肝癌肝動脈化療栓塞及肝動脈灌注化療術后疼痛的治療進展

賈貴鎣,黃 燕,黃 河,段光友,但 伶 （重慶醫科大學附屬第二醫院麻醉科，重慶 400010）

研究顯示，在世界范圍內，原發性肝癌發生率在惡性腫瘤中居第6 位，病死率居第3 位[1]。肝癌起病隱匿，多數無臨床癥狀，39.0%～53.6%的肝癌患者初診即處于晚期。且肝癌患者多伴有肝血管侵犯及肝外轉移，患者1 年生存率僅為12.0%～38.3%，多數指南不推薦手術切除治療[2-5]。即使是可切除的肝癌，也僅5.0%～10.0%的患者具有外科手術切除指征，且由于腫瘤播散和腫瘤切除后仍有新生病灶的可能，患者術后5 年復發率可達70%[6]。研究顯示，不可切除晚期肝癌行肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）及肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC）等轉化治療后，8.0%～18.0%的患者可以降低腫瘤分期，從而獲得手術切除機會，患者術后5 年生存率為24.9%～57.0%[7-8]。但是肝癌TACE 及HAIC 治療均會引起不同程度的疼痛，且疼痛控制效果欠佳，進而影響患者對治療方法的選擇以及預后。本文就肝癌患者TACE及HAIC 術后疼痛情況及治療現狀進行綜述，以期為臨床疼痛的管理和治療提供參考。

1 肝癌TACE術后疼痛

1.1 TACE所致疼痛現狀

TACE 是指將帶有化療藥物的碘化油乳劑或載藥微球、補充栓塞劑（明膠海綿顆粒、空白微球、聚乙烯醇顆粒）等經腫瘤供血動脈支的栓塞治療。根據栓塞劑的不同，可分為常規TACE 和藥物洗脫微球TACE（又稱載藥微球TACE）[9]，二者在肝癌治療有效性、安全性上并無明顯差異，但是藥物洗脫微球TACE 術后中重度腹痛發生率較常規TACE 低(2.2%vs. 22.7%，0vs.18.2%)[10]。疼痛為肝癌患者TACE 術后的主要并發癥[11]。一項薈萃分析顯示，TACE術后腹痛的發生率為19.3%～71.2%[12]。TACE 術后疼痛常表現為局限于肝的脹痛和燒灼感[13]。Zhou 等[14]的研究顯示，約75.0%的肝癌患者TACE 術后出現嚴重疼痛，數字評分量表（numerical rating scale,NRS）評分為7～10 分，約93.0%的患者在TACE 術后12 h 內需要阿片類藥物鎮痛治療。

1.2 TACE術后疼痛的發生機制及影響因素

目前，TACE 術后疼痛的原因尚不明確，可能由于栓塞劑阻斷腫瘤主要供血動脈，導致腫瘤組織迅速壞死，所在局部肝組織腫脹，進一步導致肝被膜緊張、壓力增高?？鼓[瘤藥物與碘油混合物對肝動脈的化學刺激和鄰近膽囊等正常臟器的誤栓也可能引起術后疼痛?；颊邔μ弁疵舾行暂^高也與疼痛的發生有一定關聯[15-17]。此外，周德賢等[18]采用結扎大鼠結腸系膜動脈的方法建立了缺血性內臟痛模型，從內臟缺血的角度驗證了NMDA 受體NR2B 亞基在腸管缺血引起的內臟痛敏形成機制中起重要作用。因此，我們推測TACE術后疼痛可能與腸管缺血引起內臟痛覺敏化有關。

Bian 等[19]分析了TACE 術后急性腹痛的危險因素，并基于分類和回歸樹分析數據集建立栓塞后疼痛的預測模型，在疼痛預測模型中，血管侵犯、TACE 史、TACE 方法、TACE 術后腹痛史是TACE 術后急性中重度疼痛的預測因素，其中血管侵犯是最重要、最強的預測因子。Yang 等[20]建立的乙肝相關原發性肝癌TACE 術后劇烈腹痛預測模型顯示，TACE 治療史、腫瘤最大直徑、梗死程度、術前美國東部腫瘤協作組體力狀況評分是術后疼痛的獨立影響因素。Benzakoun等[21]的研究表明，肝癌患者年齡在55 歲及以下、無潛在慢性肝病及術中多柔比星劑量高均與TACE 術后發生明顯疼痛有關。

