通冠益心方聯合西藥治療氣虛血瘀型冠心病臨床研究

黃飛，胡勛，陳啟蘭

浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院，浙江 杭州 310007

冠心病是指因冠狀動脈粥樣硬化導致管腔阻塞或狹窄，或冠狀動脈功能性改變（痙攣）導致的心肌細胞缺血、缺氧甚至壞死而引發的臨床疾病。目前，西藥規范治療、介入和外科手術防治冠心病均有一定效果，但存在臨床癥狀不能完全緩解、藥物不耐受、血運重建術后血流緩慢或血管再狹窄等問題[1]。有研究顯示，中西醫結合療法可有效改善冠心病的臨床癥狀和預后[2]。冠心病歸屬于中醫學胸痹心痛范疇。中醫學認為，冠心病多為本虛標實之證，本虛指氣虛、氣陰兩虛及陽虛，標實為血瘀、寒凝、痰濁、氣滯等，氣虛血瘀型是冠心病的常見證型，臨床多采用補氣活血法治療。通冠益心方為浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院治療氣虛血瘀型冠心病的協定方，已獲國家發明專利（CN114848744B）。該方由清·陳修園《時方歌括》中的丹參飲和清·程鐘齡《醫學心悟》中的消瘰丸化裁而成，具有益氣活血、通絡散結功效。本課題組成員前期通過網絡藥理學研究發現，通冠益心方可通過介導脂質和動脈粥樣硬化、炎癥反應等途徑發揮治療冠心病的作用[3]。但尚未開展規范的臨床研究探索通冠益心方的臨床療效和作用機制。本研究觀察通冠益心方聯合西藥治療氣虛血瘀型冠心病的臨床療效，以及對血脂、炎癥指標的影響，并進行安全性評價，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參考《穩定性冠心病診斷與治療指南》[4]，結合冠狀動脈造影確診。冠狀動脈造影檢查示心外膜下冠狀動脈直徑狹窄50%～75%，且存在典型心絞痛癥狀或無創檢查提示有心肌缺血證據，且未行冠狀動脈支架植入或球囊處理者。其中包括初次診斷為冠心病，或經皮冠狀動脈介入治療術后復查示主要冠狀動脈狹窄程度50%～75%者。

1.2 辨證標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]中冠心病心絞痛氣虛血瘀證的辨證標準。主癥：胸痛，胸悶；次癥：心悸，神疲乏力，面色晦暗，少氣懶言；舌脈象：舌質淡紫、苔薄白，舌下絡脈青紫，脈沉澀或弱或結代。

1.3 納入標準符合診斷及辨證標準；年齡18～85 歲；冠狀動脈Gensini 評分＜35 分；患者及家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準不穩定性心絞痛或急性心肌梗死患者；冠狀動脈介入性高血壓患者；妊娠期或哺乳期婦女；精神疾病患者；合并有高血壓病三級極高危者；冠狀動脈炎、梅毒性主動脈炎、肥厚型心肌病、先天性冠狀動脈畸形引起心絞痛者；合并嚴重腎功能不全、呼吸衰竭、肝功能衰竭、嚴重甲狀腺功能亢進者。

1.5 剔除標準依從性差，不遵醫囑用藥，不配合治療及檢查者；治療期間出現嚴重不良反應，需停止治療者；治療期間參加其他臨床研究者；主動要求終止試驗者。

1.6 一般資料選取2022 年5 月—2023 年2 月在浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院治療的70 例氣虛血瘀型冠心病患者，根據隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組35 例。對照組剔除4 例，試驗組剔除5 例，最終納入研究對照組31 例、試驗組30 例。對照組男17 例，女14 例；平均年齡（68.32±8.39）歲；平均體質量指數（BMI）24.02±2.80；合并癥：高血壓病24 例，糖尿病7 例，心律失常7 例，心功能不全3 例，腎功能不全6 例。試驗組男19 例，女11 例；平均年齡（64.70±11.01）歲；平均BMI 24.37±3.74；合并癥：高血壓病23 例，糖尿病10 例，心律失常8 例，心功能不全4 例，腎功能不全3 例。2 組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院醫學倫理委員會批準（審批號2022KY095）。

