子宮內膜息肉宮腔鏡切除術后復發的影響因素及模型預測

劉衛莉,郝黎婷,王慧慧,封全靈

(1.鄭州大學第三附屬醫院 婦科,河南 鄭州 450000;2.河南省第二人民醫院 婦科,河南 鄭州 450000)

子宮內膜息肉(endometrial polyp,EP)是局部子宮內膜過度增生形成的贅生物,易引發宮內占位、陰道不規則出血等癥狀,影響子宮內膜容受性,嚴重時可造成不孕,甚至引發內膜癌變[1-2]。近年來,EP發病率呈逐年升高趨勢,且發病率隨年齡增長而升高[3-4]。宮腔鏡切除術是目前臨床治療EP的主要手段,但由于宮腔鏡定位診刮易損傷子宮內膜、息肉數目過多等因素影響,導致術后創面較大、出血量較多、宮腔粘連等,具有較高復發率,且再次治療對內膜組織損傷程度更高,嚴重危害患者身心健康[5-7]。如何減少EP宮腔鏡切除術后復發情況,已成為臨床亟待解決的難題之一。既往多項研究顯示,產次、息肉數目、手術切除方式等是EP術后復發的獨立影響因素[8-9]。但目前關于EP宮腔鏡切除術后復發風險因素的臨床研究尚不多見,基于此,本研究嘗試性探討EP宮腔鏡切除術后復發影響因素,并構建模型分析其預測價值,以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2021年9月在鄭州大學第三附屬醫院接受宮腔鏡切除術治療的150例EP患者為研究對象。以術后1 a為觀察終點,將出現復發的30例患者作為復發組,余120例患者納入未復發組。納入標準:(1)于鄭州大學第三附屬醫院經宮腔鏡檢查確診EP,并接受宮腔鏡切除術;(2)術后完成病理檢查;(3)術后1 a無備孕需求;(4)對本研究方案知情同意,自愿簽署知情同意書。排除標準:(1)術前3個月內感染新冠肺炎;(2)合并惡性腫瘤;(3)合并免疫性疾病;(4)合并精神、行為異常;(5)合并肝、心等重要器官功能不全;(6)合并凝血功能異常;(7)合并嚴重心腦血管病變;(8)喪失自主行為能力。本研究經醫院醫學倫理委員會批準(倫理審批號20220418)。

1.2 研究方法

1.2.1資料收集

經查閱醫院電子病歷信息收集患者資料,包括年齡、體重指數(body mass index,BMI)、產次、病程、流產次數、息肉直徑、息肉數目、絕經情況、子宮肌瘤、PCOS、宮內節育器史、手術方式,術前血清雌二醇(estradiol,E2)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、睪酮(testosterone,T)、孕酮(progesterone,P)水平及術前子宮內膜組織基質金屬蛋白酶-9/金屬蛋白酶抑制因子-1(matrix metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1,MMP-9/TIMP-1)、缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1 α,HIF-1α)、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF) mRNA表達水平。

1.2.2性激素水平檢測

抽取所有受檢者術前清晨空腹外周靜脈血3～5 mL,靜置至血液凝固,使用Avanti JXN-30智能型高效離心機(美國貝克曼連爾特有限公司),以半徑12 cm,轉速3 000 r·min-1,于4 ℃條件下離心15 min,取上層清液,-70 ℃冷凍待測。采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法測定血清E2、FSH、T、P水平,試劑盒均購自上海信帆生物科技有限公司,所有操作按試劑盒說明嚴格實施。

1.2.3MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF mRNA表達水平檢測

采集兩組受檢者子宮內膜組織約2 g,采用實時熒光定量PCR法,用2-△△Ct法計算組織中MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF mRNA表達水平,并以U6作為內參。

1.2.4復發評估

患者出現腹痛等異常癥狀,經陰道超聲檢查提示子宮內膜增厚≥8 mm(絕經女性≥4 mm),行宮腔鏡檢查取病理組織,病理結果確診為EP,即可認定為復發。

1.2.5質量控制

資料收集人員均進行統一培訓,按照納入和排除標準嚴格篩選研究對象,信息收集完之后,隨機抽取20%進行核查,確認無誤后以雙人錄入形式輸入臨床信息,以保障數據質量及結果可靠性,錄入完成后再次進行雙人核對,并進行統計學分析。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 EP患者宮腔鏡切除術后復發的單因素分析

復發組患者的BMI、流產次數、息肉數目、子宮內膜炎占比、PCOS占比、宮腔鏡電切術占比及子宮內膜組織MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF mRNA表達均高于未復發組,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 EP患者宮腔鏡切除術后復發的單因素分析

2.2 EP患者宮腔鏡切除術后復發的多因素分析

將EP患者宮腔鏡切除術后是否復發作為因變量,將表1中復發組與未復發組比較差異有統計學意義的BMI、流產次數、息肉數目、子宮內膜炎、PCOS、宮腔鏡電切術、MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF作為自變量繼續分析。結果顯示,BMI、流產次數、息肉數目、子宮內膜炎、PCOS、宮腔鏡電切術、MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF均為EP患者宮腔鏡切除術后復發的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 EP患者宮腔鏡切除術后復發的多因素分析

