通脈復智方治療首發腦梗死非癡呆型血管認知功能障礙的臨床研究

游毅，朱樂萍，葉果馨，劉笑迎，董子源，史靜卉，王長德?

（1. 上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院，上海 200082；2. 上海市楊浦區定海社區衛生服務中心，上海 200090； 3. 上海交通大學醫學院附屬新華醫院，上海 200092； 4. 長治市中醫研究所附屬醫院，山西 長治 046000； 5. 上海市虹口區嘉興路街道社區衛生服務中心，上海 200086）

腦梗死以高發病率、高致殘率、高病死率為特點，中國腦梗死發病率高達144/10 萬［1］，其中約1/3的患者將在未來3年內出現認知障礙［2］，最終發展為血管性癡呆（vascular dementia，VD）。目前，VD 尚缺乏明確有效的治療手段［3］。非癡呆型血管認知功能障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）是正常認知功能和VD 的過渡狀態，此時進行干預可以減緩和避免發展到不可逆的VD 晚期階段，及早識別并積極干預VCIND有利于VD的預防。

VCIND 臨床常表現為認知功能減弱、記憶力下降、執行能力降低等，屬“健忘”“喜忘”范疇，患者多以本虛標實、虛多實少或虛實兼雜者多見。益氣補腎填髓，化痰活血通竅是主要治療大法，通脈復智方即據此治則創制而成，臨床用于治療VCIND，已取得較好療效。

本課題以首發腦梗死VCIND 患者為研究對象，通脈復智方為干預手段，P300、MoCA 量表、MMSE 量表、中醫證候評分為測量標準，探討在腦梗死常規治療基礎上，采用通脈復智方早期干預首發腦梗死VCIND 的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年10 月—2023 年3 月上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院腦病科門診和病房收治的首發腦梗死VCIND 患者68 例。應用信封法將患者隨機分為對照組和治療組，每組各34 例。對照組中男25 例，女9 例；年齡（66.35 ± 7.04）歲；學歷：小學8 例，初中20例，高中及以上6例。治療組中男23例，女11例；年齡（66.35 ± 7.04）歲；學歷：小學7例，初中21例，高中及以上6 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。參與研究者均簽訂知情同意書，本研究方案經醫院倫理委員會審查通過，倫理批號：2020 - 102 - 1。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

腦梗死診斷標準符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》腦卒中診斷標準［4］，并經CT/MRI證實，為首發腦梗死。非癡呆型血管性認知功能障礙（VCIND）診斷標準參照《卒中后認知障礙管理專家共識》［5］制定。

1.2.2 中醫診斷標準

參考《中國癡呆診療指南（2017 年版）》［6］，確定腎虛髓虧，痰瘀阻竅證。神情呆滯或反應遲鈍，腰酸腿軟，神疲乏力，耳鳴耳聾，大便溏，小便失禁，手足不溫，畏寒，齒脫，夜尿頻多，舌淡，苔白，脈弱或無力。

1.3 納入標準

①符合腦梗死診斷標準，且為首次腦梗死；②符合中VCIND 診斷標準；③年齡45 歲以上，80 歲以下；④病程在1 個月以內；⑤意識清楚，無明顯語言理解和表達障礙；⑥中醫辨證為腎虛髓虧，痰瘀阻竅證。

1.4 排除標準

①嚴重的腦萎縮或白質疏松者；②有意識障礙或伴有感覺性失語或運動性失語而影響語言交流者；③妊娠期或哺乳期婦女；④因嚴重視、聽功能障礙、失用不能配合檢查者；⑤伴心、肺、肝、腎功能不全，血液病或腫瘤者；⑥嚴重腦外傷或神經外科手術史致認知損害者；⑦可影響認知功能的其他神經系統疾?。ㄈ鐕乐氐呐两鹕?、正常顱壓腦積水、腦出血、腦腫瘤、腦炎等）；⑧既往有智能障礙或精神疾病者；⑨過敏體質者。

