泄濁養血法聯合重組人促紅素注射液治療腎虛濕濁型慢性腎臟病3～5 期腎性貧血患者的臨床觀察*

張婧，楊思齊，韓玉，趙晰，王耀光

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院腎病科，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381；3.天津市中醫藥研究院附屬醫院腎病科，天津 300120）

腎性貧血（RA）是慢性腎臟?。–KD）常見并發癥之一，可以增加CKD 患者的病死率[1]。超過50%的CKD 患者合并貧血，且貧血的發生率和嚴重程度隨著CKD 進展逐漸增高[2-3]。但相關研究顯示，腎性貧血的知曉率僅為67.5%[4]，血液透析患者貧血發生率為61.2%，腹膜透析患者貧血發生率為53.6%[5]。腎性貧血可加快CKD 進入終末期腎?。‥SRD），增加心血管事件發生的風險，嚴重影響CKD 患者生活質量及預后[6]。當前臨床上主要治療藥物有鐵劑、紅細胞生成刺激劑（ESAs）以及低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑[7]。這些藥物雖可以有效改善貧血并減少與貧血相關的并發癥，但臨床發現初始使用ESAs會引起患者高血壓，且長期大劑量ESAs 會增加患者心血管事件、血管通路血栓形成、純紅細胞再生障礙性貧血、高鉀血癥和死亡的風險[8]。近年來有大量文獻報道，中藥治療腎性貧血能夠有效地升高血紅蛋白（Hb），同時改善生活質量，延緩腎臟病進展，故中西醫結合治療在改善腎性貧血患者臨床癥狀、延緩疾病進展等方面具有獨特優勢。本研究基于王耀光教授治療腎性貧血的臨床經驗，通過西醫常規治療聯合中藥泄濁養血方與西醫常規治療對照，進一步證實王耀光教授中西醫結合治療腎性貧血的療效與安全性，為臨床治療腎性貧血提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020 年10 月—2021 年10 月就診于天津中醫藥大學第一附屬醫院腎病科，診斷為CKD 3～5 期腎性貧血，中醫辨證為腎虛濕濁證的患者，共納入88 例。根據隨機數字表法隨機分為對照組和治療組，每組44 例。其中，對照組中男23 例，女21 例，平均年齡（63.93±10.90）歲，平均病程為4.23 年；治療組中男24 例，女20 例，平均年齡為（64.84±13.29）歲，平均病程為3.36 年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過天津中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批（批號：TYLL2020[K]字05）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 根據2012 年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南[9]制定：1）腎臟損傷（腎臟結構或功能異常）≥3 個月，伴/不伴腎小球濾過率（eGFR）降低。2）eGFR 在15～60 mL/（min·1.73 m2）之間。3）成年CKD 患者貧血診斷：男性Hb<130 g/L，女性Hb<120 g/L。4）根據世界衛生組織（WHO）[2]貧血程度標準：輕度：Hb>90 g/L；中度：60 g/L≤Hb≤90 g/L；重度：30 g/L≤Hb<60 g/L；極重度：Hb<30 g/L。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫內科學》《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》及《22 個專業95 個病種中醫診療方案》[10-12]制定，腎虛濕濁證主癥：頭暈頭痛，腰酸膝軟，口干咽燥，惡心嘔吐，肢體困重，食少納呆。次癥：大便干結，尿少色黃，脘腹脹滿，口中黏膩。舌脈：舌淡紅，苔白膩或花剝，脈沉細或弦細。凡符合主癥中的任意2 項或主癥1 項及次癥中的任意1 項以上者，結合舌脈即可辨為此證。

1.3 納入標準 1）年齡在18～80 歲，性別不限。2）符合西醫、中醫診斷標準，且Hb≥60 g/L。3）患者入組前2 周未使用中藥。4）簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）合并其他貧血原因者（如再生障礙性貧血、巨幼細胞貧血、鐵粒幼紅細胞性貧血、溶血性貧血、白血病等）。2）近6 個月使用過重組人促紅素生成素的患者。3）行腹膜透析、血液透析等腎臟替代治療患者。4）短時間內腎功能急劇惡化者。5）合并有其他嚴重疾病如嚴重腦梗死、腦出血、惡性腫瘤等。6）嚴重感染未控制者，或近1 年使用糖皮質激素沖擊治療尚未停藥，或其他免疫抑制劑治療者。7）腎移植術后患者、腎臟缺如，或具有腎囊腫等腎臟結構異常者。8）對本研究藥物過敏者。9）妊娠或哺乳期婦女，認知能力障礙或有精神病史。

