釓塞酸二鈉增強MRI掃描評估肝腫瘤術后殘留肝組織儲備功能的研究現狀

葉彥宏， 陸力堅

廣西醫科大學附屬武鳴醫院放射科， 南寧 530021

原發性肝癌是一種相對較常見的惡性腫瘤，我國肝癌的發病例數占全球總病例數的45.3%，死亡例數占全球47.1%［1］。手術治療是原發性肝癌的主要治療手段［2］，其中部分肝切除術被認為是提高肝癌患者長期生存率的最重要措施。然而，因殘留肝組織儲備功能不足引起的肝切除術后肝衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF）是肝癌患者術后最主要的死亡原因［3］。因此，術前預測術后殘留肝組織儲備功能對于改善患者的預后至關重要。當前，肝腫瘤術前主要通過血清生化指標、Child-Pugh分級、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評分、吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）試驗等方法［4］來評估肝儲備功能，但上述方法均是對全肝的儲備功能進行評估，無法評估肝臟局部節段性的儲備功能，存在一定的局限性。

釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）是具有順磁性和肝細胞特異性的新型造影劑。當Gd-EOB-DTPA 通過靜脈注射至細胞外液后，由肝細胞膜表面有機陰離子運輸多肽（organicanion-transporting polypeptides，OATP）轉運體運輸到肝細胞，然后50%的Gd-EOB-DTPA 經肝臟小管處多耐藥蛋白2（multidrugresistance protein 2，MRP2）進入膽管，經膽道排出，另50%經肝竇處MRP3進入肝竇［5-6］，經腎排出。在受損的肝臟中，由于OATP功能減退，肝細胞攝取Gd-EOB-DTPA 的能力降低，故病變的肝臟可獲得肝膽特異期圖像［7］。利用Gd-EOB-DTPA 肝細胞特異性和雙通道排泄特點，Gd-EOB-DTPA不僅可用于肝臟局灶性病變的診斷，還可用于定量評估全肝或節段性肝功能狀態，實現“一站式”獲取解剖結構、肝體積和肝功能信息［8］。Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描作為一種無創、簡便、可重復使用的檢查手段，不僅在全肝儲備功能評價中具有重要應用價值，同時還可對肝儲備功能進行節段性評估?，F對近年來Gd-EOB-DTPA 增強MRI 評估肝腫瘤術后殘留肝組織儲備功能的研究進展進行綜述。

1 Gd-EOB-DTPA 增強掃描預測肝腫瘤術后肝儲備功能的方法

1.1 Gd-EOB-DTPA增強掃描肝實質信號強度參數評估肝儲備功能

1.1.1 相對強化程度（relative liver enhancement，RLE）Kim 等［9］回顧性研究73 例肝細胞癌（HCC）患者術前Gd-EOB-DTPA 磁共振圖像，通過檢測MRI 平掃肝實質的信號強度和肝膽期肝實質的信號強度，計算RLE，結果顯示RLE 與PHLF呈顯著負相關（P＜0.001），多因素分析表明RLE是PHLF的獨立預測因子。Beer等［10］回顧性分析發現RLE 與ALBI 評分、MELD 評分及Child-Pugh 分級均存在相關性。Theilig 等［11］前瞻性研究36 例門靜脈栓塞術后接受肝切除的患者，發現PHLF 患者RLE 明顯低于非PHLF 患者，并通過受試者工作特征曲線分析進一步證明RLE 是PHLF 的最佳預測因子。Caparroz 等［12］發現與門靜脈高壓患者相比，肝功能正?；颊叩腞LE 信號強度更高。上述研究提示，RLE 與肝功能密切相關，能在一定程度上反映肝腫瘤術后殘留肝組織儲備功能的狀態。

