血漿置換在重癥免疫相關性皮膚病中的應用進展

鐘瑤 夏榮

(復旦大學附屬華山醫院輸血科，上海 200040)

PE 是將患者病理性血漿通過離心或濾過膜的形式分開并去除，替換成其他置換液的1 種治療方式，主要分為離心式血漿置換和濾過膜式血漿置換。 離心式血漿置換是依據不同血液成分的比重不同，通過離心力將不同血液成分分開；濾過膜式血漿置換則是依據不同血液成分的分子量和體積的差異，抗凝全血高速通過微孔濾器時，只允許血漿通過，分離出的血漿被轉移至廢液袋中去除，或者在選擇性吸附后，同其他血細胞成分一起回輸給患者，其中最常見的是雙重濾過血漿置換(double filtration plasmaphaeresis， DFPP)[1]。 有研究表明這兩種方式的PE 在大多數疾病治療的安全性和有效性上并無明顯差異。 但在某些疾病治療中，如格林巴利綜合征，離心式血漿置換的治療效果要優于濾過膜式血漿置換[2]。 PE 的作用機制包括去除患者血液中的致病抗體、抗原抗體復合物、細胞因子，改變淋巴細胞數量及免疫細胞類型比例，補充正常的血漿成分等[2]。 根據患者情況，臨床常常選擇1.0～1.5 倍血漿體積作為一次置換量，每天或者隔天進行PE 治療。

1 PE 在重癥免疫相關性皮膚病中的應用

尋常型天皰瘡(pemphigus vulgaris，PV)、中毒性表皮松解綜合癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)以及臨床無肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)等屬于皮膚科的危重癥，這些疾病發病機制常涉及細胞免疫及體液免疫紊亂，重癥患者對于常規糖皮質激素(以下簡稱激素)及免疫抑制劑治療常常無效，患者一般情況差，伴或不伴有臟器功能損傷，病情進展快，甚至危及生命。 2023 年美國單采協會(American Society for Apheresis， ASFA)最新發布的第九版治療性血液成分單采指南中有91 種疾病和166種指證可以進行治療性單采術[3]，其中對于PV、TEN、CADM 等疾病，在一定程度上都能成為PE 的適應證。

1.1 尋常型天皰瘡

PV 是1 種罕見的、危及生命的自身免疫性大皰性疾病，進展和預后都難以預測，大約有50%的患者會出現復發[4]，而重度PV 有更高的復發率[5]。 目前PV 的一線治療是全身激素和輔助治療，包括免疫抑制劑、IVIg 和PE，此外利妥昔單抗的應用也逐漸納入一線治療方案[6]。 目前有高達65%的患者出現與免疫抑制劑相關的嚴重不良反應，絕大部分患者需要長期使用激素。 即使利妥昔單抗的出現改變了PV 的治療，但仍有10%的患者治療效果不佳[4]。

從1978 年Cotterill 和Ruocco 第1 次使用PE 治療PV開始[7-8]，就被作為1 種PV 治療的輔助手段。 但在1988 年Guillaume 發表的隨機對照試驗中表明，與口服潑尼松相比，PE 治療天皰瘡無效，研究中還有4 名患者PE 治療后發生致命的敗血癥[9]。 盡管這項試驗沒有在PE 對疾病控制、抗體效價、不良反應、死亡率等方面的影響給出說明，但仍然使臨床采用PE 治療PV 造成了巨大打擊，至今一直沒有其他探索PE 治療原理的隨機對照試驗出現。 與PE 類似，但免疫吸附(immunoadsorption，IA)作為1 種更加安全的治療在歐洲應用廣泛，也有很多報道證明了IA 在PV 治療中的有效性。 但由于價格和特異性抗原IA 柱的缺乏，IA 的應用受到限制[10]。