1.5 脫落及剔除標準 1）受試過程中，存在明顯證候變化者。2）聯合使用對試驗藥物有較大影響的藥物，影響試驗藥物的有效性和安全性判斷者。3）在受試過程中出現嚴重的不良反應、并發癥和特殊的生理變化，不符合繼續接受試驗者。4）由于其他原因退出試驗、失訪或者死亡的病例。5）在受試過程中自行退出者。6）受試對象依從性差，沒有規律服用試驗用藥。7）臨床研究開始之后受試對象不符合病例的納入標準。8）受試對象沒有按療程用藥。

1.6 治療方案

1.6.1 對照組 1）基礎治療：優質低蛋白飲食：蛋白質攝入量在0.6～0.8 g/（kg·d），限制鈉鹽、水及磷的攝入量，食鹽攝入≤3 g/d，磷攝入量≤0.8 g/d。2）對癥支持治療：（1）控制血壓、血糖、糾正酸中毒、糾正鈣磷代謝紊亂、利尿等。（2）給予口服多糖鐵復合物膠囊每次150 mg，1 次/日；重組人促紅細胞生成素注射液100～150 U/（kg·周），分2～3 次皮下注射；連續治療3 個月進行觀察。

1.6.2 治療組 在基礎治療及對癥支持治療基礎上予泄濁養血法中藥方進行治療。組成：生黃芪30 g，女貞子20 g，墨旱蓮20 g，黃精20 g，當歸20 g，雞血藤30 g，菟絲子20 g，茵陳10 g，蒲黃炭10 g，五靈脂10 g，土茯苓30 g，酒大黃10 g。水煎服，每日2 次，每次200 mL，飯后服用。連續服用3 個月進行觀察。

1.7 臨床療效觀察 臨床療效評價標準分為4 組。1）顯效：（1）臨床癥狀積分減少≥60%；（2）Hb 達到：男性Hb≥120 g/L，女性Hb≥110 g/L；（3）內生肌酐清除率（Ccr）或eGFR 增加≥20%；（4）血肌酐（Scr）降低≥20%。2）有效：（1）臨床癥狀積分減少≥30%且<60%；（2）Hb 比治療前升高10～20 g/L；（3）Ccr 或eGFR 無降低，或增加≥10%且<20%；（4）Scr 無增加，或降低≥10%且<20%。3）穩定：（1）臨床癥狀有所改善，積分減少<30%；（2）Hb 較前升高5～10 g/L；（3）Ccr 或eGFR 增加<10%；（4）Scr 降低<10%。4）無效：（1）臨床癥狀無改善或加重；（2）Hb 無變化或較前降低者；（3）Ccr 或eGFR 降低；（4）Scr 增加。以上每項效果判定中（1）（2）為必備，（3）（4）具備1 項，即可評定。

總有效率=（顯效例數+有效例數）/本組總例數×100%。

臨床癥狀包括：頭暈頭痛，腰酸膝軟，口干咽燥，惡心嘔吐，肢體困重，食少納呆。次癥：大便干結，尿少色黃，脘腹脹滿，口中黏膩。每個癥狀具體分為：1）0 分，基本沒有。2）1 分，不明顯、偶爾出現。3）2 分，較明顯、間斷出現。4）3 分，很嚴重、每天出現。

1.8 實驗室指標觀察及安全性指標 觀察治療3 個月時，兩組患者生化指標Hb、紅細胞計數（RBC）、Scr、尿素氮（BUN）、eGFR、尿微量白蛋白（mALB）的變化，用以評價泄濁養血方對貧血改善及殘余腎功能的保護作用。安全性指標包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）及不良反應，用以評價泄濁養血方對肝功能的影響。

1.9 不良反應觀察 觀測并記錄治療過程中患者由于藥物引起的惡心、嘔吐、過敏等不良反應，計算其發生率，并探討引起不良反應、不良事件的因素。

1.10 樣本量估算 本研究樣本量估算根據用兩樣本率法進行估算、平行對照臨床試驗研究[13]。經查文獻顯示鐵劑聯合重組人促紅素治療總有效率為53%，中藥聯合鐵劑及重組人促紅素治療總有效率為84%[14]，假設該研究的Ⅰ類錯誤概率α=0.05，把握度（1-β）=90%，根據該臨床試驗研究的設計，結合主要療效結局指標計算可得每組樣本量為42 例，考慮5%脫落率，每組最低樣本量為44 例。本研究最終納入88 例，對照組44 例，治療組44 例，計算公式如下，其中p1=84%，p2=53%：

1.11 統計方法 數據庫的錄入采用Excel2010，應用SPSS 22.0 軟件進行數據分析，計數非等級資料采用頻數及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗；符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對樣本t 檢驗；非正態分布的計量資料及等級資料以中位數及四分位數間距進行描述，組間及組內比較采用秩和檢驗；P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前基線特征比較 本研究共納入88 例患者，無脫落及剔除病例。其中，治療組44 例中，男24 例，女20 例，平均年齡為（64.84±13.29）歲，平均病程為3.36 年；對照組44 例中，男23 例，女21 例，平均年齡為（63.93±10.90）歲，平均病程為4.23 年。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of patients of the two groups

