使用EndoArt?人工角膜內皮層膜片治療角膜內皮失代償的初步臨床觀察

武瑤 劉密密 郭莉莉 陳蔚

作者單位：1海南（博鰲）國際眼視光眼科醫院，博鰲 571437；2溫州醫科大學附屬眼視光醫院，溫州 325027

角膜內皮移植術是目前治療角膜內皮失代償的主要方法，但由于角膜供體稀缺，所以臨床有許多角膜內皮失代償患者無法得到及時的手術治療。為了解決角膜供體稀缺問題，以色列EyeYon Medical公司研發并生產世界上首款人工材料角膜內皮膜片——EndoArt?人工角膜內皮層膜片。目前EndoArt?產品還未在我國正式獲批上市，但依托海南博鰲樂城國際醫療旅行先行區的特許政策。海南（博鰲）國際眼視光眼科醫院在博鰲超級醫院的支持下，獲得EndoArt?人工角膜內皮層膜片的使用資格，并在符合適應證的4例患者中成功實施手術。目前患者恢復情況良好，取得了較為滿意的初步臨床治療效果?，F報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性系列病例研究。收集2023 年3—9 月于海南（博鰲）國際眼視光眼科醫院就診，接受EndoArt?人工角膜內皮層膜片行人工角膜內皮移植手術，治療角膜內皮失代償導致持續性角膜水腫的患者，共4例（4眼），其中女性3人，男性1人?；颊?～3號均為女性患者，均是因在外院行“白內障超聲乳化吸出術+人工晶狀體植入術”，術后術眼出現持續性角膜水腫，診斷為術眼角膜內皮失代償；患者4 號為男性患者，因病毒性角膜炎導致的雙眼角膜內皮失代償合并雙眼白內障，于2022 年3月在溫州醫科大學附屬眼視光醫院行“右眼白內障超聲乳化吸出術+人工晶狀體植入術+角膜內皮移植術”，術后術眼角膜內皮植片失去功能導致持續性角膜水腫。4位患者的平均年齡為72.0歲。

本研究遵循赫爾辛基宣言，研究中所有患者已被告知使用EndoArt?人工角膜內皮層膜片進行治療，均簽署手術知情同意書及特殊耗材使用同意書，并通過海南博鰲超級醫院倫理委員會審批（批號：CY-LL2302016）。

1.2 術前及圍手術期管理

術前對4例患者全身及眼部狀況進行檢查、評估并記錄。收集所有患者術前裸眼視力（UCVA）、眼壓、中央角膜厚度（CCT）及視覺模擬評分（Visual analogue scale，VAS）等數據。4例患者眼部及全身狀況均可耐受手術。所有患者術前術眼均局部滴用0.5%左氧氟沙星滴眼液預防感染，其中患有病毒性角膜炎的患者局部加用更昔洛韋眼用凝膠抗病毒治療。所有患者術前30 min使用20%甘露醇注射液快速靜脈滴注。

1.3 手術方法及過程

對患者實施麻醉，待麻醉成功后開始進行如下手術操作：在角膜上方距離角鞏膜緣2 mm處，做一大小2.2 mm鞏膜隧道切口為主切口，3點位方向做前房灌注，環形撕除角膜中央7.5 mm直徑的病損角膜內皮層及后彈力層。將EndoArt?人工角膜內皮層膜片展開，分辨正反面及方向后將膜片植入前房，調整膜片位置，前房注入適量惰性氣體固定膜片。采用10-0 尼龍線于12 點位將人工膜片與植床縫合1針，使得膜片與植床貼合緊密。使用10-0尼龍線縫合主切口1 針。術中光學相干斷層掃描（OCT）結果顯示，EndoArt?人工角膜內皮層膜片于角膜后方貼附完好。妥布霉素地塞米松滴眼液滴用術眼后，配戴角膜繃帶鏡，手術結束。所有手術均由同一位專家主刀成功完成。

1.4 術后管理

所有術后患者在院觀察，病情穩定后，出院門診隨訪（目前對所有患者均已完成6 個月的隨訪記錄）。期間監測患者UCVA、眼壓、CCT及VAS相關數據變化，觀察患者膜片貼附穩定性、記錄因膜片植入產生的不良反應及其他相關并發癥發生情況。術后繼續局部滴用0.5%左氧氟沙星滴眼液預防感染，同時滴用妥布霉素地塞米松滴眼液抗炎治療，其中患有病毒性角膜炎的患者局部加用更昔洛韋眼用凝膠抗病毒治療和他克莫司滴眼液抗排斥治療。