1.3 TACE術后疼痛的治療策略

目前肝癌TACE 術后疼痛治療主要分為兩種：一種是利多卡因、阿片類藥物、非甾體抗炎藥物及類固醇類藥物等的干預；另一種是腕踝針、中藥湯劑等其他干預措施。

1.3.1 動脈內給予利多卡因 多項研究顯示，動脈內給予利多卡因可以明顯減少TACE 術中和術后鎮痛藥物的需求頻率和用量[17,22-24]。Hartnell 等[22]的研究表明，動脈內給予利多卡因不僅可以減少額外鎮痛藥物用量，而且可以縮短住院時間。但Fiorentini 等[25]的研究顯示，動脈內給予利多卡因并不能縮短住院時間。Lee 等[17]分析了動脈內給予利多卡因給藥時機對術后疼痛的影響，結果顯示，與術后立即動脈內給予利多卡因相比，術前動脈內給予利多卡因能顯著降低患者術后疼痛發生率和疼痛程度，減少術后鎮痛藥物用量。Wang 等[26]的研究顯示，與TACE 術前即刻動脈內注射利多卡因相比，TACE 術中給予利多卡因-表柔比星-碘油乳劑（油包水技術）控制TACE 術中和術后疼痛的有效性和安全性更高。

1.3.2 口服或靜脈給予阿片類藥物及非甾體抗炎藥物 Zhou 等[14]的研究顯示，規律口服羥考酮控釋片可以降低疼痛評分，縮短住院時間，但輕中度右上腹疼痛的發生率較高，且仍有約16.4%的患者在術后12 h 內發生嚴重疼痛；規律口服不同劑量的羥考酮控釋片，患者TACE 術后12 h 疼痛有顯著差異，而術后12～48 h疼痛無明顯差異。Prajapati等[15]的研究顯示，在不可切除肝癌患者中，口服羥考酮可有效緩解多柔比星藥物洗脫微球TACE術后輕中度腹痛。Narayanan等[27]研究發現，在結直腸癌肝轉移患者中，伊立替康藥物洗脫微球TACE 術中靜脈給予遞增數量的氫嗎啡酮（總量為4 mg），可以減少2 級和3 級腹痛發生率，但是增加了1 級腹痛發生率（常見不良反應術語評定標準CTCAE V3.0）。阿片類藥物在控制疼痛方面非常有效，但其可能引起呼吸抑制、惡心嘔吐、瘙癢、便秘等不良后果及有成癮的風險，使用存在爭議[11]。

另有研究顯示，術前、術后規律接受靜脈注射選擇性環氧化酶-2 抑制劑帕瑞昔布鈉的患者疼痛NRS評分、疼痛程度分布、嗎啡總消耗量及生活質量均顯著優于使用生理鹽水的患者，且術后并未發生嚴重不良反應[11]。Guo 等[28]對比了常規鎮痛方案與多模式鎮痛方案應用于TACE 術后鎮痛，結果顯示，與常規鎮痛方案相比，多模式鎮痛方案患者疼痛緩解更顯著，患者滿意度更高，不良反應更少。Lyu 等[29]研究顯示，與手術前后規律使用塞來昔布、羥考酮控釋片相比，手術前后規律使用帕瑞昔布鈉的患者TACE術后12 h 疼痛評分顯著降低，發生嚴重疼痛的患者數也顯著減少。在一項前瞻性評分匹配隊列研究中，TACE 術后給予帕瑞昔布鈉可有效緩解肝癌患者發熱，促進術后恢復，縮短住院時間[30]。

1.3.3 靜脈給予糖皮質激素 一項關于原發性肝癌的隨機、雙盲、對照試驗顯示，與接受安慰劑組患者相比，手術前后單獨使用地塞米松組、單獨使用人參皂苷組、人參皂苷和地塞米松聯用組患者TACE 術后腹痛發生率均明顯降低[31]。Lu等[32]的研究顯示，TACE術中使用碘油+地塞米松+抗腫瘤藥物混合栓塞乳劑可以降低術后72 h 內的腹痛發生率。此外，TACE 術前預防性靜脈給予地塞米松，術后疼痛程度和鎮痛藥物平均使用劑量均明顯降低[33-34]。但Kogut等[35]的研究顯示，術前預防性單次給予地塞米松不能減少TACE術后止痛劑或止吐劑的使用。

1.3.4 其他干預措施 一項隨機對照試驗結果顯示，相較于空白對照組和安慰劑對照組患者，服用由茯苓、白術、黨參、枳殼、山楂生果、五葉木通、枳實熬制的中藥健脾理氣湯劑組肝癌患者TACE 術后第2、3 天出現嚴重疼痛的比例更低，且術后肝功能損傷也明顯改善[36]。Zeng 等[13]研究顯示，腕踝針對原發性肝癌患者TACE 術后中重度疼痛的緩解效果等同于或大于口服嗎啡的效果，還可以降低術后腹脹的發生率。此外，耳穴聯合內關、合谷、足三里穴貼敷中藥王不留行籽按摩可以有效緩解肝癌患者術后疼痛和惡心嘔吐癥狀，且可提高患者滿意度[37]。還有研究顯示，3 個月的居家有氧運動可以改善肝癌患者TACE 術后疼痛-疲乏-睡眠障礙癥狀群，提高其生活質量[38]。