1.1.2 肝脾信號強度比值（liver to spleen ratio， LSR）Kudo 等［13］使用Gd-EOB-DTPA 增強MRI 半自動3D 體積分析系統測量計算LSR，結果發現LSR 與Child-Pugh 評分和ALBI 評分顯著相關，同時LSR 與ICG R15、肝纖維化分級及肝細胞脂肪變性等級之間也有顯著的相關性。?cal等［14］的前瞻性多中心Ⅱ期試驗發現，LSR與實驗室參數（Alb、TBil、AST等）具有顯著相關性，與肝功能評分系統（Child-Pugh、ALBI和MELD-Na評分）之間亦存在顯著相關性，LSR 與肝功能之間的相關性是一致的。Kudo等［15］使用3D容量分析系統勾畫殘余肝體積，計算未來殘肝區域的肝脾信號強度比（FR-LSR），結果提示FR-LSR可能是術前評估肝功能的可靠參數，從而使大范圍肝切除能夠安全進行。因計算LSR 的方法具有高度的可重復性，且LSR 與肝功能參數和肝纖維化、肝細胞脂肪變性等組織學改變存在較密切的相關性，因此LSR 有望成為評估肝功能的可靠指標。

1.1.3 肝臟/肌肉信號強度比值（liver to muscle ratio，LMR） 張繼云等［16］檢測了不同Child-Pugh 分級乙型肝炎肝硬化患者和肝功能正常者磁共振平掃及注射Gd-EOB-DTPA 后20 s、60 s、3 min、10 min、20 min 各肝段的RLE、LSR、LMR、肝脾比增加率（△LSR）、肝肌比增加率（△LMR），通過Spearman 秩相關分析發現，△LSR 與Child-Pugh 分級相關性最高，RLE 及LMR 在一定程度上能夠反映各肝段儲備功能。邵佳［17］發現LSR、LMR兩個參數在精準評估各肝段差異性方面效能最大，可作為最優參數用于區分各肝段肝功能的差異性。Wang等［18］前瞻性研究7 例接受半肝切除術的結直腸癌肝轉移患者，結果發現LMR 與ICG 測試呈顯著相關性，術前肝臟攝取指數（hepatic uptake index，HUI）和LMR 與未來殘余肝功能及肝再生體積增長的相關性最強。上述研究證實，LMR 不僅能夠評估節段性肝組織的功能狀態，還與術后殘留肝組織儲備功能密切相關。

1.1.4 肝實質信號與門靜脈信號比值（liver-to-portal vein contrast ratio，LPC） Zhang 等［19］回顧性分析92 例肝功能正常與不同Child-Pugh分級肝硬化患者的磁共振資料，發現正常組與肝硬化組患者的LPC 差異有統計學意義，多元回歸分析顯示，TBil、Alb 和PLT 是肝膽期LPC的獨立預測因子，LPC 區分正常組和肝硬化組的敏感度為84.1%，特異度為100%，LPC 可有效反映肝硬化患者肝功能損傷的嚴重程度，且與肝功能參數（TBil、INR、AST、ALT、MELD 評分）顯著相關，LPC 可替代血清生化指標成為評估肝功能的指標。Yang 等［20］研究提示，與LSR 和肝實質信號強度相比，LPC 與Child-Pugh 評分和MELD評分的相關性最強，診斷效能最高，更能有效區分肝硬化肝功能損傷的嚴重程度。Takatsu等［21］通過74例HCC 和肝轉移癌患者Gd-EOB-DTPA 增強3.0 T MRI 資料，將Q-LPC（定量肝實質信號與門靜脈信號比值）檢測肝腫瘤截斷值確定為1.462，其敏感度為0.747，特異度為0.852，發現與Q-LSR（定量肝脾信號強度比值）比較，Q-LPC 更適用于診斷肝腫瘤。因此，LPC 不僅對肝癌有較高的診斷價值，而且與患者肝儲備功能密切相關。

1.1.5 HUI Beer 等［10］通過Gd-EOB-DTPA 動態增強MRI T1WI 檢測慢性肝病患者與肝功能正?；颊吒文懺鰪娖诟闻K、脾臟信號強度和肝體積，計算HUI，結果發現HUI 與ALBI 評分、MELD 評分及Child-Pugh 分級均存在相關性。Haimerl等［22］通過簡單線性回歸模型進一步研究發現在基于信號強度的指標中，HUI 與ICG 血漿清除率有最顯著相關性。多項研究［9，23-25］發現PHLF 患者的HUI 顯著降低，提示HUI 在預測PHLF 方面有應用價值，可用于識別并發癥風險較高的患者。Orimo 等［26］通過研究140 例涉及2 個或2 個以上的部分肝切除術前MRI資料，計算SrHUI（標準化殘余肝臟攝取指數），發現結合肝功能和殘余肝體積的SrHUI 評估是一種可行的、準確的預測PHLF 結果的方法。因此，HUI 及校正后的HUI均可較好地預測肝切除術后肝儲備功能。