固定膜片的縫線在確認膜片明確附著角膜后，不早于12周內拆除，如術后發生膜片貼附不良，行前房再次注氣手術治療。

2 結果

2.1 CCT和視力情況

4位患者CCT較術前基線水平均有不同程度的下降（表1）?；颊? 號，前節OCT檢查提示：術前CCT最大值可達993 μm，術后CCT逐漸開始下降，2個月CCT可達635 μm（圖1），較術前下降約300 μm，術后6個月CCT為696 μm，角膜水腫情況較術前明顯好轉?；颊?號，術前CCT高達851 μm，術后2個月，CCT下降至548 μm，較術前下降約300 μm，角膜水腫情況得到改善（圖2），術后6 個月CCT為569 μm，患者病情穩定。3號患者，術前CCT最大值802 μm，術后2個月，CCT下降至486 μm，較術前下降約300 μm，角膜水腫好轉（圖3），術后6 個月CCT為536 μm，患者病情穩定?；颊? 號，前節OCT檢查提示：術前CCT值669 μm，術后第1 d CCT可達399 μm，術后2個月復查CCT可達399 μm，較術前下降270 μm（圖4），角膜水腫好轉。4 位患者中其中3位患者術后UCVA較術前基線值可見提高（表1）。

2.2 眼壓和VAS情況

4例患者術前及術后眼壓均在正常范圍內。術前VAS評分結果顯示，有3例患者的評分在8分以上，為“差”，1例患者的評分為6分，為“可”；術后第1 dVAS評分結果顯示，所有患者VAS較術前略有增加，除病例1 外評分均在8 分以上，為“差”；術后6個月VAS評分結果顯示，4位患者中，有3位患者術后VAS評分較術前明顯下降，提示，所有患者自覺術后眼痛癥狀明顯緩解（表1）。

表1.4例患者手術前后中央角膜厚度、裸眼視力、眼壓和視覺模擬評分的變化Table 1.Changes in CCT, UCVA, IOP and VAS

2.3 膜片貼附穩定性、膜片排斥反應及其他并發癥發生情況

在隨訪期間，有2例患者因前房炎癥反應，出現一過性角膜水腫加重（患者2號于術后1個月時，CCT升高至695 μm，患者3號于術后1周時，CCT升高至631 μm），經過激素藥物治療后，炎癥得以控制，角膜水腫情況好轉。所有患者的人工角膜內皮層膜片均穩定貼附，未發生因膜片植入產生的不良反應及其他并發癥。

3 討論

角膜內皮細胞形狀扁平，呈六角形，且富含線粒體，均勻一致的單層排布在角膜后表面，構成角膜內皮層。角膜內皮層作為角膜的“水泵系統”，允許并控制房水中的溶質和營養物質從角膜后表面運輸到角膜基質和角膜上皮中，并將角膜基質和上皮中的水以相反的方向泵入房水中，維持角膜在光學透明所需的輕度脫水狀態[1]。

角膜內皮細胞隨年齡增長出現生理性減少，健康的人角膜內皮生理損失率為0.6%/年[2]。臨床中評價角膜內皮細胞功能的主要指標包括：角膜內皮細胞密度、細胞面積的變異系數、六邊形細胞百分數、細胞面積標準偏差等[3]。同時也可通過角膜基質層的水腫情況評估角膜內皮細胞的功能狀態。

圖1.1號患者術前和術后2個月AS-OCT檢查Figure 1.AS-OCT examination images before and 2 months after surgery of patient 1

圖2.2號患者術前和術后2個月眼前節照片Figure 2.Anterior segment photo before and 2 months after surgery of patient 2

圖3.3號患者術前和術后2個月眼前節照片
Figure 3.Anterior segment photo of before and 2 months after surgery of patient 3

圖4.4號患者術前和術后2個月AS-OCT檢查Figure 4.AS-OCT examination images before and 2 months after surgery of patient 4

長期高眼壓狀態（絕對期青光眼）、遺傳性因素（Fuchs角膜內皮營養不良）、免疫性因素（角膜移植術后移植植片失去功能）、反復的炎癥性因素（ICE綜合征、葡萄膜炎）、手術性創傷因素（以角膜為切口的內眼手術）、外傷性因素和感染性因素（病毒性角膜炎）等病因，可引發角膜內皮細胞丟失、形狀異常，導致角膜內皮功能不可逆性的永久損傷，最終形成角膜內皮失代償[4-7]。不同原因、不同病程的角膜內皮失代償的臨床表現并不完全相同，可存在不同程度的角膜基質水腫、視力下降、眼睛疼痛等癥狀。當角膜內皮細胞密度降至400/mm2以下，角膜內皮失代償進入終晚期，表現為角膜上皮和基質層長期持續水腫，角膜上皮和上皮下形成水泡，造成大泡性角膜病變[8-9]。