1.5 治療方法

兩組患者均參照《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》［7］給予腦梗死常規治療。阿司匹林腸溶片（拜耳公司，100 mg/片，批號：HJ20160685）100 mg，1次/d，口服；阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業股份有限公司，10 mg/片，批號：H1990258）20 mg，1次/d，口服；房顫患者加用利伐沙班片（拜耳公司，10 mg/片，批號：H20181081）10 mg，1 次/d，口服。療程30 d。

1.5.1 治療組

在常規治療基礎上給予中藥通脈復智方顆粒，組方：黨參15 g，熟地黃15 g，山茱萸15 g，益智仁10 g，枸杞子10 g，山藥10 g，何首烏15 g，石菖蒲10 g，遠志9 g，川芎6 g，當歸9 g，陳皮9 g，姜半夏9 g，五味子9 g，葛根15 g，石斛10 g，炙甘草6 g。由課題組委托江陰天江藥業有限公司制成顆粒劑，11 g/袋，批號：2108308。1 次1袋，分早晚兩次溫服。療程30 d。

1.5.2 對照組

在常規治療基礎上給予1/10 濃度中藥通脈復智方顆粒（原藥作10 倍稀釋后加入輔料，由課題組委托江陰天江藥業有限公司制作，11 g/袋，批號：2108308）為安慰劑口服。每次1 袋，分早晚兩次溫服。療程30 d。

1.6 觀察指標

1.6.1 P300電位測定

參考文獻［8］分別于入組時及治療1 個月后采用全功能肌電誘發電位儀（KEYPOINT，9033AOT，丹麥丹迪公司）測定。記錄電極放在Cz 點（中央中線點），接地電極置于前額。靶刺激的音調設置為2 000 Hz，出現頻率為20%。非靶刺激的音調設置為1 000 Hz，頻率為80%。記錄P300電位的潛伏期及振幅變化。

1.6.2 蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment， MoCA）量表評價

參考文獻［9］分別于入組時及治療1 個月后進行評定。量表滿分為30 分。教育年限 ≤ 12 年，加1 分，總分 ＜ 26分定義為認知功能障礙。

1.6.3 簡易精神狀態檢查（minimum mental state examination， MMSE）量表評價

參考文獻［10］分別于入組時及治療1 個月后進行評定。量表滿分30 分，27～30 分為認知功能正常；21～26 分為輕度認知障礙；10～20 分為中度認知障礙；0～9 分為重度認知障礙。

1.6.4 安全性評價

于治療前后留取患者清晨空腹靜脈血，檢測血常規、尿常規、肝功能與腎功能；檢測患者心電圖；統計臨床不良反應。

1.7 臨床療效判定標準

1.7.1 MoCA量表評分有效率

根據MoCA 量表評分的增高率進行評定。顯效：評分增高率 ≥ 20%；有效：20% ＞ 評分增高率 ≥ 10%；無效：評分增高率 ＜ 10%；加重：MoCA 量表評分下降。

評分增高率（%） = （治療后MoCA 評分-治療前MoCA評分）/治療前MoCA評分 × 100%

1.7.2 中醫證候療效

根據中醫證候評分的下降率進行評定。顯效：中醫證候評分下降率 ≥ 50%；有效：50% ＞ 中醫證候評分下降率 ≥ 30%；無效：中醫證候評分下降率 ＜ 30%；加重：中醫證候評分增加。

中醫證候評分下降率（%） = （治療前中醫證候評分積分 - 治療后中醫證候評分積分）/治療前中醫證候評分積分 × 100%

1.8 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析。計量資料用均數 ± 標準差（±s）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜ 0.05 代表差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后MoCA 量表、MMSE 量表評分比較

治療前，兩組患者MoCA 量表、MMSE 量表評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。治療后，兩組患者MoCA 量表、MMSE 量表評分均較治療前升高（P＜0.05），且治療組高于對照組（P＜ 0.05）。見表1和表2。

