全性。實驗發現[34-35]，朱砂能抑制由苯丙胺導致的小鼠興奮及戊四氮引起的驚厥反應，提高水合氯醛的催眠作用，協同戊巴比妥鈉作用增加小鼠的睡眠率，縮短睡眠潛伏期，延長睡眠時間，表明朱砂對中樞神經系統有一定的抑制作用。

1.8 珍珠 珍珠具有安神定驚、明目去翳、解毒生肌的功效，用于治療驚悸失眠、驚風癲癇等病，臨床常以細粉形式入藥[36-37]。動物實驗顯示[38]，珍珠粉可顯著升高小鼠腦內抑制劑性神經遞質5-HT、5-羥吲哚乙酸的含量，降低興奮性神經遞質去甲腎上腺素（NE）的含量，還能調節促腎上腺皮質激素水平[39-40]。提示珍珠粉可能通過調節神經遞質表達和HPA 軸激素分泌發揮對中樞神經系統的抑制作用。

2 含礦物類中藥的復方制劑治療失眠的應用

臨床上應用礦物類中藥常以復方的形式治療失眠，通過多成分、多靶點之間的協同作用，減輕單一成分產生的不良反應，以發揮更高的療效。通過查閱文獻，發現很多經典湯劑或中成藥（含礦物類中藥）在治療失眠時已取得顯著的臨床效果，以下介紹的復方制劑已通過臨床研究和動物實驗明確其有效性及作用機制。

2.1 柴胡加龍骨牡蠣湯 柴胡加龍骨牡蠣湯，用于治療多種情況引起的失眠，如圍絕經期失眠、糖尿病相關失眠、抑郁所致失眠等。方中龍骨、牡蠣作為臣藥，發揮重鎮安神作用，主要化學成分為無機元素，包括碳酸鈣、磷酸鈣、氧化鎂等。當代人常因氣機不暢，情緒抑郁，郁而化火，擾亂心神，最終導致失眠。此湯劑對肝郁化火型失眠有很好的療效，能顯著延長睡眠時間。對樞機不利型失眠，能改善睡眠質量和情緒狀態[40-43]，治療后有效率較高，且未出現反彈情況。由此可見，柴胡加龍骨牡蠣湯有助于改善失眠癥狀，發揮其疏肝解郁、清肝泄火、安神助眠的作用。

其發揮抗失眠作用主要通過升高大鼠腦中5-HT 含量，降低多巴胺、NE 含量[44]；抑制單胺氧化酶-A 活力，降低丙二醛、超氧化物歧化酶水平[45]；降低腎上腺皮質激素和皮質酮水平，從而降低對HPA 軸的興奮性[46]，說明柴胡加龍骨牡蠣湯能調節神經遞質、氧化應激因子的表達、影響HPA 軸激素的分泌，以達到促進睡眠的效果。

2.2 朱砂安神丸 朱砂安神丸，臨床用于治療心神煩亂、失眠多夢、驚悸不寧等疾病[47]。方中朱砂為君藥，質重性寒，專入心經，發揮重鎮安神、清火除煩的作用。朱砂中含硫化汞，具有一定毒性，需嚴格控制用量。該藥能延長陰虛火旺型失眠、慢性失眠、頑固性失眠患者的睡眠時間，還能顯著改善維持性血液透析患者的輕度入睡困難[48-49]。有研究顯示[50]，120 例失眠患者服用朱砂安神丸后，治療總有效率明顯升高，不良反應較少，表明朱砂安神丸對失眠患者產生積極的治療效果，且相對安全。

動物實驗顯示，其作用機制與調節神經遞質的表達相關，通過降低大鼠腦內5-HT、NE 的含量，提高GABA 含量，來縮短大鼠覺醒時間，延長總睡眠時間和睡眠周期時間[51-52]，最終改善失眠狀態，緩解癥狀。

2.3 桂枝甘草龍骨牡蠣湯 桂枝甘草龍骨牡蠣湯來源于張仲景的《傷寒雜病論》，方中龍骨、牡蠣為佐藥，能重鎮潛斂、安神定悸，令神志安靜而煩躁可解。此方作為治療煩躁型失眠的經典方，常用于女性更年期失眠，能改善睡眠質量，提高睡眠效率，且減少患者血清中興奮性神經遞質（谷氨酸、多巴胺）的含量、增加抑制性神經遞質（GABA，5-HT）的含量[53]，通過糾正人體神經遞質的代謝紊亂，發揮抗失眠作用。動物實驗顯示[54]，該方能調節陽虛型失眠大鼠腦中NE、5-HT 的含量，效果與西藥氯硝西泮相當，顯示良好的治療作用。

2.4 磁朱丸 磁朱丸，具有攝納浮陽、重鎮安神的功效，用于治療頑固性失眠。方中磁石和朱砂分別為君藥和臣藥，能鎮驚安神、補腎陰、清心火[55]。有研究采用磁朱丸結合參松養心膠囊治療失眠患者，與阿普唑侖治療相比，結果表明磁朱丸聯合用藥組療效優于阿普唑侖組，且不良反應少，藥物依賴作用不顯著[56]，這正體現了中醫藥治療失眠的獨特優勢。藥理實驗顯示，磁朱丸可延長失眠大鼠的慢波睡眠期（Ⅱ期）和快動眼睡眠期，從而延長睡眠時間，改善睡眠質量[57-58]。

2.5 天王補心丹 天王補心丹由人參、茯苓、朱砂等中藥組成，具有滋陰清熱、養血安神之功效，用于治療陰虛血少型、陰虛火旺型失眠[59-60]。其中朱砂作為佐藥，能鎮心安神，以治其標。一項Meta 分析結果顯示[61]，天王補心丹適用于不同年齡段的失眠患者，能顯著縮短入睡時間，提高日間功能，相比于西藥治療，安全性更高，不良反應更少。

天王補心丹能降低大鼠炎癥因子白介素-21、外周血核因子-κB、腫瘤壞死因子-α 的水平；提高超氧化物歧化酶與谷胱甘肽過氧化物酶的活性、降低丙二醛表達；還能調節海馬組織中凋亡因子的水平[62-65]，說明天王補心丹通過抗炎、抗氧化、抗凋亡途徑來發揮安神作用。

3 小結

失眠是臨床上常見且難治愈的疾病，西藥治療失眠療效顯著，但長期用藥存在諸多問題。中醫藥治療失眠具有作用溫和、療效佳、不良反應少的優勢。合理利用有效且無依賴性的安神類中藥，已獲得很好的臨床效果，特別是一些礦物藥尤為重要。為響應國家發展中醫藥的號召——“研發生產更多適合中國人生命基因傳承和身體素質特點的‘中國藥’”，可以研發新型礦物類中成藥治療失眠，但對于現有的研究，存在許多問題有待進一步解決。1）缺乏多中心、大樣本、隨機對照試驗：對礦物類中藥的臨床研究多為臨床觀察，樣本量較少，缺乏標準的陽性對照。2）作用機制闡釋不深入：對作用機制的研究缺乏系統的探討，各藥物作用機制之間的相互聯較少，對于個體的整體認識仍比較淺顯，需深入挖掘。3）缺少對礦物類中藥的質控研究：缺乏對礦物類中藥的質量控制和標準化研究，以確保其安全性和有效性。4）科研支持不足：對礦物類中藥的科學研究支持力度不大，包括對藥理學、藥效學及臨床應用的深入研究，應明確其在失眠治療中的具體作用及潛在的不良反應。今后需對礦物藥開展更多研究，結合礦物藥及失眠疾病的特點進行合理優化，充分開發和利用礦物藥資源。