復發性流產危險因素分析及預測模型構建

高 揚

(新鄉醫學院第三附屬醫院生殖醫學科,河南 新鄉 453003)

復發性流產(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指與同一性伴侶連續2次及以上發生在妊娠28周前的胎兒丟失,其發生率約為1%～5%,目前已知的病因包括免疫因素、凝血功能異常、染色體異常等,但因RSA發病機制較為復雜,其一直是國內外臨床研究的難點[1-2]。近年來研究發現,維生素D除調節鈣磷代謝外,對免疫系統也有重要的調節作用,其在肝臟中生成的25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D,25-(OH)D]是維生素D在體內的主要活性形式,25-(OH)D可抑制T淋巴細胞、B淋巴細胞、漿細胞的增殖分化,參與某些免疫因素介導的疾病發生過程[3-5]。也有研究報道,RSA患者存在凝血功能障礙或紊亂的現象,血液高凝狀態促使胎盤局部微血管梗阻,血氧供應不足誘發胚胎發育不良或丟失,而同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平異常是導致血液高凝狀態的重要原因之一,可損傷血管內皮細胞,影響胎盤血液供應,誘發胚胎停育或流產[6]。為改善孕婦妊娠結局,本研究回顧性分析324例孕婦的臨床資料,分析RSA發生的危險因素,基于危險因素構建RSA預測模型并評估其效能,以期為早期評估孕婦發生RSA的可能性提供參考依據,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2022年10月于新鄉醫學院第三附屬醫院生殖醫學科建檔的324例孕婦為研究對象。納入標準:(1)年齡22～33歲;(2)RSA診斷標準參考《復發性流產診治的專家共識》[7];(3)臨床資料完整。排除標準:(1)伴生殖道感染或器質性疾病,或自身免疫性疾病者;(2)伴貧血、心功能不全、肝腎功能異常等全身性疾病者;(3)伴黃體功能不全、甲狀腺功能減退、糖尿病等內分泌疾病者;(4)伴可能增加流產風險的生殖道解剖結構異?；蛉旧w異常者。根據是否發生RSA將孕婦分為正常組(n=234)和流產組(n=90)。

1.2 方法

1.2.1 血液指標檢測

采集孕婦清晨空腹、靜息狀態下肘靜脈血10 mL, 3 000 r·min-1離心15 min(離心半徑12.5 cm),分離血清、血漿并于-20 ℃冰箱保存備用。采用化學發光法檢測血清中25-(OH)D、Hcy、孕酮(progesterone,P)水平,應用C3510全自動血凝儀(武漢嘉晟寧康醫療科技有限公司)檢測血漿中纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、D-二聚體(D-dimer,D-D)水平。

1.2.2 甲狀腺功能檢測

采集孕婦清晨空腹、靜息狀態下肘靜脈血5 mL,應用羅氏CobasE602全自動電化學發光分析儀(上海聚慕醫療器械有限公司)檢測血液中游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)水平。試劑盒購自羅氏診斷產品(蘇州)有限公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.3 子宮動脈血流參數檢測

將GE voluson E6彩色超聲診斷儀(美國GE公司)腔內探頭頻率設置為5～9 MHz,行腹部超聲檢查,記錄搏動指數(pulse index,PI)、阻力指數(resistance index,RI)、收縮期峰值流速與舒張期最低流速比值(ratio of peak systolic velocity to lowest diastolic velocity,S/D)。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 2組孕婦臨床資料比較

2組孕婦的25-(OH)D、P、Hcy、FIB、D-D、TSH、TGAb、TPOAb水平及PI、RI、S/D比較差異有統計學意義(P<0.05),2組孕婦的年齡、孕前體質量指數(body mass index,BMI)、孕前月經周期、孕囊大小及FT3、FT4水平比較差異無統計學意義(P>0.05);結果見表1。

表1 2組孕婦臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of pregnant women between the two groups

2.2 孕婦發生RSA的危險因素多因素logistic回歸分析

將單因素分析差異有統計學意義的指標作為自變量,是否發生RSA(發生=1、未發生=0)作為因變量進行多因素logistic回歸分析,結果顯示,25-(OH)D 和P水平降低、Hcy和TPOAb水平升高及PI、RI、S/D升高是孕婦發生RSA的危險因素(P<0.05)。結果見表2。

表2 孕婦發生RSA的危險因素logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors for RSA in pregnant women

