運動對甲基苯丙胺成癮者神經損傷的影響及機制和干預策略研究進展

李 晨，劉 軍

(1.西安體育學院研究生部,陜西 西安 710068;2.西安體育學院運動與健康科學學院,陜西 西安 710068)

甲基苯丙胺(methamphetamine,MA)作為冰毒的主要成分,具有易成癮、難戒斷、易復發等特點。人體攝入MA后可直接造成中樞神經系統和外周器官的損傷,若長期使用可導致各種精神疾病和認知障礙。MA的使用已經成為國內外嚴重的公共健康問題和社會問題。除了傳統的藥物和心理干預外,運動干預可有效降低藥物成癮者藥物渴求度、增強體質以及減輕戒斷癥狀,同時具有成本低、易實施、作用效果持久等特點,成為近年藥物成癮干預領域研究的熱點[1]。研究顯示,運動干預可以維持腦內環境穩態,調控中樞神經系統神經遞質間信號傳導,從而對受MA影響的神經結構產生保護作用,并代償部分由此產生的功能損傷[2]。本文就國內外運動干預對MA成癮者神經損傷的影響及機制進行綜述,并據此提出運動干預策略,為運動輔助MA成癮者藥物戒斷提供理論依據。

1 MA成癮和中樞神經損傷機制

MA攝入后可迅速穿過血-腦屏障到達中樞,并作為偽遞質與中樞神經細胞上多巴胺轉運體(dopamine transporter,DAT)結合,擾亂囊泡單胺轉運體2(vesicular monoamine transporter,VMAT2)和DAT功能。MA穿過突觸前膜后可增加多巴胺的囊泡填裝,并介導突觸前膜囊泡內多巴胺耗竭性的釋放;DAT功能紊亂將抑制突觸間隙中多巴胺的重攝取,使多巴胺在突觸間隙累積,并通過“獎賞通路”產生欣快感,從而造成藥物成癮。長期攝取MA可使腦內環境穩態遭到破壞,MA成癮者中樞神經系統內氧化應激增強、谷氨酸/γ-氨基丁酸(glutamic acid/γ-aminobutyrate,Glu/GABA)比例失調、線粒體代謝途徑改變、炎癥反應增強、血-腦屏障被破壞、內質網應激(endoplasmic reticulum stress,ERS)增加等是破壞腦內環境穩態的因素。運動可作為藥物成癮者潛在的干預手段,在成癮過程的起始、維持、戒斷以及復吸等各個階段產生神經保護作用,有效緩解成癮戒斷癥狀,降低毒性物質對大腦中樞神經系統的損害,從而減少藥物成癮者的藥物渴求度,防止復吸行為的發生[3]。

2 運動對MA成癮者產生神經保護的作用機制

研究顯示,運動在降低藥物成癮者藥物渴求度、改善主觀負面情緒、提高睡眠質量[4]、增強抑制控制能力[5]、提高學習記憶功能[6]、改善心肺耐力以及提高生活質量[7]等方面有較好的干預效果和安全性,其作用機制可能與調節相關神經遞質以及細胞內信號轉導,降低機體氧化應激、炎癥反應,抑制細胞凋亡水平,恢復Glu/GABA穩態和血-腦屏障功能,增加腦神經可塑性、皮層間網絡連接及中樞神經系統激活程度有關[8]。

2.1 減輕機體氧化應激損傷

氧化應激可破壞神經元及神經遞質受體結構。研究表明,長期攝入MA可導致紋狀體多巴胺D2樣受體、DAT、細胞外多巴胺水平的下降,造成黑質致密部多巴胺能神經元的退化[9]。究其原因可能是MA誘導過量的細胞外多巴胺通過自氧化,形成醌類及活性氧(reactive oxygen species,ROS)為主的自由基,造成機體氧化還原穩態失衡,進而通過核苷酸氧化、脂質過氧化或蛋白質硝化等途徑破壞蛋白質結構[10]。有研究報道,攝入MA會使血清中總抗氧化能力顯著下降,造成大鼠海馬組織超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和過氧化氫酶水平顯著降低,使機體抵抗氧化損傷的能力降低[11]。

運動可以通過提高新陳代謝以及代償多巴胺來調節機體氧化還原反應,提高機體對氧化應激的抵抗和耐受,減輕MA對多巴胺受體、DAT、VMAT2等蛋白質造成的損傷。在生理脫毒后,運動可以增加單胺轉換酶B的活性,促進機體多巴胺的合成和分解代謝,增加多巴胺的轉換率,促進多巴胺能神經的突觸再生,使機體多巴胺能通路正?；痆12];同時,高強度間歇運動和有氧運動可升高MA成癮者血清中SOD活性和平均血紅蛋白水平,降低丙二醛水平[13],從而減輕DAT損傷,使多巴胺能神經末梢損傷程度明顯下降。

