子宮內膜增生中隱匿性子宮內膜癌的危險因素

時娟娟,楊 慧,杜 超,李 南,韓珊珊

(滕州市中心人民醫院婦科一病區,滕州 277599)

子宮內膜癌(endometrial cancer,EC)是全球最常見婦科惡性腫瘤,每天近1000例新發病例[1]。子宮內膜增生(endometrial hyperplasia,EH)是EC的前驅病變。子宮內膜活檢病理是EH的診斷金標準,但存在一定漏檢率。本文通過對相關文獻進行綜述,探討臨床上有用且可行的輔助診斷手段,提高臨床醫師警惕EH發生癌變的風險,利于EC的早期診斷與治療。

1 臨床因素

流行病學研究表明,糖尿病、肥胖等代謝綜合征與EC的發生有關。近年來,在子宮內膜活檢診斷為EH的患者中,糖尿病被認為是與并發EC風險獨立相關的一個因素[2]。糖尿病,特征為高胰島素狀態及胰島素樣生長因子-1增加,使體內游離雌激素增加,雌激素長時間刺激子宮內膜,缺乏孕激素抵抗,從而促進EH到EC的進展。多項研究表明[3-4],在EH患者中,糖尿病與并存癌癥的風險顯著相關。Raffone等[3]對1597例患者進行薈萃分析發現,糖尿病患者并發EC的風險增加了2倍,顯著相關(OR=1.96,95%CI為1.07～3.60,P=0.030)。肥胖與I型EC的發展顯著相關[5]。肥胖癥作為代謝綜合征發展的關鍵因素,是良性子宮內膜病變發展的風險因素。Wang等[6]發現,體質量指數(body mass index,BMI)作為身體脂肪度量的證據優于腹部脂肪和體重的增加,BMI每增加5kg/m2,女性發生EC的風險分別增加54%、59%和60%。

總結文獻發現,年齡和絕經后狀態是研究較多的臨床預測指標。Cakmak等[7]研究表明,EC風險隨著年齡的增長而增加,53歲以后子宮內膜不典型增生(endometrial atypical hyperplasia,EAH)發生EC的最終病理檢出率明顯增高(P=0.0005),敏感性為76.67%。Rajadurai等[8]研究顯示,絕經后狀態是重要的危險因素。對于EAH發生EC的概率,絕經前(13.0%)和圍絕經期(16.7%)的癌癥發生率明顯低于絕經后婦女(42.6%)。孫志紅等[9]研究表明,年齡、肥胖、糖尿病是EH患者并發EC獨立危險因素,合并危險因素數量越多其并發EC風險越高。但關于年齡臨界值和EC相關性的研究存在差異,仍沒有研究提示EH和EC之間關系的具體年齡臨界值?；仡櫡治鑫以?012年至2022年術前診斷為EAH手術患者178例,其中術后升級為EC患者44例為觀察組,同期EAH患者134例為對照組。研究發現,觀察組和對照組的年齡[(51.86±6.92)歲 vs (49.16±7.02)歲,P=0.028)]、體質量指數[(27.95±4.62)kg/m2vs (26.27±3.82)kg/m2,P=0.018]以及絕經人數(13/44 vs 20/134,P=0.030))比較,差異均有統計學意義。表明肥胖不僅是EC發生的高危因素,也是EH并發EC的風險因素。年齡是不可忽視的危險因素,尤其絕經后女性EAH更應警惕EC的發生。

2 影像學因素

子宮附件超聲檢查為EH診斷前常用影像學方法。多項研究證實,子宮內膜厚度可作為EH活檢標本中隱匿性EC的預測指標。Burrows等[10]表明,子宮內膜厚度>1.1cm是EAH發生EC具有統計學意義的指標(OR=6.10,95%CI為1.32～27.68),敏感性和特異性分別為78.9%和46.4%。對12項研究的綜述發現[11],在無癥狀絕經后婦女中,檢測EC和EAH的子宮內膜厚度臨界值為10～12.55mm可能為最佳。張瑩等[12]研究認為,子宮內膜回聲改變伴血流信號增加是EC區別于EAH的特征性超聲表現。鐘藝等[13]分析顯示,超聲提示血流信號是EAH術后病理升級的相關危險因素。子宮附件超聲子宮內膜厚度區分EAH術后病理升級為EC有局限性,若子宮內膜增厚且回聲改變,伴有血流信號的患者,術前需仔細評估,以制定更合理的診療方案,警惕EC發生。