2.3 預測EP患者宮腔鏡切除術后復發的列線圖模型構建

將BMI、流產次數、息肉數目、子宮內膜炎、PCOS、宮腔鏡電切術、MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF引入R3.6.3軟件構建預測模型,得出各預測指標對應分數值,相加得總分,與總分對應預測概率即為術后復發風險,見圖1。

圖1 預測EP患者宮腔鏡切除術后復發的列線圖模型

2.4 預測EP患者宮腔鏡切除術后復發的列線圖模型的驗證

列線圖模型預測EP患者宮腔鏡切除術后復發的曲線下面積(AUC)=0.918(95% CI:0.846～0.990),見圖2。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗=7.682,P=0.315,且預測術后復發的校準曲線斜率接近于1,見圖3。

圖2 列線圖模型預測術后復發的ROC曲線

圖3 列線圖模型預測術后復發的校準曲線

2.5 預測EP患者宮腔鏡切除術后復發的列線圖模型的臨床獲益分析

繪制DCA曲線評價列線圖模型預測術后復發的臨床效用,可見該模型具有明顯的正向凈收益,在預測EP患者宮腔鏡切除術后復發方面具有良好的臨床效用,見圖4。

圖4 列線圖模型預測術后復發的DCA曲線

3 討論

本研究logistic多因素分析結果顯示,BMI、流產次數、息肉數目、子宮內膜炎、PCOS、宮腔鏡電切術、MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF是EP患者宮腔鏡切除術后復發的獨立危險因素。MMP-9、TIMP-1為細胞外基質代謝中的主要酶系,可維持代謝平衡,MMP-9可調節細胞黏附作用,參與細胞外基質降解、重塑等過程,亦可減少纖維沉積,刺激基底層細胞修復,促進新血管生成,而TIMP-1屬MMP-9內源性、特異性抑制物,其水平升高可削弱MMP-9蛋白活性,抑制細胞外基質降解,促進細胞增殖,因此,其比值升高,可提示內膜局部細胞存在快速增殖,可促進EP復發[10-11]。EP發生、進展有雌激素依賴性,HIF-1α具有轉錄活性,屬機體耐受缺氧環境的重要因子,可參與雌激素合成、新血管生成、無氧代謝、細胞能量代謝等過程,亦可調節炎癥因子水平,與EP發生、發展密切相關[12]。HIF-1α高表達患者復發率高,與凌玲等[13]研究結果相似。究其原因,可能是高水平HIF-1α促進細胞外基質及雌激素生成,為EP復發創造了有利條件[14]。EP由子宮內膜間質、血管及腺體組成,PDGF屬機體趨化因子、促有絲分裂劑,亦是重要血管新生調節因子,可結合酪氨酸激酶受體,促進內膜中間質、內皮及血管平滑肌細胞生長、增殖,并阻滯其凋亡,進而促進結締組織間質及血管生成,導致EP復發[15]。

接受宮腔鏡電切術患者復發率為60.00%,推測原因可能是,宮腔鏡電切術定位準確、視野清晰、損傷較小,是多數患者首選,但由于電切術僅對息肉進行物理壞死,未清除深層病灶,導致根部殘留,當再次受雌激素、炎癥等刺激時,易復發[16-17]。曾薇薇等[18]研究指出,肥胖等是EP術后復發的高危因素,與本研究結果相似。BMI是衡量人體胖瘦程度的國際通用標準,脂肪組織過多時,可增加轉化途徑,促進雌激素生成及儲存,亦可引發胰島素抵抗,增加雌激素、胰島素對局部內膜的刺激,提高EP復發風險[19]。多數患者流產后需接受刮宮術治療,而刮宮術對子宮內膜存在較大面積不可逆機械損傷,可導致局部內膜反應性增生、內膜厚度異常改變,另一方面,若刮宮術后發生宮腔感染,炎癥反應亦可刺激內膜,促進EP復發[20]。息肉數目越多,切除過程造成的創面越多,術后炎癥及應激反應對內膜的刺激越大,此外,術后息肉根部殘留的可能性也越大,易復發[21]。當合并子宮內膜炎時,長期炎癥微環境可引發內膜局部結締組織及血管增生,導致EP復發[22]。顧晨曦等[23]研究顯示,EP發生、進展可能與局部慢性炎癥刺激、免疫系統失調、氧化應激等因素相關,可為本研究結果提供依據。雌激素是臨床公認EP形成的危險因素,PCOS多伴有高雄激素血癥,雄激素與脂肪發生反應,轉化為雌激素,形成高雌激素環境,內膜雌激素受體失衡,且缺乏孕激素拮抗,可引起局部細胞增生,增加EP復發風險[24]。

本研究進一步構建術后復發情況預測模型,結果顯示,列線圖模型預測術后復發的曲線下面積為0.918,Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗為7.682,P=0.315,校準曲線斜率接近1,且DCA曲線顯示該模型具有明顯的正向凈收益,提示該模型對預測EP術后復發具有良好的預測能力及臨床效用。建議臨床重視EP切除患者上述風險因素情況,有助于早期識別EP術后復發高風險人群,預測復發情況。

4 結論

BMI、流產次數、息肉數目、子宮內膜炎、PCOS、宮腔鏡電切術及子宮內膜組織MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF表達是EP患者宮腔鏡切除術后復發的獨立危險因素,基于上述因素構建列線圖預測模型具有良好預測能力及臨床效用,可為臨床評估EP復發提供參考。