2.2 調節機體炎癥因子水平

MA可激活小膠質細胞和星形膠質細胞,小膠質細胞的激活被認為具有神經毒性并可誘發細胞炎癥,此過程受到多種信號通路調節。研究表明,MA可通過激活脂質運載蛋白2誘導小膠質細胞的激活和促炎細胞因子白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6的分泌[14]。MA干預的小膠質細胞可增加Toll樣受體4、核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)水平和激活細胞內非阿片類σ受體1,進而介導ROS生成,激活促絲裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)通路,促進IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的分泌[15]。有研究報道,人群身體活動水平與細胞炎癥因子Z評分呈負相關,心理健康改善程度及藥物渴求度與血清中炎癥因子IL-6、TNF-α及IL-1β的表達呈正相關,與IL-10的表達呈負相關[16]。有氧運動或聯合抗阻運動均可以有效降低血漿中IL-6、TNF-α及IL-1β表達,提高IL-10水平,且聯合運動干預抗炎效果更為顯著[17]。此外,有證據表明,肌肉來源的IL-6具有抗炎特性且不會引起TNF-α水平增加,原因是其可通過抑制TNF-α和刺激IL-1受體拮抗劑產生從而限制IL-1β信號轉導,產生抗炎效果[18]。運動介導抗炎也可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)調節骨骼肌中的能量代謝,進而下調血管內皮細胞中氧化應激水平來實現[19]。

2.3 調節細胞凋亡

MA主要通過線粒體和內質網途徑誘導細胞凋亡。研究報道,MA可增加大鼠神經膠質瘤細胞C6中細胞色素C(cytochrome C,CytC)、半胱氨酸蛋白酶(cysteine aspartic acid specific protease,caspase)-9、caspase-3、B淋巴瘤細胞2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)關聯X蛋白(Bcl-2 associated X,Bax)表達水平,而Bax蛋白作用于線粒體可導致細胞膜電位消失,促進CytC釋放,并激活caspase-3,從而誘發細胞凋亡;MA處理大鼠腦微血管內皮細胞后,內質網應激因子葡萄糖調節蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)、肌醇依賴酶1α(inositol-requiring enzyme 1α,IRE1α)和轉錄激活因子6(recombinant activating transcription factor 6,ATF6)表達增加,使內質網穩態失調,導致未折疊/錯誤折疊蛋白異常積累誘發ERS,進而上調內質網C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)誘導細胞凋亡與自噬[20]。此外,CHOP作為轉錄因子可增加Bax和Bcl-2拮抗因子的表達,降低Bcl-2和Bcl-2相關基因啟動子的表達,誘導細胞凋亡[21]。研究表明,GRP78通過未折疊蛋白反應使IRE1α、蛋白質激酶R樣端激活因子、ATF6從復合物中解離出來,IRE1α在二聚和磷酸化后可以選擇性地切割X-box結合蛋白1(X-box binding protein1,XBP1)mRNA片段產生XBP1,誘導caspase-12和caspase-3表達上調,從而增加細胞凋亡比例[22]。

在動物模型中發現,運動干預可顯著抑制MA誘導機體中的Bax和轉化生長因子β的表達,同時增加Bcl-2和血管內皮生長因子表達,證明運動可防止MA誘導細胞凋亡[23]。運動對于中樞神經系統的保護作用也可能與改善黑質和紋狀體中線粒體功能、增加線粒體數量,提高多巴胺能神經元活性有關[24]。此外,有研究發現,8周高強度間歇運動可顯著降低MA在心肌細胞中誘導的caspase-3基因表達,但具體機制仍不清楚,推測可能與運動干預通過降低氧化應激、增加抗氧化水平和促進自主神經平衡方式來減少心肌細胞凋亡有關[25]。

2.4 調節Glu/GABA穩態失衡

Glu/GABA穩態失衡可降低機體抑制控制能力。研究表明,MA作用中樞神經系統可使神經細胞外Glu水平增加,通過激活離子型和代謝型谷氨酸受體、增強與Ca2+內流相關的通路信號,造成胞內Ca2+水平增加,進而增加細胞中蛋白激酶、磷酸酶以及一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)表達,導致NO產生增加[26],過量NO可產生大量活性氮(reactive nitrogen species,RNS)自由基,同時導致ERS,激活凋亡途徑,使細胞骨架蛋白分解和神經末梢受損[27]。此外,DA、Glu和GABA等神經遞質在“獎賞通路”中的傳遞是機體識別獎賞和激發動機的方式;其中,伏隔核中Glu的轉遞,在刺激相關的動機和情緒反應的喚起、對刺激行為關注程度的決定以及沖動行為抑制等方面發揮關鍵作用[28];“獎賞通路”中前額葉到伏隔核的谷氨酸能投射與成癮后藥物尋求,尤其與戒斷后復吸等行為高度相關[29]。