表1 兩組患者治療前后MoCA量表評分比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后MoCA量表評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組治療后比較，#P ＜ 0.05。

組別治療組對照組t值P值例數34 34治療前19.79 ± 1.68 19.91 ± 1.69 0.287 0.775治療后23.41 ± 1.64*#21.21 ± 2.24*4.638 0.000 t值20.188 3.169 P值0.000 0.003

表2 兩組患者治療前后MMSE量表評分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后MMSE量表評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組治療后比較，#P ＜ 0.05。

組別治療組對照組t值P值例數34 34治療前23.82 ± 1.51 24.06 ± 1.30 0.689 0.493治療后26.65 ± 1.32*#25.35 ± 2.44*2.722 0.009 t值18.938 3.088 P值0.000 0.004

2.2 兩組患者治療前后P300潛伏期及振幅比較

與治療前相比，兩組患者治療后P300潛伏期均較治療前降低，振幅均較治療前升高（P＜ 0.05）；與對照組相比，治療組的P300 潛伏期明顯縮短，振幅明顯增高（P＜ 0.05）。見表3和表4。

表3 兩組患者治療前后P300潛伏期比較（±s， ms）

表3 兩組患者治療前后P300潛伏期比較（±s， ms）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組治療后比較，#P ＜ 0.05。

組別治療組對照組t值P值例數34 34治療前377.06 ± 29.03 377.88 ± 30.81 0.113 0.910治療后346.91 ± 30.14*367.76 ± 31.01*#2.812 0.006 t值19.780 14.302 P值0.000 0.000

表4 兩組患者治療前后P300振幅比較（±s， mV）

表4 兩組患者治療前后P300振幅比較（±s， mV）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組治療后比較，#P ＜ 0.05。

組別治療組對照組t值P值例數34 34治療前4.20 ± 1.28 4.59 ± 0.96 1.205 0.232治療后8.26 ± 1.22*5.91 ± 1.42*#7.627 0.000 t值22.089 13.107 P值0.000 0.000

2.3 兩組患者治療前后中醫證候評分比較

與治療前相比，兩組患者治療后中醫證候評分均較治療前降低（P＜ 0.05）；與對照組相比，治療組的中醫證候評分降低更為明顯（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后中醫證候評分（±s）

表5 兩組患者治療前后中醫證候評分（±s）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組治療后比較，#P ＜ 0.05。

組別治療組對照組t值P值例數34 34治療前31.09 ± 6.01 29.79 ± 5.83 0.901 0.371治療后20.00 ± 5.48*23.12 ± 5.75*#4.754 0.000 t值23.645 8.656 P值0.000 0.000

2.4 兩組MOCA量表評分有效率比較

對照組臨床顯效5 例、有效12 例、無效11 例、加重6 例，總有效率50%；治療組臨床顯效14 例、有效16 例、無效4 例，加重0 例，總有效率88.24%。治療組總有效率高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組MoCA量表評分有效率比較

2.5 兩組中醫證候有效率比較

對照組總有效率52.94%，治療組總有效率88.24%。治療組總有效率高于對照組，差異具有統計學意義（P＜ 0.05）。見表7。

表7 兩組中醫證候有效率比較

2.6 兩組安全性比較

治療期間，兩組均未見嚴重不良反應，治療后安全指標均未出現明顯異常。

3 討論

VCIND 屬“健忘”“喜忘”范疇，腦梗死后VCIND 在《雜病源流犀燭》中有類似記載：“有中風后善忘?！蹦X為髓海，腎主骨生髓，腎精充沛，上榮于清明之府，才能思維活動靈巧。年歲漸增，而腎精逐減，可致“健忘”“喜忘”，正如《醫林改錯》所言：“高年無記性者，腦髓漸空”。脾胃氣虛，不能化痰是VCIND 的另一個病機，如《辨證錄》所言：“胃衰則土不制水，而痰不能消，于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病矣?！薄鹅`樞·調經論》所言：“血并于上，氣并于下，亂而善忘?！碧叼鲎杞j，氣血逆亂而致中風，中風后痰瘀阻絡，元神失養，而見思維遲鈍、善忘等。由此可見，VCIND 發病的基本病機是腎精虧虛，痰瘀阻竅，當治以益氣補腎填髓，化痰活血通竅。