2.3 孕婦發生RSA的預測模型及模型預測的效能評估

將多因素分析篩選出的危險因素作為自變量,是否發生RSA作為因變量,構建出預測孕婦發生RSA的模型:logistic(P)=-12.392+0.619X1+0.617X2+0.599X3+0.601X4+0.592X5+0.580X6+0.587X7,其中X1為25-(OH)D、X2為Hcy、X3為P、X4為TPOAb、X5為PI、X6為RI、X7為S/D,該模型預測孕婦發生RSA的敏感度、準確度、陽性預測值、曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為92.60%、90.25%、89.26%、0.914。結果見圖1。

圖1 評估模型預測價值的ROC曲線Fig.1 ROC curve for evaluating the predictive value of the model

3 討論

目前,生化妊娠、胚胎發育停滯、自然流產等現象已成為困擾育齡婦女的一大難題,尤其是妊娠12周內的早期自然流產和RSA[8]。RSA的病理生理機制尚未完全闡明,多數RSA患者可能是由多種因素共同作用導致[9]。YOUSEFZADEH等[10]研究認為,在人類生殖過程中,維持正常妊娠需要母體對胎兒產生免疫耐受,免疫耐受機制被破壞后,母體下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能、妊娠支持、胚胎營養供給等均受到影響,導致不良妊娠結局發生風險增加;也有研究發現,Hcy可通過抑制血栓調節蛋白表達來干擾血管內皮細胞相關蛋白正常功能,降低抗血栓因子活性,激活凝血酶,促使機體血液處于高凝狀態,繼而增加胎盤血栓形成風險,誘發不良妊娠結局[11]。明確孕婦發生RSA的危險因素并構建RSA預測模型對改善妊娠結局具有重要意義。

從生殖免疫學角度來說,妊娠是一種同種異體移植的過程,依賴于母體對胚胎的正確識別、免疫耐受,RSA則是同種異體移植失敗的表現[12]。本研究結果顯示,流產組孕婦的25-(OH)D、P水平顯著低于正常組。25-(OH)D是維生素D在血液循環中的主要存在形式,足量的25-(OH)D在調節母胎界面免疫反應、維持免疫耐受等方面發揮重要作用,25-(OH)D 水平降低后可導致具有促炎作用的輔助性T細胞17水平升高,此時母體免疫系統對胚胎發生排斥反應,誘發RSA;P的生理作用在于能為胚胎在子宮生長過程中提供有利的條件,同時減少子宮收縮的頻率,其水平降低意味著胚胎被母體排斥,誘發胚胎停育、流產等不良事件的發生[13-14]。目前臨床研究普遍認為,Hcy可增加凝血因子V活性,并加速凝血因子Xa激活凝血酶,高Hcy水平可抑制妊娠期孕婦卵黃囊血管分化,減少母胎間營養物質及氧運輸,損傷血管內皮后誘發RSA,而血液高凝狀態又促使母胎凝血功能發生一系列變化,形成惡性循環[15-16],這可能是本研究中流產組孕婦Hcy、FIB、D-D水平高于正常組的原因。妊娠是一個特殊的生理過程,在激素作用下,母體各個系統發生一系列適應性解剖及生理變化,其中甲狀腺功能異?？杉せ钊砻庖呦到y,促使母胎界面免疫調節異常,增加流產發生風險[17]。本研究結果顯示,流產組孕婦的TSH、TGAb、TPOAb水平顯著高于正常組,提示甲狀腺儲備功能異?？赡芘cRSA有關;PI、RI、S/D同樣顯著高于正常組,提示RSA孕婦機體存在凝血功能紊亂的現象。因此,妊娠早期應密切關注孕婦凝血功能,若發現凝血功能異常應及時給予干預,否則子宮螺旋動脈形成微血栓后會導致胎盤供血不足,影響胚胎正常生長,繼而增加胚胎停育、流產風險。本研究多因素logistic回歸分析結果顯示,25-(OH)D和P水平降低、Hcy和TPOAb水平升高及PI、RI、S/D升高是孕婦發生RSA的危險因素?；谶@些危險因素,本研究構建了logistic回歸預測模型,結果顯示,該模型預測孕婦發生RSA的敏感度、準確度、陽性預測值、AUC分別為92.60%、90.25%、89.26%、0.914,提示該模型預測RSA的效能較高。徐超英等[18]研究發現,logistic回歸模型預測正常耐糖量孕婦所分娩新生兒發生低血糖風險的敏感度、AUC均較高,說明logistic回歸模型效能較好,根據預測結果可更早、更準確地評估相關結局發生的風險,有助于臨床制定個體化預防及治療方案。

4 結論

導致孕婦發生RSA的危險因素眾多,包括25-(OH)D和P水平降低、Hcy和TPOAb水平升高及PI、RI、S/D升高等,基于上述危險因素構建的logistic回歸模型預測孕婦發生RSA的敏感度、準確度均較高。