2 治療方法

2 組治療期間均保持低鹽、低脂飲食，注意休息，適量運動，戒煙限酒，保持情緒穩定，積極控制相關危險因素和合并疾病。

2.1 對照組給予規范西藥治療。阿托伐他汀鈣片[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20193144，規格：20 mg/片]口服，每晚1 次，每次20 mg。硫酸氫氯吡格雷片（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20193160，規格：75 mg/片）口服，每天1 次，每次75 mg。治療4 周。

2.2 試驗組在對照組基礎上給予通冠益心方治療。處方：黃芪30 g，丹參、浙貝母、赤芍各12 g，玄參9 g，檀香、水蛭、三七各3 g。由浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院中藥房統一制成丸劑，每天服2 次，每次6 g。治療4 周。

3 觀察指標與統計學方法

3.1 觀察指標①臨床療效。②西雅圖心絞痛量表評分。治療前后計分，量表包括軀體受限程度（PL，共9 問，9～45 分）、心絞痛穩定狀況（AS，共1 問，1～5 分）、心絞痛發作情況（AF，共2 問，2～12 分）、治療滿意程度（TS，共4 問，4～20 分）、疾病認知程度（DP，共3 問，3～15 分）5 個維度，將每個維度的分值按下列公式轉化成標準分（百分制），項目評分=（項目實際得分-該項最低分）/（該項最高分-該項最低分）×100%。評分與生活質量及機體功能狀況呈正相關。③血脂指標。治療前后采取全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。④炎癥指標。治療前后采用酶聯免疫吸附試驗法[試劑盒購自科鹿（武漢）生物科技有限責任公司]檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）水平。⑤安全性。試驗組治療前后采用全自動生化分析儀檢測谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、肌酐（Cr）水平，采用全自動血液分析儀檢測血紅蛋白（Hb）、血小板計數（BPC）水平。

3.2 統計學方法采用SPSS25.0 統計學軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，采用非參數檢驗；正態分布與非正態分布的計量資料比較用非參數檢驗。計數資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準治療4 周后參考文獻[5]評估療效。中醫證候主癥胸痛、胸悶根據癥狀無、輕、中、重分別計0、3、6、9 分，次癥心悸、神疲乏力、面色晦暗、少氣懶言根據癥狀無、輕、中、重分別計0、1、2、3 分，總分0～30 分。中醫證候積分減少率=（治療前中醫證候積分-治療后中醫證候積分）/治療前中醫證候積分×100%。治愈：臨床癥狀、體征基本消失，中醫證候積分減少率≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤中醫證候積分減少率＜95%；有效：臨床癥狀、體征改善，30%≤中醫證候積分減少率＜70%；無效：臨床癥狀、體征無改善，中醫證候積分減少率＜30%?？傆行?（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，試驗組總有效率96.67%，高于對照組54.84%，差異有統計學意義（χ2=14.385，P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后西雅圖心絞痛量表評分比較見表2。治療前，2 組PL、AS、AF、DP 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），2 組TS 評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，2 組PL、AS、AF、DP 評分均較治療前升高，試驗組PL、AS、AF、DP 評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后西雅圖心絞痛量表評分比較（±s） 分

表2 2 組治療前后西雅圖心絞痛量表評分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

DP 55.27±6.37 72.50±5.43①②57.53±7.56 65.32±7.79①組 別試驗組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數30 30 31 31 PL 50.37±14.95 74.08±9.41①②48.75±12.91 66.68±9.73①AS 25.00±16.08 73.33±14.58①②20.16±11.94 26.61±11.94①AF 64.00±19.40 91.00±8.45①②72.26±15.64 85.16±8.51①TS 58.54±11.31 70.42±4.91 64.31±9.71 67.94±4.49

4.4 2 組治療前后TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平比較見表3。治療前，2 組TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組TC、TG、LDL-C 水平均較治療前降低，HDL-C 水平較治療前升高，試驗組HDL-C 水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。試驗組LDL-C 水平治療前后差值大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平治療前后比較及2 組TC、TG、HDL-C水平治療前后差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表3 2 組治療前后TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平比較[M（P25，P75）或（±s）] mmol/L

表3 2 組治療前后TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平比較[M（P25，P75）或（±s）] mmol/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05；③與對照組治療前后差值比較，P＜0.05