運動可通過調節Glu/GABA水平來改善抑制控制能力。研究表明,不同運動模式(有氧運動[30]、高強度間歇運動[31]和有氧聯合抗阻運動[16])均可有效降低MA戒斷者藥物渴求度,提高抑制控制能力,改善睡眠質量和不良心理狀態,且在改善抑制控制能力和藥物渴求度方面高強度較中等強度作用更為顯著。在MA造成的多動癥大鼠模型中,運動干預可顯著緩解多動癥,這可能與運動介導糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)活化并上調p(Ser9)-GSK-3β且下調NMDA受體1表達有關[32];此外,運動還可增加谷氨酸轉運體1的表達,降低細胞外Glu水平和增加GABAA受體α1和谷氨酸脫羧酶65在海馬組織中的表達,調節海馬組織中GABA水平,產生神經保護作用[33]。

2.5 保護血-腦屏障完整性

MA是一種陽離子親脂性化合物,能夠穿過血-腦屏障并損壞血-腦屏障結構和功能。研究表明,MA穿過血-腦屏障后,會使腦微血管內皮細胞間的緊密連接蛋白(tight junction,TJ)表達下調,血漿蛋白和神經毒性物質的屏障透過率增加,直接造成血-腦屏障的功能損傷[34]。另有研究報道,MA作用于腦內皮細胞可使基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-1和MMP-9表達增加,導致內皮細胞緊密連接跨膜蛋白-5(claudin 5 protein,claudin-5)和緊密連接相關蛋白-1(zonula occluden-1,ZO-1)表達下降;同時,MA還可以抑制腦微血管內皮細胞上的葡萄糖轉運蛋白(glucose transporter,Glut)1、Glut3表達,降低細胞對葡萄糖的攝取能力,造成內皮細胞供能障礙和基膜損傷[35]。此外,長期使用MA可導致腦血流量減少和腦激活程度下降,損傷血-腦屏障和中樞神經系統功能[36]。

目前,關于運動直接對血-腦屏障的保護相關研究還比較有限,在動物研究中發現,運動可以改善由MA造成的大腦毛細血管中谷胱甘肽和TJ蛋白結構中咬合蛋白水平下降,提高ZO-1、claudin-5的免疫反應性,減輕MA對內皮屏障結構和功能的損傷,其機制與運動通過激活抗氧化核因子E2相關因子2(nuclear factor erythroid derived 2-like 2,Nrf2)的表達來保護組織免受氧化應激損傷有關[37]。此外,有氧運動可直接通過上調MA成癮者神經元特異性烯醇化酶和神經絲輕鏈的表達來改善血-腦屏障和神經損傷[38],還可間接通過調節氧化應激、炎癥因子水平、抗氧化酶活性、腦血流量和血氧水平來防止血-腦屏障完整性遭到破壞[39]。在MA攝入之前進行運動干預,可激活β2-腎上腺素能受體,增加去甲腎上腺素水平,促進輔助性T細胞2(helper T cell 2,Th2)分泌抗炎因子,通過體液免疫來預防MA破壞血-腦屏障完整性[40]。

2.6 增加中樞神經系統的可塑性

腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和神經祖細胞(neural progenitor cell,NPC)在改善機體神經可塑性方面發揮重要作用,環磷酸腺苷效應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)與長期記憶能力高度相關。攝入MA可顯著降低大鼠海馬體中p-CREB和BDNF的表達,而強迫運動干預可顯著上調大鼠機體CREB和BDNF的表達[41]。運動改善中樞神經系統功能的機制可能是通過提升遺傳調節蛋白的活性來增加BDNF外顯子Ⅳ轉錄,刺激中樞和外周BDNF的表達,從而影響神經發生和中樞神經突觸的可塑性[42]。

NPC由神經干細胞分裂而成,具有自我更新能力,成熟后可向神經元分化并分泌神經營養因子。在細胞實驗中,無論將NPC急性或慢性暴露于MA中,都會減少其增殖和存活[43]。運動可通過增加NPC及其受體的表達水平,促進海馬體神經元發生,進而增強海馬依賴性認知能力[44]。