通脈復智方化裁于《備急千金要方·好忘第七》中“養命開心益智方（干地黃、人參、茯苓各二兩，遠志、肉蓯蓉、菟絲子各三兩、蛇床子二分）”，治“善忘恍惚”，經多年臨床治療，進行加減，最終成型，是筆者科室治療VCIND的經驗方。方中熟地黃、山茱萸、山藥、益智仁、枸杞子、何首烏、五味子益腎填精，何首烏含有卵磷脂，是腦組織的構成成分，何首烏多糖具有抗老年性癡呆的作用［11］。有研究表明熟地黃 - 何首烏作為藥對具有多種有效成分，可通過抗氧化應激反應，抑制炎癥反應途徑改善認知功能［12］。益智仁含原兒茶酸、白楊素等多種成分，對認知能力有改善作用［13］。石菖蒲、遠志、陳皮、半夏化痰，黨參、山藥、石斛益氣養陰健脾。石菖蒲 - 遠志是治療認知功能障礙的常用藥對，有學者對名老中醫治療健忘的用藥規律進行分析，發現使用頻次最高的中藥為石菖蒲，其次為遠志［14］。石菖蒲 - 遠志藥對能減輕小鼠中樞膽堿能神經元損傷，改善抗氧化能力，從而改善小鼠學習記憶能力［15］。川芎、當歸、葛根活血，有研究表明，葛根素能減輕神經元細胞凋亡和血管損傷，對腦缺血導致的血管性癡呆有治療作用［16］。炙甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏益氣補腎填髓、化痰活血通竅之功。

在卒中后認知功能障礙的診斷上，MMSE 量表和MoCA 量表都顯示出足夠的敏感性和特異性［17］。MoCA 量表具有的敏感性更高［18］，MMSE 量表具有的特異性更高［19］。P300 電位是檢測認知功能障礙的客觀指標，其波形客觀地測量大規模神經元網絡功能和工作記憶過程，能有效地監測認知障礙的進展及認知變化［20］。MoCA 量表評定結合P300 檢測，有利于早期發現VCIND 患者［21］。故本次研究選用MoCA量表、MMSE 量表與P300 相結合，觀察治療前后認知變化。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者組MoCA 量表、MMSE 量表、P300 振幅較治療前均有升高，兩組患者組中醫證候評分、P300 潛伏期較治療前均有降低，且治療組明顯優于對照組。提示經通脈復智方治療后，首發腦梗死VCIND 患者的中醫證候及認知功能得到有效改善，通脈復智方對首發腦梗死認知功能有早期干預的作用。

但本研究未對通脈復智方改善首發腦梗死VCIND 的作用通道和靶點進行機理研究。有研究認為腦梗死后AIM2 炎癥小體介導的炎癥和細胞焦亡導致了認知功能的加重和發生［22］，通脈復智方是否存在靶向和控制AIM2 炎癥小體的作用，需后續進行動物實驗進一步探討。由于MMSE 量表、MoCA 量表和P300 相對會受聽力因素影響［23］，目前測定和檢測VCIND 的實驗室客觀指標仍在探索中，有學者報道谷胱甘肽過氧化物酶活性可以作為評估VCIND 認知的重要標志物［24］，但相關報道較少，需要進一步尋找簡便客觀的指標。

4 結論

通脈復智方能有效改善首發腦梗死VCIND 的中醫證候及認知功能，對首發腦梗死認知功能有早期干預的作用，可在一定程度上避免病程發展到不可逆的VD晚期階段，減輕患者及家庭負擔。