2 肝癌HAIC術后疼痛

2.1 HAIC所致疼痛現狀

肝癌HAIC 是化療藥物通過股動脈插管或植入藥盒連續注入腫瘤營養動脈，從而發揮局部化療作用，殺傷腫瘤[39]。一項Meta 研究表明，HAIC 可能是一種普遍安全的治療方法，尤其是對于結直腸癌肝轉移和晚期肝癌患者，可以延長其總生存期和無病生存期，并改善患者的客觀緩解率和疾病控制率[40]。然而，有研究發現，部分患者在HAIC 治療過程中出現了嚴重疼痛，VAS 評分甚至達到10 分，導致患者對該治療方案的依從性和耐受性顯著降低；多元線性回歸分析顯示，在接受肝癌HAIC 治療過程中，約64.6%的患者出現不同程度的疼痛，約43.9%的肝癌患者需要強阿片類鎮痛藥物，約1.6%的肝癌患者需要額外的嗎啡鎮痛[41]。一項研究采用改良FOLFOX（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶）進行HAIC 作為TACE 治療失敗或不適合TACE 治療的晚期肝癌患者的替代治療，結果顯示，在采用FOLFOX 治療的患者中，約2.3%的患者發生3 級腹痛[42]。Liu 等[43]的研究顯示，不可切除肝癌患者TACE 術后采用以奧沙利鉑和雷替曲塞為基礎的化療方案進行HAIC 治療，約32.4%的患者出現不典型1～2級腹痛。一項前瞻性研究顯示，與采用單獨肝動脈化療栓塞治療的不可切除肝癌患者相比，肝動脈TACE 聯合HAIC 治療患者3～4 級腹痛發生率顯著增加；有6 例采用TACE 聯合HAIC 治療的患者在奧沙利鉑灌注過程中出現上腹部劇痛（VAS 評分為8～10 分，多發生在化療后2～4 h）[44]。Boilève 等[45]的研究表明，采用奧沙利鉑進行HAIC 治療最常見的3 級毒性是中性粒細胞減少癥(40.0%)、神經毒性(12.0%)和腹痛(3.0%)。Xu 等[46]的研究也發現，HAIC 中腹痛發生率達45.9%，是最常見的治療相關不良事件之一。此外，HAIC 治療初期，多數患者在輸注奧沙利鉑期間會出現不同程度的腹痛，8.2%的患者發生3～4 級嚴重腹痛；延長灌注時間和動脈內給予利多卡因可以有效緩解疼痛。在一項肝動脈輸注奧沙利鉑聯合雷替曲塞與奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶治療不可切除結直腸癌肝轉移的隨機Ⅱ期試驗中，2 組患者均有約50.0%的患者在輸注藥物期間出現3～4級嚴重腹痛，而口服阿片類藥物或經肝動脈泵入利多卡因可明顯緩解疼痛[47]。

2.2 HAIC術后疼痛發生機制及影響因素

在HAIC 治療過程中，奧沙利鉑作為常用化療藥物，不同于順鉑和卡鉑，其通過誘導核糖體生物應激來殺死癌細胞[48]。既往研究表明，奧沙利鉑對晚期肝細胞癌具有較強的抗腫瘤活性，且患者耐受性良好[48-49]。一項回顧性研究結果顯示，疼痛在出現胃十二指腸潰瘍和肝外灌注的患者中較為常見，并且主要出現在肝動脈灌注化療過程中。在未進行肝外灌注的情況下，使用奧沙利鉑進行HAIC 時，可出現劇烈的腹痛[50]。Wu 等[41]的研究也證實，奧沙利鉑是影響肝癌患者HAIC 術后疼痛程度的重要因素，且奧沙利鉑配制時間及其生產廠家均是肝癌患者HAIC 術后疼痛的潛在影響因素。推測造成患者HAIC 術后疼痛的原因可能是：奧沙利鉑配制時間過長，導致草酸沉淀刺激血管，而草酸鹽是在接受奧沙利鉑治療而非接受順鉑治療的患者中觀察到的冷誘導超敏反應的原因，其引起的疼痛是細胞外鈣離子螯合的結果；肝動脈直徑過小時，化療藥物對肝動脈的刺激會引起術后疼痛；肝供血不足會導致缺血，化療藥物輸注時也可以引發疼痛[41,51]。

2.3 HAIC術后疼痛的治療策略

目前，肝癌HAIC 術后疼痛治療大致分為兩種：口服阿片類藥物及經肝動脈泵入利多卡因[46-47]。Wu等[41]的研究顯示，傳統的鎮痛方法通常對HAIC 引起的疼痛效果不佳，且大劑量強阿片類藥物可能引起呼吸抑制等嚴重不良反應。

3 總結與展望

肝癌TACE 及HAIC 引起的疼痛難以避免，嚴重影響患者的生活質量，延長住院時間，增加住院費用，甚至導致相關并發癥的發生風險增高[14]。因此，對肝癌TACE 及HAIC 所致疼痛的發生機制及干預措施進行研究是必要的，但目前相關研究較少，未來可進一步探索肝癌TACE 及HAIC 所致疼痛的具體發生機制，尋找相關的治療靶點，以期為其臨床治療提供參考。