組 別試驗組對照組時 間治療前治療后治療前后差值治療前治療后治療前后差值例數30 30 30 31 31 31 TC 4.37±1.47 3.98±1.27①0.26（0.19，0.52）3.80±0.89 3.59±0.71 0.21±0.63 TG 1.33（0.85，2.34）1.16（0.78，2.28）①0.04（-0.50，0.29）1.29（1.01，1.80）1.46（1.20，1.91）-0.05±0.68 HDL-C 1.05±0.28 1.14±0.25①②0.10±0.11 0.97±0.21 1.02±0.23 0.05±0.13 LDL-C 2.52±1.00 2.27±0.91①0.16（0.09，0.35）③2.14±0.73 2.05±0.56-0.01（-0.15，0.24）

4.5 2 組治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-10 水平比較見表4。治療前，2 組血清TNF-α、IL-6、IL-10 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清TNF-α、IL-6 水平均較治療前降低，血清IL-10 水平均較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。試驗組血清IL-6 水平低于對照組，血清IL-10 水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。試驗組血清TNF-α、IL-6、IL-10 水平治療前后差值均大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。2 組治療后血清TNF-α 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 2 組治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-10 水平比較[M（P25，P75）或（±s）] pg/mL

表4 2 組治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-10 水平比較[M（P25，P75）或（±s）] pg/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05；③與對照組治療前后差值比較，P＜0.05

組 別試驗組對照組時 間治療前治療后治療前后差值治療前治療后治療前后差值例數30 30 30 31 31 31 TNF-α 77.43（63.42，135.02）75.65（60.97，127.15）①3.76（-1.90，10.93）③79.60±21.07 78.63±20.16①2.20（1.20，2.55）IL-6 65.00±13.86 50.23±11.04①②11.49（4.32，15.23）③60.16±14.18 56.70±13.46①5.10（3.51，5.51）IL-10 10.84±5.46 17.90±6.12①②6.14（3.61，11.29）③12.43±4.82 14.53±3.29①4.13（1.85，5.11）

4.6 試驗組治療前后ALT、AST、Cr、Hb、BPC水平比較見表5。試驗組ALT、AST、Cr、Hb、BPC 水平治療前后比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表5 試驗組治療前后ALT、AST、Cr、Hb、BPC 水平比較[M（P25，P75）或（±s）]

表5 試驗組治療前后ALT、AST、Cr、Hb、BPC 水平比較[M（P25，P75）或（±s）]

時 間治療前治療后例數30 30 ALT（U/L）27.00（18.00，40.50）29.00（22.00，38.00）AST（U/L）23.50（21.00，32.50）28.00（25.75，35.00）Cr（μmol/L）69.50（62.75，79.25）72.00（67.75，76.50）Hb（g/L）134.20±17.76 131.10±15.85 BPC（×109/L）206.57±52.87 204.30±50.19

5 討論

現代醫學對冠心病的合理用藥主要包括改善預后、改善癥狀、減輕缺血發作的藥物，主要指β 受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣離子通道阻滯劑、抗血小板聚集、他汀類、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物。阿托伐他汀為還原酶選擇性抑制劑，可抑制還原酶與膽固醇的生物合成，并增加低密度脂蛋白受體數目，促進低密度脂蛋白分解代謝，還具有抗炎、修復血管內皮損傷等作用[6-7]。硫酸氫氯吡格雷為P2Y12 受體抑制劑，能夠阻礙二磷酸腺苷與BPC 表面受體結合，有效減弱二磷酸腺苷的級聯反應，降低BPC 聚集效應[8]。有研究顯示，中西醫結合治療可通過多途徑、多靶點、多通道作用干預疾病進展，在改善臨床癥狀，減少不良反應，防治血管再狹窄，提高生活質量等方面具有積極作用[9]。