3 MA成癮者的運動干預策略

MA成癮是一種慢性精神類疾病,運動的類型、方式、頻率、時間及強度的不同會產生不同的干預效果,應根據MA成癮程度、個體運動喜好以及有無并發癥等制定個性化運動方案,以達到促其康復的目的。此外,在進行運動干預前需進行醫學檢查、身體素質測試和運動風險評估,以排除運動禁忌證,降低運動風險。

3.1 運動干預的類型及方式

MA成癮者運動干預的常見類型有有氧運動、抗阻運動、有氧聯合抗阻運動和高強度間歇運動;運動方式中有氧運動主要有跑步、功率自行車和健身操等,抗阻運動則主要借助啞鈴等器械完成全身大肌肉群的力量訓練,還有一些身心運動項目(包括太極拳、八段錦、瑜伽和冥想等)和一些其他新型體育項目(如康復操、體育游戲等)。研究發現,有氧運動、有氧結合抗阻運動及身心運動可能是降低藥物成癮者渴求度、改善情緒狀態和促進體質健康最有效的運動方式[45]。WANG等[17]研究報道,有氧結合抗阻運動較有氧運動在改善外周炎癥方面效果更好。因此,建議在給予運動干預時可側重考慮以上運動類型,并結合MA成癮者實際情況,針對女性成癮者可采用有氧運動或者身心運動方式,而男性成癮者則可采用有氧結合抗阻運動方式。

3.2 運動強度

運動強度直接影響運動效果,在實際運動干預過程中可通過心率、最大攝氧量百分比、代謝當量以及主觀疲勞感覺量表進行運動強度的監控與評價。研究發現,運動強度可顯著影響MA成癮者戒斷癥狀后負面情緒類型,中低強度運動可顯著降低MA成癮者焦慮、易怒、暴躁等負面情緒,而高強度運動可顯著緩解壓力情緒,綜合評價中高強度較低強度運動對緩解戒斷綜合征效果更佳[46];鄧曉琴等[45]進行meta分析發現,大多數藥物成癮者采用中至大強度(70%～95%HRmax)有氧運動,且中到大強度有氧運動改善情緒的效果優于低強度有氧運動。彭波等[47]對MA成癮者進行了低(30%～35%1RM)、中(55%～60%1RM)、高(75%～80%1RM)強度梯度的急性抗阻運動,結果發現,中等強度抗阻運動干預MA成癮者的效果最佳。因此,推薦使用中等強度有氧或/抗阻運動進行干預。

3.3 運動時間及頻率

運動時間通常分為急性(一次性)、短期運動和長期運動。急性運動的生理變化一般是暫時的,運動效益通常在運動開始后產生,持續到運動結束后一段時間。研究發現,急性有氧運動可通過提高多巴胺水平將渴求度的減緩效應從運動中延續至運動后60 min,而急性抗阻運動則可通過改善MA成癮者注意偏向來抑制藥物渴求[47-48]。長期運動產生的運動效益較穩定和持久,在戒毒領域運動干預通常維持8、12或24周。趙琦等[49]將86例MA成癮者分2組,分別進行為期12周中(65%～70% HRmax)、大強度(80%～85% HRmax)的功率自行車干預,每周3 d,每日40 min,結果發現,2種干預措施均可有效提升MA成癮者在藥物渴求下的自我調控功能。魯春霞等[50]招募92例MA成癮者進行12周的中等強度(第1階段40%～60%HRmax、第2階段57%～64%HRmax、第3階段65%～80%HRmax)有氧聯合抗阻運動,結果發現該干預方案可顯著改善MA成癮者渴求度和情緒障礙。另有研究報道,12周的中等強度(65%～75% HRmax)抗阻運動也可通過改善MA對腦功能的損害,提高神經可塑性和情緒控制能力[51]。在進行長期運動干預時,通常將運動頻率設置為每周3～5次,可根據運動強度的大小進行適當調整。

4 結論

運動干預作為一種新型的輔助治療方式,可通過直接抑制神經系統氧化應激、降低炎癥因子和細胞凋亡水平,恢復Glu/GABA穩態和血-腦屏障功能,促進神經可塑性,從而對MA造成的神經結構和功能損傷產生保護作用,有效降低成癮者藥物渴求度、增強體質、緩解階段癥狀和主觀負面情緒。在對MA成癮者進行運動干預時,可根據成癮者的身心狀況為其制定個性化的運動處方,根據興趣選擇適當運動類型,以促其康復,減少復吸行為。