達格列凈在非糖尿病重度主動脈瓣狹窄患者經導管主動脈瓣置換術后應用的近期療效觀察

范燕賓，陳豐毅，趙育潔，孫 運

(鄭州市心血管病醫院/鄭州市第七人民醫院 心血管內科,河南 鄭州 450000)

主動脈瓣狹窄是常見的心臟疾病,隨著我國進入老齡化社會,主動脈瓣狹窄發病人數逐年增加。目前,經導管主動脈瓣置換術(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)是心功能減低重度主動脈瓣狹窄患者臨床治療首推方案[1-2]。隨著接受TAVR患者的增多,TAVR術后藥物治療的選擇也引起了重視。鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑達格列凈除有明顯的降糖效果外,對心力衰竭、心房顫動及其他心血管疾病患者均有良好的心臟保護作用[3-4];但是,關于達格列凈在非糖尿病重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術后的應用研究較少。因此,本研究觀察達格列凈對非糖尿病重度主動脈瓣患者TAVR術后應用的短期臨床效果,以期為達格列凈在非糖尿病重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術后的應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年3月至2022年9月鄭州市心血管病醫院收治的非糖尿病重度主動脈狹窄且成功接受TAVR手術的84例患者為研究對象,其中男43例,女41例;年齡68～79(73.44±5.21)歲,體質量指數(body mass index,BMI)21～25(23.30±1.04)kg·m-2,病史1～3(1.36±0.45)a;合并冠狀動脈性心臟病(coronary artery heart disease,CHD)49例,合并心律失常6例,合并高血壓55例。病例納入標準:(1)符合主動脈瓣狹窄診斷標準[5]及TAVR手術指征的非糖尿病患者;(2)院外藥物治療規范;(3)臨床資料完整,按時隨訪者。排除標準:(1)患有嚴重肝腎功能不全或腎肌酐清除率<30 mL·min-1者;(2)既往有過達格列凈服用史、對達格列凈過敏或不能堅持長期規律服用者;(3)合并惡性腫瘤及其他可能影響檢測結果的系統疾病。根據TAVR術后治療方法將患者分為對照組和觀察組,每組42例。2組患者的年齡、性別、BMI、合并CHD、合并心律失常、合并高血壓、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室收縮末期內徑(left ventricular end-systolic diameter,LVESD)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)、主動脈瓣跨瓣峰流速(arterial valve peak velocity,AVPV)、主動脈瓣跨瓣峰壓差(arterial valve peak gradient,AVPG)及應用腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑(renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors,RAASi)/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等基礎治療方案比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性;結果見表1。本研究獲得鄭州市心血管病醫院倫理委員會審核批準,患者和(或)家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients between the two groups

1.2 治療方法

2組患者均行TAVR術:患者全身麻醉后,經股動脈將Amplatzer L造影導管導入左心室后交換為豬尾巴造影導管,將導絲送入左心室,根據術前、術中影像結果決定是否給予患者球囊預擴張;將導管置于主動脈竇最低點后回撤輸送鞘管,釋放自膨脹式瓣膜,根據主動脈瓣瓣周漏程度決定是否給予球囊后擴張;術后患者轉入監護病房并留置臨時起搏器。對照組患者行TAVR術后給予抗血小板藥物、改善心臟重構藥物、利尿劑等常規治療。觀察組患者術后在常規治療基礎上給予達格列凈(阿斯利康制藥有限公司,國藥準字J20170040)治療,每日10 mg,晨服,直到術后6個月。