1.1.6 對比增強比（contrast enhancement rate， CER）與對比攝取指數（contrast uptake index，CUI） Chuang 等［27］收集115例肝切除術前Gd-EOB-DTPA 增強MRI資料，計算總肝增強比（tCER）和殘肝增強比（rCER），結果發現tCER 與PHLF 具有相關性，肝衰竭組與非肝衰竭組比較，rCER 和Ishak 纖維化評分差異有統計學意義，rCER顯示出較高的診斷效能，因此CER 是評價功能性肝體積和確定PHLF 風險的可靠方法。Beer等［10］研究發現CUI與肝功能評分系統ALBI、MELD 及Child-Pugh 均存在顯著相關性。Sandrasegaran 等［28］通過Gd-EOB-DTPA 動態增強MRI 檢測63 例肝硬化患者對比增強脾臟指數（contrast enhancement spleen index，CES），結果發現在肝硬化患者中，與常用的Child-Pugh 評分、MELD 評分相比，CES 對預測2 年內發生慢性肝病并發癥（靜脈曲張、肝性腦病和死亡）效果更好，具有更高的敏感度和特異度。

1.1.7 信噪比（signal to noise ratio，SNR）與對比噪聲比（contrast to noise ratio，CNR）強化率 任美吉等［29］通過Gd-EOB-DTPA 動態增強MRI 對乙型肝炎患者全肝以及各葉肝實質增強前后的SNR進行測量，計算SNR強化率和CNR 強化率，結果發現SNR 強化率、CNR 強化率與MELD 評分呈負相關，SNR 強化率可在一定程度上反映肝功能儲備情況。李潔等［30］回顧性分析肝衰竭組與無肝衰竭組MRI 資料，結果發現肝衰竭組SNR 強化率、CNR 強化率對比無肝衰竭組顯著性下降，SNR 強化率和CNR強化率可以作為獨立因素預測術后肝衰竭。

在臨床工作中，信號強度因測量簡單而被廣泛使用。然而，基于信號強度測量參數存在以下缺點：首先它是一個相對參數，會受到磁體強度、應用序列和后處理的影響，不同設備測量對信號強度數值有影響；其次，與T1 mapping 測量方法相比，基于信號強度的參數結果不夠準確。信號強度很多參數都需要通過同一時期同一層面肌肉，脾臟或者門靜脈的信號強度進行校正。

1.2 磁共振弛豫時間參數評估肝儲備功能

1.2.1 肝細胞攝取率 Yoon 等［31］回顧性研究50 例患者MRI資料，測定肝功能正常者與肝功能受損患者肝、脾T1 mapping 和彈性成像，計算脾臟校正后的肝細胞攝取率，發現ICG R15與肝細胞攝取率呈負相關，肝功能受損患者的肝細胞攝取率明顯低于肝功能正常者。提示肝細胞攝取率可以幫助有手術禁忌證的患者選擇治療方案。

1.2.2 肝細胞攝取分數（hepatocyte fraction， HeF）Pan 等［32］前瞻性研究109 例慢性乙型/丙型肝炎患者，通過T1 加權和Look-Locker 序列的T1 mapping 技術，計算HeF，結果發現Gd-EOB-DTPA 增強MRI掃描后HeF 與纖維化分期呈顯著相關，且HeF 在肝纖維化分期診斷方面較弛豫時間減少率具有更高的準確性。Liu等［33］通過研究60 例不同Child-Pugh 分級的慢性乙型肝炎患者，發現HeF 與Child-Pugh 分級具有顯著相關性。Noda 等［34］前瞻性研究48例患有或疑似肝病的患者，結果發現HeF與Child-Pugh和MELD評分具有良好的相關性。Bi等［35］回顧性研究79 例慢性肝病患者，結果顯示HeF 與ICG R15具有顯著相關性，且HeF 具有較高的診斷效能、敏感度和特異度。

1.2.3 細胞內蓄積量（intracellular accumulation， IAC）Luetkens 等［36］通過60 只雄性大鼠誘發不同等級的肝纖維化模型，發現細胞外體積的升高與肝纖維化和門靜脈高壓的嚴重程度有關。Fahlenkamp 等［37］研究105 例患者的MRI資料，在造影劑給藥前和給藥后20 min 獲得改良的Look-Locker 序列計算IAC，結果發現IAC 與血清Alb 水平具有顯著相關性。因此IAC 可作為評價肝功能的指標。

