BRAFV600E突變與甲狀腺乳頭狀癌臨床病理特征關系的研究進展

吳憲吉,肖思齊,沈珂羽,于炆希,段成鋮,張 廣

(吉林大學中日聯誼醫院 甲狀腺外科,吉林 長春130033)

甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤,近年來發病率逐年上升。根據國家癌癥中心數據顯示,甲狀腺癌發病率已居于惡性腫瘤發病率的第7位[1]。甲狀腺癌主要包括乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌及未分化癌4種類型,其中,甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)的發生率在甲狀腺癌的病理類型中居于首位。在眾多甲狀腺癌相關的基因中,BRAF基因突變是甲狀腺乳頭狀癌最常見的突變位點,BRAFV600E突變率在甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)中約為16%～56%,在PTC中約為23%～80%[2]。因此,BRAFV600E突變是PTC診斷和治療中意義最大的基因突變,與PTC的發生發展密切相關。隨著基因檢測診斷PTC的準確度不斷提高,近些年來,關于BRAF V600E突變與PTC的侵襲性臨床病理特征關系的研究越來越多,但研究的結論仍存在爭議,既往一些研究認為BRAFV600E 突變與 PTC 的進展及侵襲性有關,也有一些研究發現其無顯著相關性[3]。這些研究中涉及的臨床病理特征包括腫瘤病灶單發或多發、腫瘤病灶大小、甲狀腺包膜侵犯、腺體外侵犯、淋巴結轉移、遠處轉移等等。因此對BRAFV600E突變與 PTC 臨床病理特征的關系進行綜述,為 PTC 患者后續個體化治療方案、預后評估及術后管理提供參考有重要意義。

1 BRAFV600E突變

BRAF基因是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶,是RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK信號傳導通路的重要組成部分,在細胞的分化及增殖中發揮著重要作用[4]。BRAFV600E突變是指BRAF基因第15外顯子的點突變,使編碼的第600位氨基酸從纈氨酸(V)突變成為谷氨酸(E),即 V600E。該突變會持續活化下游的MAPK信號通路,從而使細胞不斷分裂,無限增殖并發生侵襲,最終誘發癌變[5]。2015年美國甲狀腺協會(ATA)指南[6]推薦對于可疑惡性的甲狀腺結節可以進行分子檢測,而BRAF基因突變中的98%都為V600E突變[7]。Jing Du等人[8]在研究診斷甲狀腺結節(最大直徑0.5～1 cm)不同方法的診斷效率中發現,單一方法術前診斷時,BRAFV600E突變試驗具有最高的敏感性(85.4%)、特異性(97.1%)、準確性(91.4%)。SONG Y S等[9]研究發現與PTC>1 cm相比,PTMC BRAFV600E突變的患病率較高。也有文獻報道[10]BRAF基因突變與甲狀腺癌的多灶性及包膜外侵犯有關。最近一項包括743名患者在內的多中心研究報告[11],BRAFV600E突變可區分PTC的復發風險,尤其是低風險PTC。上述多個研究結果都提示在PTC的發展中,BRAFV600E突變在術前診斷、術中診療及術后評估方面有很大的應用價值。

2 BRAFV600E突變與PTC臨床病理特征的相關關系

近些年來,PTC的治療逐漸趨于精準化、個體化。探究BRAFV600突變與PTC相關臨床病理特征的相關性,為PTC患者術前選擇治療方案提供依據,使PTC的治療更精準合理。根據不同臨床病理特征在臨床工作中外科醫生的關注度,本文選取病灶多少、腺體外侵犯、血管侵犯、淋巴結轉移、遠處轉移這五點臨床病理特征,以BRAFV600E突變為中心,探討其與這5點因素相關關系的最新研究進展。

