乳腺癌相關性淋巴水腫臨床預防策略的研究進展

吳百奧,尹譽橙,張云東,韓冬梅,杜建時

(吉林大學中日聯誼醫院 血管外科,吉林 長春130021)

淋巴水腫(Lymphedema,LE)是由外在或(和)內在因素引起的淋巴系統功能不全和淋巴運輸紊亂的急性、一過性的或慢性進行性疾病[1]。由于炎癥和反復感染,淋巴液滯留的腫脹區域逐步發生組織纖維化和脂肪沉積[2]。這些變化會引起肢體無力、活動受限而嚴重影響患者生活質量,還可能進一步導致殘疾和誘發心理疾病[3]。乳腺癌相關性淋巴水腫(Breast Cancer-Related Lymphedema,BCRL)是最常見的繼發性淋巴水腫形式。鑒于此,近年來,外科學、護理學、腫瘤學和康復醫學等領域的學者在BCRL的預防性研究方面做出了大量工作[4]。研究表明,通過全面識別和闡明BCRL發生的潛在危險因素,同時針對高危人群進行早期評估、及時干預和綜合管理,可以有效預防BCRL的發生并延緩其進展[5]。然而,這些成果并未形成有效的BCRL預防標準?；诂F有研究,本文擬從BCRL的三級預防策略進行綜述,以期為BCRL臨床預防標準的制定提供重要理論支撐。

1 一級病因預防策略

1.1 治療相關危險因素預防

1.1.1腋窩淋巴結切除 處理腋窩淋巴結是浸潤性乳腺癌標準手術中的一部分,淋巴結切除是患者BCRL的主要治療相關危險因素[6]。通常情況下,腋窩淋巴結清掃(Axillary Lymph Node Dissection,ALND)范圍包括背闊肌前緣至胸小肌外側緣、胸小肌外側緣至胸小肌內側緣的所有淋巴結[7]。涉及淋巴結切除的乳腺癌手術治療會破壞淋巴引流導致繼發性淋巴水腫,發病率可達5%～77%。前哨淋巴結活檢術(Sentinel Lymph Node Biopsy,SLNB)是指對最早接受乳腺癌區域淋巴引流和發生腫瘤轉移的1個(或幾個)淋巴結進行切除活檢,以評估腋窩淋巴結狀態,從而為ALND提供依據。來自美國外科醫師學會腫瘤學組ACOSOG Z0011試驗將行乳腺癌切除術的患者隨機分配為SLNB+ALND組和單獨ALND組,隨訪至第10年的數據表明兩組患者的總生存率和局部復發率相當[8]。進一步的研究顯示,與單獨進行ALND的患者相比,僅接受SLNB治療的浸潤性乳腺癌患者的乳腺癌相關性淋巴水腫(BCRL)的長期累積發生率顯著降低,分別為24.9%與8%。因此,在臨床實踐中,對于沒有明確腋窩淋巴結轉移的患者,如果SLNB結果為陰性,可以避免進行ALND,從而顯著降低上肢水腫的風險[9]。

1.1.2放射治療 在乳腺癌治療中,全乳放射治療是對進行乳房切除術患者的傳統推薦治療方案。特別是對于那些早期乳腺癌且具有陽性淋巴結的高風險患者,區域淋巴結放療(Regional Lymph Node Radiation,RLNR)被認為能有效延長生存期并降低局部復發率[10]。而放射治療會引起淋巴結纖維化和淋巴管增殖能力下降,這會顯著加速淋巴水腫的產生[11]。TSAI等[12]的研究發現,相對于未接受放療的患者,接受任何形式的放射治療都顯著增加了BCRL的風險,相對危險度(Relative Risk,RR)RR為1.92(95% CI:1.61～2.28),表明放療是BCRL發生的一個獨立危險因素。此外,在一項匯總了19項臨床試驗的Meta分析顯示,僅接受ALND組的患者淋巴水腫的累積發生率為14.1%,而同時接受ALND和RLNR的患者淋巴水腫的累積發生率為33.4%。與單獨ALND相比,ALND伴RLNR治療的乳腺癌患者淋巴水腫發生率顯著更高(P<0.001)[13]。因此,在乳腺癌治療決策過程中,權衡放射治療的潛在益處與其引發BCRL的風險成為了制定有效BCRL預防策略的一個關鍵考慮因素。