近年來一系列小型案例提示，PE 或IA 聯合利妥昔單抗，能夠快速清除抗體，及時控制病情進展，尤其在難治性耐藥的患者中有較好療效[11]。 雖然具體作用機制尚不清楚，但是多項報道指出PE 和利妥昔單抗聯用產生協同效應[11-13]。 目前，PE 在PV 治療中的確切機制和最佳治療方案還未明確。 但有相當數量的研究認為對于重度PV 患者來說PE 不僅安全也是有效的[14-17]。 2020 年歐洲國家制定的天皰瘡診斷管理指南中把IA 推薦為一線可選治療[4]，而日本的天皰瘡管理指南也建議使用PE 治療難治性病例[18]。 血清中抗Dsg3 濃度升高是病程持續時間長的危險因素之一[6]。 PE 可以有效地去除天皰瘡自身抗體并保留凝血因子[12]。 Sagi 等發現維持性PE 治療可使中重度PV患者長期保持低水平致病性IgG 水平，不僅可以延長疾病復發時間，還能減少激素及免疫抑制劑的用量[14]，這在很多個案報道中也得到驗證[19-20]。 另一項納入了124 例PV 患者的研究中，證實了加用PE 或IA 作為PV 的輔助治療能夠延長疾病復發的時間[21]。 但仍然有DFPP 治療嚴重PV 患者失敗的案例報道[22]，需要前瞻性試驗驗證PE 的療效。

1.2 中毒性表皮松解綜合癥

TEN 是表皮壞死松解癥的嚴重臨床分型，主要表現為皮膚黏膜損傷導致的大面積表皮壞死和脫落，發病率很罕見，但死亡率卻高達30%[23]。 目前尚無明確治療指南，臨床常用的方法有激素、IVIg、PE 及外科清創。

PE 可有效改善重癥和難治性TEN 患者的臨床癥狀[23-24]。 PE 因可快速去除致病的炎癥細胞因子或其他細胞毒性物質，故可作為TEN 初始治療[25]。 同時，與激素或IVIg 相比，PE 在降低TEN 患者死亡率以及縮短重癥監護室住院時間方面可能更具優勢[23]。 此外，PE 聯合其他治療在嚴重TEN 患者中能獲得良好改善[26-28]。 Watanabe 的回顧性研究顯示認為大劑量激素加或不加PE/ IVIg 有助于改善TEN 患者預后[29]。 更多的研究認為PE 聯合IVIg 比單用PE 更有利于降低患者死亡率[30-31]。

而2020 年的1 項薈萃分析提示，加用PE 和IVIg 與其他治療相比死亡率更高[32]。 但該研究偏倚風險很高(PE/IVIg 組患者治療前的預后評分更差)，且無高質量的TEN 研究證據，缺乏隨機雙盲的觀察數據。 該研究小組也回顧了他們通過PE 治療TEN 的十年經驗，還是肯定了PE 在重癥TEN 患者治療中的作用，但選擇PE 時需要注意個體化治療，因為如果患者一般情況非常差且合并其他嚴重并發癥時，加用PE 有增加死亡率的可能[33]。 另外，新冠相關TEN(包括新冠直接導致的TEN 和新冠用藥后出現的TEN)經PE 聯合IVIg 治療后，通過調節細胞因子活性(IL-6、TNF-α)和消除外源性抗原，改善與新冠肺炎相關的緩激肽或細胞因子風暴。 PE 聯合IVIg 治療阻止了免疫系統失調引起的疾病惡化，對新冠和TEN 兩種疾病都有積極影響[34]。

1.3 臨床無肌病性皮肌炎

CADM 是經典皮肌炎(dermatomyositis，DM)的1 種亞型，主要臨床表現以皮疹為主，不伴有或伴有輕微肌炎表現。 病變可累及肺、心臟、胃腸道等組織器官，尤其極易合并急進型間質性肺病變(rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD)，導致呼吸衰竭而死亡。 其中，標志著DM預后不良的抗黑素瘤分化相關基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗體常在CADM 患者中檢出，其與RP-ILD 的發生密切相關[35]。 合并RP-ILD 的抗-MDA5陽性DM 患者，疾病進展迅速且預后非常差，即使使用聯合免疫抑制方案，也無法挽救大量患者的生命，因為治療很難在疾病快速進展的早期起效。 有治療建議指出，對于這部分治療無效的呼吸衰竭患者，PE 可作為搶救性的治療手段之一[36]。