2.1 BRAFV600E突變與PTC多灶性的關系

多灶性被定義為甲狀腺內的兩個或兩個以上癌性病變[12]。其表現為兩種形式:單葉內多灶性和雙葉內多灶性。多灶性是一種常見的狀態,高達80%的PTC患者在同一個或兩個甲狀腺葉中出現多個腫瘤病灶。許多研究報告顯示BRAFV600E突變與PTC多灶性之間存在顯著關聯。CHEN等[13]對116例PTC病例進行了研究,結果顯示BRAFV600E突變在中國PTC患者中普遍存在,且BRAFV600E突變與多灶性有關。KURTULMUS等[14]、李成乾等[15]和BASOLO等[16]的研究也得出了同樣的結論:BRAFV600E突變與腫瘤的多灶性具有統計學相關性。但也有相矛盾的研究結果,例如ZHENG等[17]分析了中國人群 PTC患者的臨床特征和 BRAFV600E 突變狀態指出:BRAFV600E突變與PTC多灶性無關。在 ZHOU等[18]對100例臨床單側PTC患者進行的前瞻性隊列研究中,不僅發現單側多灶性的 PTC 患者中高達 70%的患者存在隱匿性對側癌,還認為術前BRAF基因突變和多灶性是隱匿性對側PTC存在的獨立預測因素,同時建議如果術前BRAF基因突變陽性和(或)如果觀察到的病變表現為單側葉的多灶性腫瘤,可考慮行全甲狀腺切除術治療單側PTC。綜上,多數研究都傾向BRAFV600E突變與PTC多灶性之間存在關聯,說明BRAFV600E突變與否對PTC術前治療方案的選擇有一定價值。

2.2 BRAFV600E突變與PTC發生腺體外侵犯(extrathyroidal extension,ETE)的關系

ETE是指腫瘤擴散到甲狀腺外并進入周圍組織,其在分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)病例中的發生率高達30%[19]。ETE根據入侵程度分為大體(肉眼)型和顯微鏡(鏡下)型。氣管和喉返神經(recurrent laryngeal nerve,RLN)侵襲是最常觀察到的大體型 ETE。ETE是一個關鍵的治療計劃的參數,尤其對PTC患者來講,術前預測ETE對于確定手術范圍非常重要[20]。許多研究發現BRAFV600E突變與PTC發生ETE之間密切相關。袁夢格等[21]在研究中發現BRAFV600E突變的 PTC 患者比未突變的PTC患者腺體外侵犯的傾向性更強。KURTULMUS等[14]、詹玲等[22]、崔文霞等[23]和SEZER等[24]的研究結果與其是一致的,均表明BRAFV600E突變與ETE顯著相關。雖然大多數的研究都提示BRAFV600E突變與ETE之間有顯著的相關性,但是在CHOI S[25]的研究中得出了相反的結論,即BRAFV600E突變與腺體外侵犯沒有顯著相關性,作者認為可能是由于韓國人較高的 BRAFV600E 突變發生率對研究結果產生了影響。整體來看,BRAFV600E突變與PTC發生腺體外侵犯大多數時候都是有關聯的,這對PTC手術方式的選擇具有指導性意義。

2.3 BRAFV600E突變與PTC發生血管侵犯的關系

PTC發生血管侵犯與BRAFV600E基因突變的相關性文章較少,其結論也有爭議。FRASER等[26]和LI等[27]都發現BRAFV600E突變陽性與血管侵犯之間沒有顯著相關性。然而ZHANG等[28]發表了一項薈萃分析,作者為了驗證BRAFV600E突變與血管侵犯之間的相關性,綜合了包括4734名患者在內的總共14項研究,其中3235例BRAFV600E突變患者中有586例(18.1%)發現血管浸潤,1499例無BRAFV600E突變的患者中有215例(14.3%)發現了血管浸潤,進而證實BRAFV600E突變與血管侵犯之間存在顯著相關,提示了BRAFV600E突變對血管侵犯這一臨床病理特征的預測價值。整體來看描述BRAFV600E突變與血管侵犯之間關系的研究相對較少,因此BRAFV600E突變與PTC血管侵犯之間的關系沒有明顯的結論偏向,待更多的研究證實兩者之間的相關性。

