移植后糖尿病危險因素研究進展

董駿峰 薛強 滕飛 趙淵宇 殷浩

實體器官移植是一種較為成熟的治療方案，它極大地改善了終末期器官功能障礙患者的生存時間和生活質量。然而，器官移植受者需長期使用免疫抑制藥以抑制排斥反應，而免疫抑制藥本身存在一些不良反應，如移植后糖尿?。╬ost-transplantation diabetes mellitus，PTDM）、高脂血癥、高血壓等，這些不良反應增加了受者心血管疾病發生率和死亡風險[1-4]。此外，PTDM 的發生還與移植腎存活率降低和感染發生率增加密切相關[5]。近年來，臨床醫師越來越關注處于PTDM 高風險患者，旨在通過早期識別和干預改善這些患者的預后[6-7]。然而，PTDM 的風險因素眾多，作用機制復雜，其中部分危險因素對移植后血糖的影響途徑尚不清楚，這給臨床醫師的早期識別和干預帶來了一定的挑戰。本文通過綜述國內外最新的PTDM 相關文獻，系統評述PTDM 的危險因素，旨在為臨床醫師提供幫助，以便更準確、早期地識別、診斷和干預PTDM 患者。

1 移植后糖尿病的診斷

根據2013年國際共識會議的建議，2 型糖尿病和PTDM 存在病理生理學上的差異，因此不能簡單地采用相同的診斷標準。為確保免疫抑制藥水平已進入穩定期，會議建議將PTDM 的篩查和診斷時間點后置至移植術后45 d 之后[8]?？诜咸烟悄褪茉囼灒╫ral glucose tolerance test，OGTT）被視為診斷PTDM 的金標準。相較于單獨的空腹血糖檢測，OGTT 能更早地識別出PTDM 患者，因為它能夠更敏感地檢測到病理生理學上的差異[9]。此外，OGTT 還能夠檢測出糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT），而IGT 是PTDM、心血管事件和死亡的獨立危險因素[10]。Hecking 等[11]建議，在器官移植術后的2 個月內進行OGTT 診斷，如果難以進行OGTT 檢測，可將糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）＞5.7%作為診斷依據，這種方法可以診斷出90%的PTDM 患者。

目前關于PTDM 診斷的截點時間尚無一致意見。有研究認為PTDM 可能在移植術后的前6 個月內發生，因為在這一階段使用了高劑量的免疫抑制藥進行誘導和維持治療，但移植術后6 個月內糖尿病的發生率與等待移植的患者相似，約為6%[12]。因此，很難區分這種糖尿病是PTDM 還是與移植無關的2 型糖尿病。此外，由于PTDM 的發病過程和結局與2 型糖尿病不同，因此在移植前排除糖尿病，以指導移植后免疫抑制藥選擇，顯得更為重要。

2 移植后糖尿病的發生情況

長期以來，由于診斷標準的不一致、隨訪時間長短的差異、不同器官移植類型以及免疫抑制方案的不同等因素，關于PTDM 發生率的報告存在較大差異。Jenssen 等[13]報道，腎移植術后PTDM 的發生率為10%～40%，心臟移植術后5年PTDM 的發生率為20%～28%，肝移植術后5年PTDM 的發生率約為40%，肺移植術后PTDM 的累積發生率為20%～40%。然而，近年來隨著免疫抑制方案的不斷改進和診斷標準的統一修訂，報道的PTDM 發生率有所下降。一項采用OGTT 作為診斷標準的研究顯示，腎移植術后PTDM 的發生率從1995年的18%下降到2012年的11%[14]。

3 移植后糖尿病的危險因素

3.1 移植前因素

伴有2 型糖尿病危險因素的患者更容易罹患PTDM，包括高齡、2 型糖尿病家族史、高危種族人群以及患有肥胖癥。其中，非裔美國人、亞裔、西班牙裔、年齡＞40 歲、體質量指數＞30 kg/m2的受者，PTDM 的發生率較高[15]。