兩組患者實驗室觀察指標（RBC、Hb、Scr、BUN、eGFR、mALB），安全性指標（ALT、AST）及臨床癥狀積分比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表2。

表2 兩組患者治療前基線數據比較[M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of pre-treatment baseline data of patients between the two groups[M（P25，P75）]

2.2 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為86.36%，對照組為56.82%，治療組臨床療效顯著優于對照組（P<0.01）。見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較Tab.3 Clinical efficacy evaluation of patients of two groups 例

兩組患者治療后中醫證候積分均較治療前顯著降低（P<0.01），同時治療組顯著優于對照組（P＜0.01），說明治療組較對照組可以明顯改善患者臨床癥狀。見表4。

表4 兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較[M（P25，P75）]Tab.4 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores of patients before and after treatment between the two groups[M（P25，P75）] 分

2.3 兩組實驗室觀察指標比較

2.3.1 兩組RBC、Hb 比較 治療后, 治療組RBC、Hb 均較治療前顯著升高（P<0.01），而對照組RBC、Hb 均有所降低，Hb 較治療前降低有統計學差異（P<0.05），且治療組均顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.01）。見表5。

表5 兩組患者治療前后RBC、Hb 比較Tab.5 Comparison of RBC and Hb of patients before and after treatment between the two groups

2.3.2 兩組腎功能比較 治療后，治療組BUN、Scr、mALb 均較治療前顯著降低，eGFR 較治療前顯著升高，差異具有統計學意義（P<0.01），而對照組與治療前比較沒有統計學差異（P>0.05），同時治療組BUN、Scr 較對照組降低，eGFR 較對照組升高，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表6。

表6 兩組患者治療前后腎功能比較[M（P25，P75）]Tab.6 Comparison of renal function of patients before and after treatment between two groups [M（P25，P75）]

2.4 安全性指標 兩組患者治療前后，兩組間及組內ALT、AST 均在正常范圍，未出現異常變化（P>0.05），兩組治療前后肝功能未見明顯變化。見表7。

表7 兩組患者肝功能比較[M（P25，P75）]Tab.7 Comparison of liver function of patients between the two groups [M（P25，P75）]U/L

2.5 不良反應發生率 觀察期間，兩組患者均未出現不良反應，未出現頭暈、頭痛、血壓驟增、高鉀血癥、過敏反應、肝功能異常等癥狀。

3 討論

腎性貧血是各種腎臟疾病致腎功能下降時，腎臟紅細胞生成素生成減少及血漿中一些毒性物質干擾紅細胞生成并縮短其壽命而導致的貧血。該并發癥嚴重降低患者生活質量，增加心血管疾病及死亡風險。目前臨床治療以鐵劑聯合ESAs 為主，國內外的相關研究發現臨床大量使用ESAs 會增加患者病死率[15]，且長期使用ESAs 會出現血壓波動及血管通路阻塞的不良反應，部分患者還會出現頭痛、癲癇、高鉀血癥、高血壓腦病、腦出血等[16]。同時ESAs 需要患者長期使用，增加了患者經濟負擔，這就造成鐵劑聯合ESAs 治療具有一定的局限性。而中醫對于腎性貧血有著深入研究，可通過補脾益腎、填精益髓、調氣生血方法整體改善患者病情，減少CKD 其他并發癥的發生，療效穩定且安全性高。