2.4 BRAFV600E突變與PTC淋巴結轉移(Lymph node metastasis,LNM)的關系

頸部淋巴結轉移是 PTC 最常見的轉移方式,其包括中央區淋巴結轉移(Central lymph node metastasis,CLNM)和側頸淋巴結轉移,其中中央區淋巴結是 PTC 頸部轉移的第一站[29]。關于BRAFV600E 突變與淋巴結轉移之間的關系,相關性研究較多。鐘李長等[30]的研究結果提示 BRAFV600E 突變陽性的PTC患者伴有較高的頸部淋巴結轉移能力。JING-SONG等[31]在一項薈萃分析中也得出結論,在PTC患者中,BRAFV600E突變與淋巴結轉移顯著相關,該結果與ZHOU等[2]的研究結果一致。

從中央區淋巴結轉移來看,謝伯劍等[32]認為 BRAFV600E 突變對CLNM具有一定的預測價值,因此推斷 BRAFV600E突變狀態可作為術前預測淋巴結轉移的危險因素。JIN等[33]和CHEN B等[34]人的研究結果也同樣認為BRAFV600E突變是CLNM的獨立預測因子。武元元等[35]的一項Meta分析結果同樣也清晰地顯示了BRAFV600E 突變與PTC患者的CLNM 具有明顯相關性,BRAFV600E 突變陽性的PTC患者發生 CLNM 的風險顯著增加。

相比之下,PTC患者發生側頸淋巴結轉移的幾率要比中央區淋巴結轉移小。KIM等[36]的研究文章發現多灶性、ETE、和CLNM是側頸淋巴結轉移的主要危險因素,而BRAF基因突變并不是主要的風險因素。作者認為可能因為這是一項回顧性研究,并非所有患者都進行了BRAF突變檢測。章美武等[37]和姬巍等[38]研究結果也顯示 BRAF V600E突變與側頸淋巴結轉移的相關性不顯著。

結合上述文獻的研究結果可以認為術前分析BRAFV600E 突變的情況,有助于預估患者淋巴結轉移的風險,進而對指導患者是否進行頸部淋巴結清掃術有重大意義。

2.5 BRAF突變與PTC發生遠處轉移(Distant metastasis,DM)的關系

一般分化良好的甲狀腺癌很少發生遠處轉移,一旦發生遠處轉移,患者的生存率將顯著降低。PTC發生遠處轉移的發生率非常低,因此,關于基因改變和PTC發生遠處轉移之間關系的相關研究較少。VUONG等[39]進行了一項納入11,109例甲狀腺乳頭狀癌的薈萃分析,研究了分子標記物作為PTC遠處轉移預測因子的作用。該研究證明了BRAF基因突變與遠處轉移無關,這與LIU等[40]對20764例PTC患者進行的薈萃分析的結果一致。另外兩項研究也表明,BRAFV600E突變與PTC的遠處轉移無關[41-42]。但是也有一些研究結果證實了BRAF基因突變與遠處轉移有一定的相關性,而同時伴有TERT和BRAFV600E突變與腫瘤轉移的關系并無統計學意義[43]。更有研究預測了遠處轉移的新生物標志物:基因融合和 chr22q 缺失[44]。能夠預測PTC發生遠處轉移的生物標志物仍有待進一步探索。

3 結語

以上的大量研究表明,BRAFV600E突變與PTC常涉及的幾個臨床病理特征具有一定的相關性,包括多灶性、腺體外侵犯、血管侵犯、淋巴結轉移等。BRAFV600E突變作為一種分子標記物在PTC患者的診療過程中具有一定的應用價值,術前獲取腫瘤的BRAF基因狀態有助于為PTC患者制定個體化的診療方案。實際上,在未來需要更多大樣本、多中心、高質量的研究,以檢測PTC與各臨床病理特征之間的關系,探究BRAFV600E與具侵襲性的臨床病理特征和復發風險的相關性,進而對可能存在不良預后的PTC患者制定更積極明確的治療方案。