3.1.1 遺傳因素 與PTDM 發生相關的2 型糖尿病候選基因的單核苷酸多態性已被研究證實。如HNF-4A 基因和胰島素受體底物1 基因的多態性與西班牙裔腎移植受者PTDM 的發展密切相關[16]。此外，還發現了其他一些單核苷酸多態性，如TCF7L2、KCNJ11-Kir6.2、IL 和NFATc4 等，它們與PTDM 的發生風險增加有關[17]。因此，具有多種易感單核苷酸多態性的患者更容易發展成PTDM。

3.1.2 合并癥 移植前已存在的疾病被證實會影響PTDM 的發生，特別是丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、囊性纖維化和多囊腎病。一項針對肝移植受者的薈萃分析表明，HCV 陽性患者PTDM 發生率高于HCV 陰性患者[18]。另一項研究表明，與HCV 陰性對照組相比，HCV 陽性患者的胰島素敏感性顯著降低[15]。然而，目前尚不清楚HCV 感染是否會影響胰島素分泌或肝臟對胰島素的攝取。

3.2 移植器官類型

PTDM 的發生率受多種因素的影響，包括移植器官類型。已證實同種異體移植中涉及的因素可以影響PTDM 的發生。有研究報道，與活體供者移植物相比，由死亡供者移植物促炎因子表達水平更高，從而推動PTDM 的發展[19-20]。一項研究表明，與活體供者移植物相比，接受來自死亡供者移植物的患者發生PTDM 的風險明顯增加，相對風險接近4 倍[21]。

3.3 移植后因素

移植后的危險因素包括使用糖皮質激素、使用免疫抑制藥、巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染、排斥反應、脂質代謝異常等。

3.3.1 糖皮質激素 在免疫抑制方面，糖皮質激素具有雙重作用。高劑量的糖皮質激素在手術期間用于免疫誘導，而較低劑量則逐漸減少以用于長期維持治療[22]。然而，糖皮質激素可引起血糖升高并導致糖尿病的發生。糖皮質激素誘發糖尿病的機制包括損害胰島素敏感性、增加肝臟產生葡萄糖以及刺激食欲導致體質量增加[23]。由于糖皮質激素的升血糖效應與劑量相關，所以使用誘導劑量相比長期維持劑量更容易導致糖尿病的發生。相關研究表明，手術后早期停用糖皮質激素并不能顯著降低PTDM 的發生率[24]。在維持治療階段，如果同時給予高劑量脈沖式的糖皮質激素以治療排斥反應，也會加速糖尿病的發生。

3.3.2 鈣調磷酸酶抑制劑 目前，大多數預防排斥反應的免疫抑制方案都使用鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）作為主要藥物，包括他克莫司和環孢素。廣泛的證據支持CNI 在預防排斥反應方面的有效性，但也存在一些不良反應，包括易誘發PTDM。CNI 誘發糖尿病的風險因藥物而異。一項含30 組腎移植受者隨機對照試驗數據在內的薈萃分析研究發現，盡管他克莫司能夠比環孢素更有效地預防移植物功能喪失和急性排斥反應，但接受他克莫司治療的受者在移植術后1年內需要胰島素治療的糖尿病發生率明顯更高（風險比為1.86），并且隨著他克莫司劑量增加而增加（P=0.003）[25]。

CNI 可以通過多種機制引發PTDM。臨床研究表明，CNI 會導致胰島素分泌受損。無論是動物還是人類，接受CNI 治療后，胰島細胞的凋亡增加，β 細胞質量下降[22]?？赡芘c鈣調磷酸酶通過激活活化T 細胞核因子（nuclear factor of activated T cell，NFAT）和環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element binding protein，CREB）的轉錄因子，在胰島β 細胞的存活中發揮重要作用有關。

關于CNI 對外周胰島素敏感性的影響，報道不一致。治療水平的環孢素和他克莫司可通過刺激細胞表面葡萄糖轉運蛋白4 的內吞作用，抑制脂肪細胞對葡萄糖的攝取。然而，臨床研究未能證明CNI 在體內對胰島素敏感性有顯著影響，需要進一步的臨床研究來闡明CNI 在體內與胰島素敏感性的關系[26]。

他克莫司相關的電解質紊亂也可能增加高血糖和PTDM 的風險。低鎂血癥是他克莫司常見的不良反應，已被確定為胰島素抵抗和高血糖的獨立危險因素[27]。Van Laecke 等[28]研究證實，在移植術后的第1 個月內出現低鎂血癥與PTDM 的發生密切相關。