1.2.4 T1 mapping指標（T1弛豫時間、T1弛豫時間降低率、T1 弛豫率） Zhou 等［38］構建兔纖維化模型發現T1 mapping 中肝膽期T1 弛豫時間與ICG R15 顯著相關，表明肝膽期T1 mapping 對于定量評估肝功能是可行的。Shaikh等［39］與Yang等［40］通過奧沙利鉑構建肝損傷小鼠模型，并對小鼠模型進行MRI T1 mapping 檢測，獲得其肝實質的T1弛豫時間，并計算T1弛豫時間降低率，結果發現肝膽期T1弛豫時間和T1弛豫時間降低率有助于評估奧沙利鉑誘導的肝損傷，且T1 弛豫時間降低率在檢測早期肝損傷方面可能較肝膽期T1 弛豫時間更敏感。Yoon 等［41］通過對不同Child-Pugh 分級慢性乙型肝炎患者的影像資料進行對比研究后發現，給予Gd-EOB-DTPA之后的T1 弛豫時間與Child-Pugh 分級呈正相關，而T1弛豫時間降低率和T1 弛豫率與Child-Pugh 分級呈負相關。因此，T1 mapping 指標有利于對肝功能進行評估。Kim等［42］回顧性研究了248例慢性肝病患者的T1 mapping影像資料，結果提示校正后的肝膽期T1 弛豫時間可能是評估肝功能和預測肝功能不全及失代償的最佳方法。

1.2.5 T2 mapping 指標（T2 弛豫時間、T2 弛豫時間降低率） Yoo 等［43］對不同MELD 評分患者在Gd-EOBDTPA 注射之前和之后進行T2 mapping 檢測，獲得不同MELD 評分患者Gd-EOB-DTPA 注射前、后的T2弛豫時間以及T2弛豫時間降低率，結果發現不同肝功能患者間注射Gd-EOB-DTPA 前后的T2 弛豫時間無顯著差異，而T2弛豫時間降低率可用于區分重度肝損傷與肝功能正常者。Yang等［44］通過Gd-EOB-DTPA 增強掃描T2 mapping，發現不同MELD 評分患者T2 弛豫時間與血清Alb 水平和MELD 評分存在相關性，且T2 弛豫時間和血清Alb 水平亦是患者死亡的獨立預測因素。因此T2 mapping 可以預測肝硬化患者的功能失代償和死亡風險。

Gd-EOB-DTPA 不僅可以縮短組織T1 弛豫時間，而且能夠被肝細胞特異性攝取，因此可以通過T1 mapping技術和T2 mapping技術評估肝功能。T1、T2弛豫時間均能直接反映肝細胞攝取Gd-EOB-DTPA 的能力，但在量化評價肝功能方面，T1 弛豫時間優于T2 弛豫時間?；赥1 mapping 技術得出的參數較為可靠和客觀，不受所用設備的影響。但是由于LL 序列和MOLLI 序列是二維序列，因此只能反映目標切面的肝功能。而且T1 弛豫時間和T2 弛豫時間需要特定序列和軟件才能實現，并容易受到肝血供影響，所以臨床應用受到一定的限制。

1.3 膽道強化參數 劉冬等［45］和李亮杰等［46］研究發現肝功能正常組和Child-Pugh A 級組膽管顯影效果及相對膽總管信號強度均高于Child-Pugh B 級組和Child-Pugh C 級組。Han 等［47］回顧性研究45 例原發性膽汁性膽管炎患者和45 例肝硬化患者，結果發現Gd-EOBDTPA 增強掃描在4 min、20 min 及50 min 時的肝臟RLE和膽總管CNR 與Child-Pugh 分級之間存在顯著相關性，因此膽總管的平均CNR 可以評估原發性膽汁性膽管炎患者的肝功能。

由于Gd-EOB-DTPA 具有膽道和腎臟雙通道排泄特征，可以根據膽道強化參數獲取患者的肝功能信息。但膽道強化程度還受到膽汁排泄的影響，在膽道梗阻患者中并不適用，而且對于膽道顯影時間的判定方面，目前尚無統一標準。以上不足限制了膽道強化參數在臨床中的廣泛使用。