Hideaki 等使用聯合免疫抑制方案治療伴ILD 的抗-MDA5 陽性的DM 患者時，當患者病情進展到需要吸氧治療，開始加用PE。 該研究顯示PE 有助于提高危重患者的生存率[37]。 伴有ILD 的抗-MDA5 陽性DM 患者具有明顯升高的炎性細胞因子和趨化因子，PE 可去除這些增高的細胞因子和趨化因子，還能去除致使疾病復發惡化的抗-MDA5。Yamagata 等發現PE 治療CADM 患者可以顯著降低IgG、纖維蛋白原、抗MDA5 抗體滴度和KL-6 水平，而鐵蛋白水平趨于下降，這均表明PE 起到了治療作用[38]。 Shirakashi 等發現，對于免疫抑制劑抵抗的患者來說，PE 治療能明顯提高他們的生存率(8 名接受PE 治療的重癥患者有5 名存活)，并認為PE 是治療MDA5 陽性DM 合并ILD 患者的1種有效輔助手段。 這些耐藥的患者往往存在單核巨噬系統的過渡激活和更加劇烈的炎癥因子風暴，因此去除這些因素和致病抗體是選擇PE 治療的原因之一。 除了高鐵蛋白水平、高齡以及嚴重的肺功能障礙是抗-MDA5 陽性患者預后不良的因素外，Shirakashi 等還發現單核細胞數量、中性粒細胞與淋巴細胞比率的增加也提示了這類患者可能更為難治，需要盡早加用PE 治療[39]。 Ning 的研究說明PE 能明顯改善PM/DM-ILD 患者的肺部受累，但如出現自發性縱隔氣腫，則不建議進行PE 治療，因其可能是PE 的不良預后因素[40]。 其他研究或者病例報道同樣肯定了PE 對RP-ILD患者帶來的生存益處，并強調了早期使用PE 帶來獲益的重要性[41-45]。 但在日本的另一項研究中，Shirai 認為聯合免疫治療即使加用PE 或注射人免疫球蛋白(IVIg)，并不足以挽救嚴重的RP-ILD 患者。 和Shirakashi 研究報道的PE 治療效果不同，Shirai 的研究中PE 的療效在6 名重癥RP-ILD 患者中僅有1 名有效[46]。 這種結果的差異可能是由于不同研究中疾病發展的階段不同所致。

1.4 藥物超敏反應綜合癥(drug-induced hypersensitivity syndrome， DIHS)

DIHS 是以發熱、皮疹及內臟損害為特征的急性嚴重藥物不良反應，雖然罕見但死亡率高。 系統使用糖皮質激素是最基礎的治療，重癥難治性患者會加用免疫抑制劑、IVIg以及PE。 目前PE 治療DIHS 涉及的研究并不多，僅有少數病例報道表明PE 能夠快速有效降低患者的炎癥水平并顯著改善患者臨床癥狀[47-49]。 循環細胞因子的增加可能促進了DIHS 的進展，而PE 能夠快速清除循環細胞因子濃度并增加膿毒癥患者生存率[50]。

2 總結與展望

重癥皮膚疾病的治療面臨很大的挑戰。 在近年國內外的報道中，PE 更多的是作為1 種危重癥的搶救手段應用于多種免疫相關的皮膚重癥治療中，尤其在與利妥昔單抗聯用時，可能存在協同效應。 盡管有越來越多的個例報道表明PE 能夠顯著改善不同種類的重癥皮膚疾病病情，但遺憾的是，由于這些疾病的罕見性，研究的病例數有限且多為回顧性研究，因此PE 在這些疾病中的應用推薦多數為Ⅲ類2B 級，PE 的療效暫無肯定證據，臨床上大部分醫師將PE作為1 種經驗性的治療方案。 比如目前在對TEN 的研究中，患者病情不一，PE 的具體治療方案在各個研究中均未統一，治療介入時機不同，治療聯用的方法和藥物各異，因此需要嚴格的大樣本的前瞻性、隨機對照試驗明確PE 在TEN 治療中的作用，并統一PE 治療規范。 另1 個可能影響PE 效果的原因是，PE 很少應用于在危重疾病的早期治療，常常只在一線治療失敗后進行。 此外，過去PE 因治療風險(感染及過敏)和費用問題，限制了其廣泛使用。

未來，仍有一些問題需要進一步探究:PE 的具體實施方案和替換液的種類選擇需要標準化；PE 能否降低重癥患者的短期死亡率；伴有什么樣特征的患者更適合PE 治療；何時介入PE 治療患者獲益最大。 隨著未來大規模前瞻性的隨機對照研究出現，PE 治療重癥皮膚病的應用或會愈加廣泛。