1.1.3化療 化療藥物通過干擾淋巴管的收縮能力和淋巴液的流動可能增加BCRL的風險。然而,因為相關研究受到實際臨床環境的復雜性以及流行病數據的混雜性的影響,確定化療與BCRL發生關系的具體藥物類型或給藥方式在實際臨床環境中面臨挑戰[14]。最新的研究顯示,在接受ALND的患者中,化療與體液潴留和BCRL的風險增加有關。相比之下,新輔助化療似乎不會增加BCRL的風險。這可能是因為新輔助化療促進淋巴結陽性的患者顯示出更好的臨床反應,避免了進行ALND的需要,從而降低了淋巴水腫的發生風險[15]。

1.2 患者特異性危險因素預防

1.2.1體重和肥胖 肥胖和/或BMI升高已被廣泛認為與BCRL的風險增加有關[16]。這種關系可能是因為肥胖和/或BMI升高對淋巴系統功能產生了負面影響,包括減少皮下組織的淋巴密度、抑制淋巴內皮細胞的增殖、增加淋巴滲漏、降低淋巴泵功能和減緩大分子的清除率,進而導致淋巴液的量和運輸能力不平衡。研究發現,術前BMI>30 kg/m2的乳腺癌患者相比于BMI<25 kg/m2的患者,在術后2年內發展成淋巴水腫的風險顯著增加,優勢比為2.93[17]。此外,Jammallo等人的研究進一步確認,術前BMI為≥30 kg/m2是BCRL的一個獨立危險因素。然而,最新的臨床研究指出,乳腺癌診斷后的體重減輕并不會降低BCRL的發生風險,這表明單純的體重管理對BCRL的預防作用有限[18]。

1.2.2亞臨床水腫 亞臨床水腫是指四肢和軀干的細胞內外液體量增加可被檢測到,但未達到臨床LE的標準,即相對于基線水平,手臂容積增加了5%～10%的相對體積變化(Relative Volume Change,RVC)的階段[19-20]。在研究乳腺癌患者潛在LE的關系時,Specht等人對1173名乳腺癌女性患者在術前、術后、治療期間及治療完成后進行了雙側手臂體積測量,并計算了RVC[21]。研究結果表明,術后前3個月內,RVC在≥3%～<5%和≥5%～<10%范圍內的患者BCRL的風險增加。而在術后3個月后,僅RVC在≥5%～<10%范圍內的患者與BCRL風險顯著增加有關。這一發現證明了手臂體積變化是BCRL的一個獨立危險因素,并提供了對亞臨床水腫患者進行閾值監測和早期干預治療的科學依據。

1.2.3蜂窩組織炎 淋巴管受損是乳腺癌術后蜂窩織炎的主要風險因素,通常由局部免疫功能受損和感染引起[22]。蜂窩織炎不僅可能加劇乳腺癌患者已有的淋巴系統損傷和滲漏,通過促進淋巴液積聚和炎癥反應,還會影響淋巴流動性和效率。一項大型前瞻性研究發現,5.9%的乳腺癌術后患者在被診斷為BCRL前至少經歷過一次蜂窩織炎發作,其中47%的患者在術后立即遭遇蜂窩織炎[23]。此外,單因素和多變量分析均指出,蜂窩織炎顯著增加了BCRL的風險(P<0.001),表明兩者之間存在密切的關聯。由此,我們認為識別早期蜂窩織炎的癥狀與病理特征有助于預防診斷早期淋巴水腫。

1.3 外科手術干預預防

為降低BCRL的風險,外科醫生除了避免ALND外,還在探索可與常規腋窩手術結合使用的預防技術[24]。逆行腋窩淋巴結示蹤術(Axillary Reverse Mapping,ARM)是一種旨在保留上肢淋巴管和淋巴結的技術,通過將其與引流乳房的淋巴系統分開識別,從而減少淋巴水腫的發生。數項Meta分析結果顯示,ARM技術的應用有效降低了BCRL的發病率[25]。此外,同期淋巴重建(Immediate Lymphatic Reconstruction,ILR)作為另一種創新手術方法,允許在進行腫瘤切除同時進行淋巴靜脈分流和淋巴結清掃,以降低淋巴水腫的風險。然而,盡管ARM和ILR技術在預防BCRL方面展現了潛力,它們的長期效果和普遍適用性仍需通過額外的長期前瞻性研究來驗證。