角膜移植手術是治療角膜內皮失代償的主要途徑，然而，我國每年僅能完成約1萬臺角膜移植手術，存在角膜供給嚴重不平衡矛盾，并且由于角膜疾病的復雜性，對于特殊類型角膜疾病，同種異體角膜移植術并不能達到治療效果。為解決臨床棘手問題，EndoArt?人工角膜內皮層膜片得以研發，該產品已經獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）突破性醫療器械認證和中國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的創新醫療器械認證，成為全球唯一一款同時獲得FDA和NMPA創新器械認證的眼科產品。EndoArt?完全由人工材料合成，是一種透明、可折疊、具有生物相容性的圓頂狀眼內植入物，直徑6.0 mm，厚度50 μm，曲率類似于角膜后曲率，利用甲基丙烯酸羥乙基酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物不透水的特點，在植入膜片后，可物理性的減少房水向中央角膜基質的流動，以達到恢復中央角膜基質中的液體穩態平衡，減輕中央角膜水腫癥狀。通過我們的臨床觀察，對于膜片未覆蓋的周邊角膜部分，角膜局部水腫狀態亦有緩解。同時在植入膜片初期，利用注入的惰性氣體產生表面張力，產生機械性支撐作用，將膜片固定到角膜后，隨后膜片與植床產生自然愈合生物反應，產生促進粘性蛋白貼附在膜片表面，使得膜片與植床貼附牢固。并且人工合成材料不存在植入后排斥反應，亦不存在病毒及其他微生物感染風險。使得EndoArt?可作為永久性眼內植入物，為慢性角膜持續水腫的患者提供了可能的治療選擇[10]。

本研究初步觀察分析4例在我國使用EndoArt?人工角膜內皮層膜片，治療角膜內皮失代償引發的持續性角膜水腫的療效。結果表明：術后6個月隨訪期內，4 例患者CCT最大值較術前基線水平，均有不同程度的下降，雖然其中有2例患者，在隨訪期間因前房炎癥反應，出現一過性角膜水腫加重，但經過激素藥物治療后，炎癥得以控制，角膜水腫情況好轉?；颊? 號，術后6 個月隨訪時，因個人原因，檢查配合度欠佳，但裂隙燈檢查結果提示，患者角膜水腫較術前緩解，病情穩定。提示EndoArt?人工角膜內皮膜片治療角膜內皮失代償引發的角膜持續性水腫有效。此外，本研究結果還表明，4位患者中，有3位患者術后UCVA較術前基線值可見提高，這一結果與國外Auffarth等人[10]的觀察術后患者視覺質量提高保持一致。

從安全性上看，4例患者術后膜片均穩定貼附，未發生因膜片植入產生的不良反應及其他并發癥。VAS評分提示，所有患者自覺術后眼痛癥狀明顯緩解，取得了滿意的初步臨床治療效果。但其中4位患者術后第1天VAS評分較術前略有增加，可能原因是術中給與前房惰性氣體注入，暫時性引發患者眼部不適感增加，或者手術應激所引發全身不適感增加。其中患者2號術后第1天反應較為嚴重，血壓一直維持在160～170 mmHg/90～100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并且多次嘔吐胃內容物，導致患者全身狀態一般，拒絕做眼科相關檢查。對此，我們使用裂隙燈顯微鏡觀察到患者眼部病情平穩，并且指測眼壓正常，建議患者綜合醫院調節血壓治療，故患者2號術后第1天CCT值未能監測記錄。

EndoArt?人工角膜內皮層膜片未在我國正式獲批上市，國內暫無相關臨床研究報道。并且國外相關研究報道也比較少。雖然本研究缺乏大樣本、長時間、多中心臨床研究結果，但本研究提示該產品在我國人群中使用過程中安全有效。為臨床治療角膜內皮失代償引發的持續性角膜水腫提供新的治療方法和新的研究思路。在今后的研究中，我們將進一步完善相關臨床研究工作。

綜上所述，EndoArt?人工角膜內皮層膜片可以代替人角膜內皮，對于慢性持續性角膜水腫的治療安全有效。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明 武瑤：收集數據，參與選題、設計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據編輯部的修改意見進行修改。劉密密：參與選題、設計和修改論文的結果、結論。郭莉莉：收集數據和參與選題。陳蔚：參與選題、設計、資料的分析和解釋，修改論文中關鍵性結果、結論，根據編輯部的修改意見進行核修