1.3 觀察指標

(1)心臟超聲指標:分別于術前、TAVR術后3 d、TAVR術后6個月,應用Siemens Acuson SC2000超聲診斷儀檢測2組患者LVEF、LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV,經胸探頭頻率為2.5～5.0 MHz。(2)脂代謝指標:分別于術前、TAVR術后6個月,抽取2組患者清晨空腹靜脈血2 mL,室溫下3 000 r·min-1離心5 min,取上層血清,應用邁瑞BS-2000M全自動生化分析儀,采用直接測定法檢測血清中LDL-C水平,乳膠凝集反應法檢測血清中Lp(a)水平,試劑盒分別購自北京康美天鴻生物科技有限公司、深圳市雷諾華科技實業有限公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。(3)炎癥因子:分別于術前、TAVR術后6個月,抽取2組患者清晨空腹靜脈血2 mL,室溫下3 000 r·min-1離心5 min,取上層血清,應用邁瑞BS-2000M全自動生化分析儀,采用速率散射比濁法檢測血清中超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平,酶聯免疫吸附測定法檢測N末端B型鈉尿肽原(N-terminal pro B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)水平,試劑盒均購自武漢菲恩生物科技有限公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。(4)血糖:分別于術前、TAVR術后6個月,抽取2組患者清晨空腹靜脈血 2 mL,采用離子交換層析法檢測糖化血紅蛋白水平,試劑盒均購自武漢菲恩生物科技有限公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 2組患者手術前后心臟超聲指標比較

2組患者術前與術后3 d的LVEF、LVESD、LVEDD比較差異無統計學意義(P>0.05);2組患者術后 3 d AVPG、AVPV顯著低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。2組患者術后 6 個月LVEF顯著高于術前和術后3 d,LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV顯著低于術前及術后3 d,差異有統計學意義(P<0.05)。術前、術后3 d,對照組與觀察組患者的LVEF、LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV比較差異無統計學意義(P>0.05);術后6個月,觀察組患者的LVEF顯著高于對照組,LVESD、LVEDD顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);術后6個月,觀察組與對照組患者的AVPG、AVPV比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表2。

表2 2組患者術前和術后心臟指標比較Tab.2 Comparison of cardiac indexes of patients between the two groups before and after surgery

2.2 2組患者手術前后脂代謝指標比較

術前,2組患者的BMI、LDL-C、Lp(a)水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后6個月,2組患者的BMI、LDL-C、Lp(a)水平顯著低于治療前,且觀察組患者的BMI、LDL-C、Lp(a)顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表3。

表3 2組患者手術前后BMI、LDL-C和Lp(a)水平比較Tab.3 Comparison of BMI,LDL-C and Lp(a) levels of patients between the two groups before and after surgery

2.3 2組患者手術前后血清中炎癥因子水平比較

術前,2組患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平比較差異無統計學意義(P>0.05);術后 6 個月,2組患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平顯著低于治療前,且觀察組患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表4。

表4 2組患者手術前后血清中hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平比較Tab.4 Comparison of the levels of hs-CRP,NT-proBNP,IL-6,TNF-α and IL-1β in serum of patients between the two groups before and after surgery

2.4 2組患者手術前后血糖比較

術前,對照組和觀察組患者的糖化血紅蛋白水平分別為(5.00±0.75)%、(4.80±0.89)%;術后 6 個月,對照組和觀察組患者的糖化血紅蛋白水平分別為(4.80±0.58)%、(4.67±0.43)%。術前、術后 6 個月,對照組與觀察組患者的糖化血紅蛋白比較差異無統計學意義(t=1.114、1.167,P>0.05);2組患者術前與術后 6 個月糖化血紅蛋白比較差異無統計學意義(t=1.376、0.852,P>0.05)。

3 討論

長期主動脈瓣狹窄可造成患者血流動力學變化,從而導致代償性左心室肥大[6]。TAVR是近年來心臟瓣膜病介入治療研究的熱點,且該技術日趨成熟,其有效性和安全性也已得到證實[7],已成為目前主動脈瓣狹窄治療的重要方法。研究發現,主動脈瓣狹窄患者TAVR術后會有主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)發生,其發生與炎癥、氧化應激持續存在及心肌肥厚、左心室不完全逆向重構等密切相關[8-9]。因此,如何改善患者術后MACE的發生,是改善主動脈瓣狹窄患者TAVR術后預后的關鍵。達格列凈作為新型口服降糖藥,同時具備心血管保護作用。達格列凈對心血管潛在的作用機制為:通過減輕炎癥反應和氧化應激,改善內皮細胞功能紊亂及心肌纖維化和心室重構;通過減少鈉水潴留、降低體質量、調節脂質代謝,減輕心臟負荷,改善動脈粥樣硬化及心肌能量代謝。目前,達格列凈在非糖尿病重度主動脈狹窄患者TAVR術后的應用研究較少。因此,本研究探討達格列凈在非糖尿病的重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術后應用的短期臨床效果。