2 二級“三早”預防策略

2.1 早期發現與早期診斷

在淋巴水腫的診斷過程中,臨床人員依賴于肢體周長差異(≥2 cm)、體積差異(≥200 ml)或體積改變(≥5%)等體表客觀評價標準[26]。為了提高診斷的精度和早期檢測能力,生物電阻抗譜(Bioimpedance Spectroscopy,BIS)和組織介電常數(Tissue Dielectric Constant,TDC)技術被引入,這兩種方法能夠定量測量區域水腫體積。BIS特別在乳腺癌相關性淋巴水腫(BCRL)患者的早期診斷和治療響應監測中,表現出比傳統圓周測量更高的敏感性[27]。研究顯示,前瞻性使用BIS的患者淋巴水腫的發生率和嚴重程度較低,一旦BIS檢測到10個L-Dex點的變化,及時的干預可以顯著減少淋巴水腫的長期發生率[28]。TDC通過評估手臂皮膚脂肪組織的水分相對含量,有效評估BCRL,其早期檢測效能已通過研究得到證實,甚至在某些情況下,TDC的敏感性可能超過BIS[29-30]。

此外,人工智能(AI)在淋巴水腫管理方面展現了巨大潛力[31]。KISTENEV等[32]研究者結合多光子成像和支持向量機,通過圖像識別技術分析雙光子圖像,有效識別淋巴水腫的早期跡象,提高了診斷效率。AI還在實時篩查和預警淋巴水腫風險因素和早期癥狀方面發揮作用,通過分析人口統計學和臨床信息,為早期發現和個性化治療提供支持[33]。

2.2 早期治療

在淋巴水腫的管理中,加壓治療通過壓迫受影響區域的組織,有效減少液體積聚并改善淋巴引流[34]。一項針對乳腺癌相關性淋巴水腫(BCRL)高?；颊叩难芯匡@示,預防性使用壓縮套管在一年內相比常規護理顯著減少并延緩手臂腫脹的發生。同時,美國靜脈論壇、美國靜脈與淋巴學會、血管醫學學會淋巴水腫診療專家意見共識推薦定期使用壓力衣和序貫充氣加壓作為維持治療期的輔助手段,以減緩淋巴水腫進展[35-36]。

運動與鍛煉,尤其是阻力訓練,通過增加淋巴推動力,顯著提高靜息狀態下的淋巴清除率2～5倍[37]。

手動淋巴引流(Manual Lymphatic Drainage,MLD)是一種由物理治療師執行的專業按摩技術,能夠改善淋巴流動和重吸收,減少組織腫脹,尤其在乳腺癌手術后早期階段預防淋巴水腫的發展。

2.3 前瞻性監測模式預防

二級預防通過前瞻性監測和篩查,旨在及早識別BCRL的跡象,以降低其發生率和嚴重程度[38]。前瞻性監測模式(Prospective Surveillance Model,PSM)在BCRL的預防和管理中扮演關鍵角色,它通過早期監測和及時干預,提供了及早發現BCRL癥狀并制定持續護理和干預管理計劃的機會,從而降低BCRL的發生風險并延緩其進展[8]。臨床實踐證明了PSM在預防BCRL中的可行性。一項針對乳腺癌幸存者的研究對比了早期(手術前或術后90天內)開始進行BIS監測的患者與較晚(中位數2.1年后)開始監測的患者,結果顯示,后者被診斷為BCRL的比例明顯更高,且BCRL的嚴重程度也更高[6]。這表明BCRL的早期跡象,如皮膚回流異常,通常在手臂腫脹發生幾個月前就可以被檢測到,使得淋巴功能障礙能更早地被發現并進行早期治療。

3 三級個性化自我管理預防策略

BCRL的三級預防區別于傳統的三級預防概念,著重于通過對癥治療和康復措施來提升患者的生活質量。這一策略要求醫患雙方建立全面的合作關系,同時患者需要具備自我管理的能力,并在家庭支持下維持這一能力的持續性。鑒于淋巴水腫的治療難度及早期治療的明顯益處,向乳腺癌患者全面普及淋巴水腫的發生機制、早期癥狀、風險因素及預防或緩解策略的知識變得尤為重要。

制定個性化的預防計劃,涵蓋針對性的運動、康復和護理措施,對于滿足每位患者的獨特需求和風險尤為關鍵。研究顯示,接受患者教育能顯著提高患者在自我管理實踐方面的能力[39]。一個為期6個月的自我管理實踐研究表明,接受干預的乳腺癌術后患者在隨訪期結束時未出現淋巴水腫,而對照組中超過半數的患者在第三個月發生了淋巴水腫(61.2%)。