冠心病歸屬于中醫學胸痹心痛范疇。中醫學認為，本病與外邪、飲食、情志、體虛等因素相關，病位在心，涉及肝、脾、腎等臟，基本病機為陽微陰弦，證屬本虛標實。氣血陰陽虧虛，心脈失養，氣血、津液運化失常，痰濁、瘀血內生，阻滯血脈，致脈絡受損、血行不暢，愈加損傷正氣，氣虛血瘀證為其主要證型[10]。冠心病的病理基礎為動脈粥樣硬化，中醫學認為其屬于脈絡積、窠囊一類，多以痰瘀積聚于脈為病機關鍵，正氣不足為內在因素，治療當以軟堅散結為主[11]。通冠益心方中黃芪善益氣健脾補肺，大補宗氣，氣旺以助血行，且免祛瘀傷正之虞；丹參、檀香活血祛瘀、行氣止痛、氣血并調；浙貝母、玄參清熱化痰、軟堅散結；赤芍清熱涼血、散瘀止痛；水蛭破瘀血而不傷新血；三七化瘀而不傷正，止血而不留瘀。諸藥合用，共奏益氣活血、通絡散結之功。藥理學研究表明：黃芪有效成分黃芪多糖、黃芪甲苷等可通過調控脂質代謝途徑發揮對血管的保護作用[12]；丹參有效成分丹參酮ⅡA 具有抗凝血、抗動脈粥樣硬化、降低炎癥反應等作用[13]；赤芍有效成分赤芍總苷、芍藥苷等能通過抗氧化來治療動脈粥樣硬化和心肌受損，同時還可通過抗炎減少斑塊形成[14]；浙貝母有效成分鄂貝定堿、3-去氫浙貝母堿等具有抗炎、抗氧化等作用[15]；玄參活性成分環烯醚萜類、倍半萜類等具有舒張血管、抗氧化和抑制心肌細胞凋亡作用[16]；檀香有效成分α-檀香醇等作用機理可能與抗氧化和擴張冠狀動脈血管有關[17]；三七有效成分三七總皂苷具有抗炎、促進造血、止血、抗血栓、抗心律失常等作用[18]；水蛭有效成分蛋白多肽類、蝶啶類具有抗凝血、抗血栓、抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤等藥理效應[19]。

研究表明，血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病的致病性危險因素[20]。TC 和LDL-C 與冠心病發病風險呈正相關，而TG 升高或HDL-C 降低與冠心病發病風險升高也存在一定關聯，加強血脂管控對動脈粥樣硬化性疾病防治具有重大意義[21]。冠心病進展過程中炎癥反應起關鍵作用，炎癥反應的激活會引起斑塊不穩定，甚至發生斑塊破裂、出血，造成血管嚴重阻塞或狹窄而引起心絞痛或心血管事件[22]。TNF-α、IL-6、IL-10 與炎癥反應密切相關。TNF-α能夠調節免疫功能和炎癥反應，觸發細胞因子間級聯反應，還可引起內皮細胞功能障礙，進而促進動脈粥樣硬化的形成和發展[23]；IL-6 為炎性細胞因子，可通過激活巨噬細胞，促使其攝取低密度脂蛋白并上調黏附因子，在動脈粥樣硬化介導的炎性反應中發揮重要作用[24-25]；IL-10 是炎癥與免疫抑制因子，能抑制相關細胞產生如IL-6、TNF-α 等炎癥細胞因子，且能減弱單核細胞的膠質分解活性，減少基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）產生，增強組織抑制因子作用[26]。TNF-α、IL-6 是促炎因子，IL-10 是抗炎因子，通過調節炎癥途徑，有利于發揮防治冠心病效應。

本研究結果顯示，通冠益心方聯合常規西藥治療冠心病能提高臨床療效，改善患者心絞痛癥狀，其可能與通冠益心方多途徑、多靶點、多環節的作用機制有關，在通絡散結、化痰消瘀的同時，還具有益氣活血、補虛扶正作用。血脂異常是加重冠心病病變的重要危險因素，而炎癥則是動脈粥樣硬化發生、發展的主要機制。前期通過網絡藥理學分析通冠益心方可通過調節血脂、炎癥途徑發揮抗動脈粥樣硬化效應來治療冠心病。本研究進一步驗證其可通過改善血脂水平，抑制促炎因子，促進抗炎因子表達而發揮效應。此外，試驗組治療前后肝功能、腎功能、血常規等指標未出現明顯異常，且無明顯不良事件，安全性良好。本研究中部分指標未取得預期效果，考慮與樣本量偏小、指標未重復測定、研究周期較短有關。今后將擴大樣本量、規范指標檢測、增加隨訪周期等，以期取得較好的循證醫學證據。

綜上所述，通冠益心方聯合西藥治療氣虛血瘀型冠心病在提高臨床療效、改善心絞痛方面均優于單純西藥治療，且能調節血脂與改善炎癥指標，無明顯不良反應，值得臨床推廣及運用。