雖然EC的診斷依靠手術病理分期,但盆腔MRI常用于確定子宮肌層浸潤的深度,宮頸間質受累或盆腔淋巴結轉移。盆腔MRI可在術前用于對并發EC的高風險患者進行分層。Liakou等[14]發現,當使用子宮肌層侵犯作為衡量標準時,PPV為89.1%。MRI顯示子宮內膜浸潤與EAH患者EC風險增加有關。結合年齡、絕經狀態等臨床特征,其檢測惡性腫瘤的準確率提高。Natarajan等[15]發現,MRI在識別子宮內膜復雜性增生患者并發惡性腫瘤或惡性轉化方面具有潛在的診斷價值。實施MRI檢查組患者導致EAH的手術干預增加了33%,但MRI組最終診斷為EC的比例最高,為55%,而其他患者組為31%和0%,從而使該手術組患者可能從手術治療中獲益。Dueholm等[16]研究發現,由經驗豐富的超聲科醫生進行的經陰道子宮附件超聲與MRI在識別高風險癌癥方面的總體效率相當。使用MRI參數的風險評分與使用超聲檢查的風險評分相似,可為婦科醫生的決策提供支持[17]。

術前應用盆腔MRI可能改善EC女性的術前評估、分診和治療。因此,為了在EH患者中確定EC的相關性,術前應行子宮附件超聲及MRI檢查,確定危險因素。結合實際情況,可由婦科超聲專業組的專家行經陰道子宮附件超聲檢查篩查,若患者經濟情況及醫療機構條件允許可同時行盆腔MRI檢查。

3 組織病理學因素

子宮內膜組織活檢和刮宮標本是獲取子宮內膜組織的常用方法,兩者具有等效性,在診斷EC方面具有相同的診斷性能[18]。EH根據兩種不同的組織形態學系統分為良性和癌前病變,即WHO(基于結構的復雜程度及病變腺體的核異型評價)和子宮內膜上皮內瘤變(endometrial intraepithelial neoplasia,EIN)(基于腺體超過間質,病變大小>1mm,與鄰近非腫瘤性子宮內膜的細胞學差異三個參數,可主觀評估,或客觀地通過計算機D評分分析評估)系統。2014年WHO提出雙重分類,即無不典型EH和不典型EH,并將“細胞異型性疊加子宮內膜增生定義AH/EIN”;2020年WHO分類繼續使用AH/EIN合并術語,將上皮細胞學改變的擁擠腺結構作為基本診斷標準,不同于非腫瘤性腺體。EIN系統將EH分為三類:良性EH、無明顯不典型性的EIN和有不典型性的EIN。

Travaglino等[19]研究發現,WHO與EIN系統具有相似的預后價值,可將兩種系統結合起來提高準確性。EIN標準更敏感(敏感性98%),更適合于選擇需治療的婦女;而WHO標準(特異性67%)更適合于癌癥風險較高的病變。研究表明[20],EH的分類系統中,客觀EIN標準與D評分計算在EH發展為癌癥的風險分級上明顯比WHO標準更可靠。對15項研究的分析顯示[2],約32%的EH女性同時診斷為EC,大多數研究僅包括EAH女性。多位學者研究了EH嚴重程度可否作為EH活檢標本中隱匿性EC的預測指標。Rajadurai等[22]研究表明,71例患者樣本中,高度腺體擁擠是有統計學意義的指標(OR=21.50,95%CI為2.80～163.10)。Travaglino等[23]發現,腺體復雜性是隱匿性EC的重要標志。多項研究探討了在初始活檢中懷疑惡性腫瘤可否作為EH活檢標本中隱匿性EC的預測因子。Burrows等[10]發現,如術前組織病理懷疑是癌,診斷為EC的幾率增加13.5倍(95%CI為3.56～51.1)。術前組織病理學是子宮切除術時EAH患者患有EC的最強預測因子。無論是不典型性增加還是腺體復雜性增加,都與并發EC相關。不典型增生是EH患者并發EC的重要預測因素。