1.4 肝功能體積參數 Yamada 等［48］基于Gd-EOBDTPA MRI 提出肝切除安全范圍公式，從而提高了肝切除術的安全性。Araki 等［49］回顧性分析了155 例肝段切除術的Gd-EOB-DTPA 增強MRI資料，計算LMR，并以CT掃描的數據為基礎計算功能性肝臟體積，通過多變量分析發現，功能性肝臟體積是預測PHLF 最可靠的預測因子，使用LMR的功能性肝臟體積可以精確預測多個節段的肝功能狀態，對于接受門靜脈栓塞手術的患者也適用。Wang等［50］通過Gd-EOB-DTPA增強MRI方案術前評估的殘余肝功能參數可以預測HCC 患者的PHLF，而且可能是比常規方法更好的預測方法。蔡佳樂等［51］發現結合Gd-EOB-DTPA 增強MRI 平掃期和肝膽特異期的信號CER及解剖性肝臟體積計算所得的功能性肝臟體積較解剖性肝臟體積能更好地反映肝功能狀態。Duan 等［52］發現T1 mapping 指標聯合肝膽期三維容積插入式屏氣檢查序列計算殘余肝體積與ICG R-15有顯著相關性，有助于評估肝腫瘤患者治療前的肝功能，且具有良好的診斷準確性。

然而，肝功能體積參數需要在信號強度和弛豫時間基礎上通過3D 序列進行體積重建和處理，涉及復雜的建模和強大的計算，因此在臨床工作中推廣應用有一定的困難。

1.5 功能性肝臟成像評分（functional liver imaging score，FLIS） Bastati 等［53］回顧性研究128 例慢性肝病患者，提出FLIS 基于3 項指標：（1）肝實質增強（EnQS，0～2 分）；（2）膽道造影劑排泄（ExQS，0～2 分）；（3）門靜脈相對于肝實質的信號強度，即門靜脈征（PVsQS，0～2分）。FLIS為這3 項指標評分的總和，通過單變量分析發現，EnQS、ExQS、PVsQS 和FLIS 評分以及RLE 與1～3 年的移植物存活概率顯著相關。在多變量生存模型中，EnQS、ExQS和PVsQS 每一項的獨立性優于大多數臨床和實驗室參數，FLIS 在預測1～3 年移植物存活率方面效果最好。肝移植患者可通過FLIS 預測移植物的存活概率。Bastati 等［54］發現FLIS 可獨立評估肝功能和預測肝臟相關并發癥或死亡。杜艷妮等［55］研究顯示FLIS 及肝膽期3 個影像征象與Child-Pugh 分級有相關性，FLIS 及其影像征象對評估患者肝功能有提示意義。但FLIS 的臨床應用尚缺乏大量臨床病例的進一步驗證。

2 總結與展望

目前，Gd-EOB-DTPA 增強MRI 主要通過分析肝切除術前各MRI 參數與Child-Pug 分級、MELD 評分、ICG R15，PHLF 之間的關系，來判斷患者的術前肝儲備功能狀態。當前研究存在的主要問題是，在進行肝儲備功能評估時，所用的MRI 定量指標繁多，尚無統一方法和標準，且不同的研究中使用了不同的MRI指標和肝功能參數，這給它們之間的比較帶來了困難。同時，大樣本多中心的前瞻性相關研究結果，至今未見文獻報道。未來可進行磁共振信號強度參數、磁共振弛豫時間參數、膽道強化參數以及肝功能體積參數、FLIS 等磁共振指標間的對比研究，以尋找最優的MRI 指標來評估肝儲備功能。檢測技術以及標準化MRI 掃描方案也有待進一步研究。Gd-EOB-DTPA 增強掃描作為一種非侵入性、簡便、可重復性評估肝儲備功能的方法，具有廣泛的應用前景。相信在不久的將來，隨著相關研究的不斷深入，Gd-EOB-DTPA 增強MRI 技術有望成為臨床上準確評估術前、術后肝儲備功能狀態的影像學方法之一，為臨床醫師在制訂肝腫瘤患者治療方案時提供有價值的影像學信息，優化治療策略，改善患者預后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：葉彥宏負責起草論文；陸力堅負責論文修改，擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。