中醫認為該病屬“虛勞”“腎勞”“血勞”“血虛”等范疇。關于本病病機，絕大多數醫家普遍認為本病為本虛標實之證，因本病為腎衰病的并發癥之一，因此其發病機制是以腎衰病作為基礎。余承惠教授[17]認為本病基本病機為脾腎虧虛，濕濁瘀血內生。劉玉寧教授[18]將腎性貧血歸為中醫微型癥積證，將病機總結為虛、痰、瘀、毒四大方面。凡病病因，不過內因、外因、不內外因、病理產物，王耀光教授認為本病病因亦是如此：1）先天稟賦不足，五臟皆虛，體質虛弱，易罹患諸病，久病不復，臟腑功能逐漸失司。2）飲食不節、藥飲不當。暴飲暴食、食有偏嗜、營養不良、飲酒過度、用藥不當等均會導致脾胃功能受損，運化無力，氣血生化無源，日久發為本病。3）情志內傷。多因暴怒、憂思、氣結等原因，導致臟腑氣機失調，憂思傷脾，暴怒、氣結致肝氣上逆或肝郁氣滯，一則血液化生無力，二則血液運行失調，均可發為本病。4）煩勞過度，損傷五臟。過度勞累，最易損傷心脾，心脾兩傷，氣血虧虛；房勞過度，腎精虧虛，血源匱乏。同時王耀光教授認為本病主要病機為本虛標實、虛實交雜。腎臟不僅為周身精氣之所，還主司二便，即人體代謝廢物的排泄，故腎具有藏精和泄濁兩大功能。CKD 為慢性疾病，其發病過程屬于邪正消長的過程，而腎性貧血則是在CKD后期逐漸出現的并發癥之一，在長期正邪交爭過程中，日久臟腑機能逐漸消退，脾主運化，腎司開闔，脾運化水谷功能賴于腎氣蒸化及腎陽溫煦；腎藏精氣，又賴于脾運化精微的充養，在血的化生輸布、水液氣化等功能方面起著協同作用，脾腎之間不僅互助，且互相影響。除此之外，肝藏血，腎藏精，在生理狀態下，肝血與腎精相互資生，相互轉化，腎精虧虛則不能給予肝臟充足血量以貯藏，肝失濡養則會出現眩暈、目澀、四肢抽搐等癥，與臨床腎性貧血患者表現相同。另外心化赤行血、肺朝百脈均與血的化生和輸布密切相關，故腎性貧血的病位主要在腎、脾胃，并與肝、心、肺密切相關。隨著疾病的發展，脾腎功能虧虛，氣虛無力推動血行，血虛脈道滯澀不利或血流不暢而致經脈瘀滯，飲食不化而生濕濁，濕濁之邪留滯，化為濁毒，所以血瘀、水濕、濁毒之標實本質上也來源于脾腎虧虛。因此王耀光教授臨床治療本病以補腎精、健脾胃為基本治法，同時兼顧泄濁、祛濕以治標，活血化瘀通絡貫穿疾病始終，標本同治。

王耀光教授結合多年臨床經驗，提出泄濁養血法治療腎性貧血，方中以生黃芪益氣固表，與當歸合為當歸補血湯，得黃芪、當歸用量5∶1 之義，黃芪用量要大于當歸用量，以補氣生血，藥理研究表明黃芪具有改善鐵代謝障礙、減輕炎癥反應，當歸多糖具有抑制鐵調素、促進紅細胞生成以改善貧血[19-21]。女貞子、墨旱蓮合為經典方劑二至丸，兩藥均入肝腎兩經，相須為用，相互促進，平補肝腎，滋陰養血；黃精配伍當歸，宗九轉黃精丹之意，其首見于《清太醫院配方》，具有補益氣血、延年益壽、美容防皺之功效，蒲輔周先生認為該方可以平補氣血。女貞子、墨旱蓮、黃精共為臣藥；雞血藤和當歸均為補血活血之劑，具有祛瘀血、生新血、流利經脈之功，補而不滯；菟絲子性甘溫，歸肝、腎、脾經，補肝腎、益精髓，補而不膩，溫而不燥，為養陰通絡之上品，增強滋陰養血之功。茵陳辛苦微寒，清利濕熱，蒲黃主入心肝，活血消瘀，張大寧教授最先使用“茵陳失笑散”治療CKD，發揮利濕化濁、活血化瘀、降逆排毒之功，蒲黃炒炭可以加強止血之功，腎性貧血的治療無須止血，故用炒蒲黃；土茯苓、酒大黃化濁解毒、通腑泄濁、推陳出新，大黃酒炙主以活血為主，瘀血不祛，新血不生。全方配伍得當、組方嚴謹、標本同治，健脾補腎，滋陰養血，使正氣得固、生化有源，配活血化瘀、通腑泄濁之品，輔調暢氣機之物，使脾安腎固、濁毒外泄。

本研究結果顯示，泄濁養血方聯合促紅素治療腎性貧血的臨床療效及相關實驗室指標改善情況優于對照組，治療組的臨床癥狀改善情況也優于對照組，從一定程度上可以證實泄濁養血方具有改善腎性貧血患者的貧血狀態、維持殘余腎功能、提高生存質量的作用。泄濁養血方中生黃芪、當歸、雞血藤、菟絲子，補腎益氣養血，以調節腎之氣化，可以明顯改善患者腰膝酸軟、頭暈頭痛、大便干結等癥狀，治療組在一般治療基礎上，審證求因，辨證論治，標本兼顧，可以明顯改善腎虛濕濁型患者的臨床癥狀，且黃芪、當歸等中藥所含有效成分可以增強造血功能，與促紅素協同作用，可以達到很好的改善貧血的效果。

綜上所述，泄濁養血方結合重組人促紅素注射液治療能夠更好地改善貧血狀態、保護殘余腎功能，且安全性較高，此種聯合治療方式值得在臨床推廣應用。