4 遺傳和分子學因素

大量的生物標記物用以幫助區分癌前病變和良性病變。免疫組化法為臨床檢測常用方法。最常見的免疫組化標志物之一是富含AT的相互作用結構域1A(ARID1A),一種腫瘤抑制蛋白,參與重要的細胞功能,包括轉錄調節、DNA損傷修復、DNA合成和DNA甲基化。一項納入了7項研究、共467例EH患者的研究表明[24],ARID1A缺失作為EAH隱匿性癌的標志物,有極高的特異性(99%),但敏感度較低(33%)。最新一項研究支持上述結果[25]。由于高度敏感性,ARID1A缺失可能是EAH發生隱匿性癌重要的診斷信息,以便對患者采取更有針對性的方法,避免遺漏隱匿性癌癥。

PAX2基因是一個由9個組分(PAX1至PAX9)組成的配對盒型基因家族的成員。PAX蛋白參與多種惡性腫瘤的發生,通過反激活靶基因的啟動子作為原癌基因,調控細胞生長、自給自足、凋亡和細胞轉化。2018年歐洲婦科腫瘤學會(ESGO)[26]指南中,PAX2的免疫組化評估已被推薦用于區分不典型性EH與無不典型性EH?？偨Y6項研究包括266例正常子宮內膜、586例EH和114例EC組織發現,PAX2表達的降低和缺失在EC和EAH中比在無不典型性EH中更為常見[27]。鑒于PAX2免疫組化的高度特異性,其診斷價值為可能降低過度治療的發生率,使子宮切除術成為癌前EH的金標準治療方法。另一方面,由于其敏感性高可作為常規診斷檢查以支持組織學診斷。

DNA錯配修復(mismatchrepair,MMR)功能被認為是修復DNA復制過程中產生的錯誤,其缺陷可能潛在地促進腫瘤的發生。MMR基因功能缺陷可能導致表型異常和微衛星不穩定性(microsatelliteinstability,MSI),進而增加癌癥發生風險[28]。MMR蛋白表達可通過免疫組化法進行評估。MMR蛋白的缺陷涉及四種最常見蛋白中任何一種的表達缺失,表明其中一種相應MMR基因突變的可能性,包括MLH1(mutL同源物1)、PMS2(PMS1同源物2)、MSH2(mutS同源物2)和MSH6(mutS同源物6)。Vierkoetter等[29]對113例EIN活檢標本進行PTEN、ARID1A、MSH6、MSH2、MLH1和PMS2 6個基因表達缺失的免疫組化染色,發現所有MMR基因表達缺失的患者均存在共存EC(P=0.029)。Laban等[7]總結所有報道的遺傳和分子預測因子中,MMR基因表達缺失的特異性最高。Li等[30]采用全外顯子組測序來鑒定30對新診斷的EAH和EC,發現錯配修復酶的MSI和缺失在大多數EAH和EC均有表達。微衛星不穩定和(或)MMR蛋白表達的喪失代表了EC發展的早期事件。

2020年WHO女性生殖器腫瘤分類指出,推薦結合生物標記物PTEN、Pax2或MMR蛋白的免疫組化染色在AH/EIN的診斷中是可取的[31]。因此,EH尤其EAH患者,可增加生物標記物ARID1A、PTEN、Pax2或MMR蛋白等檢測,以提高隱匿性EC的診斷。

準確量化診斷為EH的婦女患EC的風險,對于制定最合適的臨床管理策略至關重要?？傊?EH中存在隱匿性EC的可能,臨床診治過程中可從臨床因素、影像學、組織病理學以及分子和遺傳學方面早期識別子宮內膜癌變的可能高危因素,早期診斷與治療,以改善預后。