LVEF、LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV是常用的心臟影像學指標,能夠有效反映患者左心室的功能與結構。本研究結果顯示,2組患者術前與術后3 d的LVEF、LVESD、LVEDD比較差異無統計學意義;術后3 d,2組患者AVPG、AVPV顯著低于術前。術后 6 個月,2組患者LVEF顯著高于術前和術后 3 d,LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV顯著低于術前及術后3 d。術前、術后3 d,對照組與觀察組患者的LVEF、LVESD、LVEDD、AVPG、AVPV比較差異無統計學意義;術后6個月,觀察組患者的LVEF顯著高于對照組,LVESD、LVEDD顯著低于對照組。這表明,達格列凈有助于促進非糖尿病的重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術后左心室逆向重構,進而促進患者心功能的恢復。

血脂異常是公認的心血管危險因素,據估計,全球超過50%的成年人患有血脂異常[10]。血脂異?？蓪е聞用}中脂質沉積,促進主動脈狹窄[11]。有研究表明,脂蛋白水平與主動脈狹窄密切相關[12-14]。血脂異常和糖尿病通常同時發生,高血糖和血脂異常的相互作用增加主動脈狹窄發生風險[15]。本研究結果顯示,術前2組患者的BMI、LDL-C、Lp(a)水平比較差異無統計學意義;術后 6 個月,2組患者的BMI、LDL-C、Lp(a)水平顯著低于術前,觀察組患者的BMI、LDL-C、Lp(a)顯著低于對照組;這說明,達格列凈可顯著改善非糖尿病的重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術后脂質代謝,減少脂質沉積,從而改善心臟能量代謝,促進患者心功能的恢復。

主動脈瓣狹窄的發生發展涉及脂蛋白的沉積、慢性炎癥,而瓣膜鈣化與IL-6、TNF-α、IL-1β和hs-CRP、NT-proBNP等表達密切相關[16]。IL-6是臨床常用炎癥標志物,當患者受到細菌感染時,IL-6大量合成,進而促進CRP水平升高。TNF-α能夠有效調節免疫細胞功能,其通過誘使產生IL-1和IL-6,引發機體炎癥。IL-1β是IL-1的一種形式,是炎癥反應的重要介質,參與多種細胞的分化、凋亡[17]。hs-CRP 是臨床心血管事件強有力的預測因子,具有較高的靈敏度和準確度。NT-proBNP是心力衰竭重要的標志物,IL-6水平的升高會促進NT-proBNP表達。本研究結果顯示,術前2組患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平無明顯差異;術后6個月,2組患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平顯著低于術前,觀察組患者的hs-CRP、NT-proBNP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平顯著低于對照組。王要鑫等[18]研究發現,達格列凈可顯著降低非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死老年患者經皮冠狀動脈介入治療術后血清中IL-6、NT-proBNP水平,有明顯心血管獲益,與本研究結果基本相符。這說明,達格列凈可通過抑制IL-6、TNF-α和IL-1β表達,減輕炎癥反應,減輕左心室功能重塑和血流動力學異常,促進重度主動脈瓣狹窄患者心功能的恢復。

糖化血紅蛋白是血紅蛋白和血清中的糖類發生反應后的產物,其水平不易受到胰島素、降糖藥物等外界因素的影響,能夠較好地反映數周內患者的平均血糖水平,是臨床常用的血糖監測指標[19-20]。本研究結果顯示,術前、術后 6 個月,2組患者的糖化血紅蛋白比較差異無統計學意義;這表明,達格列凈對TAVR術后非糖尿病重度主動脈瓣狹窄患者的血糖水平影響較小。

4 結論

達格列凈短期應用可顯著改善非糖尿病重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術后的心血管功能,其作用機制可能是通過調節體內脂代謝、降低炎癥因子表達,從而改善心室重構,且不影響血糖。本研究樣本量較少,觀察時間較短,受不可控因素及患者本身突發疾病的影響較大,后期需擴大樣本量,延長隨訪時間,以進一步明確達格列凈對非糖尿病重度主動脈瓣狹窄患者TAVR術后的心血管保護作用。