3.3.3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi）如西羅莫司，常用于多種免疫抑制方案。廣泛的臨床證據表明，西羅莫司是引發PTDM 的獨立危險因素。一項為期10年的大型回顧性研究發現，西羅莫司與肥胖和高齡一樣，是PTDM 發展的重要危險因素，并且與CNI 的治療存在交互作用[29]。即便如此，使用西羅莫司發生PTDM 的風險要較使用CNI 低，所以將CNI 轉變成西羅莫司是有益的[30]。

mTORi 可以通過多種機制影響PTDM 的發生和發展，包括損害胰島素分泌和減少胰島素信號傳導等。與CNI 類似，已有證據表明mTORi 能夠在體外誘導大鼠和人類胰島細胞的凋亡，西羅莫司可以損害胰腺導管的增殖，并減少培養基中導管細胞的數量，在接受西羅莫司治療的小鼠中，胰島對葡萄糖的刺激性分泌受到損害[31]。動物研究顯示，西羅莫司引發的高血糖和高胰島素血癥呈劑量依賴性增加，并且能夠抵抗口服葡萄糖的效應，提示胰島素敏感性受到損害[32]。此外，西羅莫司還可以通過減少胰島素介導的抑制肝臟糖異生過程來抑制蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的磷酸化，從而抑制胰島素的分泌[31]。

3.3.4 CMV 感染 CMV 感染是一種與器官移植和免疫抑制相關的機會性感染，在PTDM 的發病機制中扮演著復雜的角色。一項大型的薈萃分析報道顯示，CMV 感染是PTDM 發展的獨立危險因素[33]。該薈萃分析納入了1 389 例腎移植受者的數據，結果顯示，相較于CMV 陰性患者，CMV 陽性患者患PTDM 的相對風險為1.94 倍。CMV 感染可能通過引起胰島β 細胞損傷和促炎因子的產生等機制，導致PTDM 的發生。

3.3.5 排斥反應 器官移植術后排斥反應已被證實是PTDM 發展的易感因素。一項大規模研究發現，與未發生急性排斥反應的受者相比，發生急性排斥反應的受者患PTDM 的相對風險為3.7 倍[34]。然而，這個結果很難解釋，后續治療包括高劑量糖皮質激素沖擊治療以及聯合CNI，因此很難將排斥反應本身對PTDM的影響與后續抗排斥反應治療的影響進行區分。因此，需要進一步研究來明確這些因素在PTDM 發展中的作用。

3.3.6 脂質代謝異常 脂質代謝異常作為代謝綜合征中較常見的一個部分，主要包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）或非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）和肥胖，且2 種疾病常同時存在。NAFLD 是指除飲酒和其他明確損肝因素所致的以肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，根據脂肪沉積含量的不同，分為不同的等級，包括單純性脂肪肝（NAFLD），和脂肪性肝炎（NASH），后期可發展為肝硬化及肝癌，NAFLD 或NASH 已逐步上升為慢性肝病的主要病因之一[34-36]，并成為歐美國家需要肝移植手術的第4 大原因[37-38]。Andrade 等[39]在研究NAFLD 時，對PTDM 也做了相關研究，發現16%的研究對象出現了胰島素抵抗，94%的研究對象發生了胰島β 細胞功能受損，且男性、腰圍增加、胰島素抵抗指數更高、胰島β 細胞功能較低是患糖尿病的高危因素。

4 小結

綜上所述，PTDM 作為移植后常發生的并發癥之一，不僅可能影響移植器官的功能，還可能影響遠期預后。隨著器官移植受者數量的增多及生存時間的延長，移植后代謝綜合征的發生率亦在不斷上升。在移植術前和移植術后的早期階段，識別和優化潛在危險因素對于預防PTDM 的發生和改善血糖控制非常重要。及時診斷和有效治療可以幫助醫師識別高風險個體，有助于提高受者的生活質量，延長移植器官的存活時間，并降低受者的病死率。許多因素會影響PTDM 的發生，因此，醫師需要全面評估患者病史、移植相關因素以及免疫抑制治療，制定個性化的預防和治療策略，以實現最佳的管理。