近視青少年配戴角膜塑形鏡前后脈絡膜生物參數的變化

張丹鳳 王平 蔡勁鋒 王夢如 胡晨曦 劉瑜 任小艷

作者單位：1上海愛爾眼科醫院 上海愛爾眼科研究所，上海 200233；2上海?，斎鹨曆劭漆t院，上海 200011

我國兒童青少年近視發病率高，且有低齡化、進展快的趨勢[1]。近視快速進展伴眼軸長度（Axial length，AL）的過度增長，會導致眼后段的結構和功能的改變，尤其是進入高度近視階段，極大概率會出現彌漫或局限的視網膜變薄萎縮，脈絡膜變薄，視網膜脈絡膜血液灌注減少[2]。角膜塑形鏡可以有效控制AL增長，在配戴角膜塑形鏡控制近視進展的青少年中，觀察到AL縮短或增長延緩，同時脈絡膜增厚，脈絡膜血液灌注增加的現象[3-4]。由于脈絡膜是視網膜和鞏膜連接的中間層，其結構和功能的變化可能影響視網膜氧和營養物質的供應，及從視網膜到鞏膜間的級聯生物化學因子的生成和傳遞，最終影響眼球的生長變化。脈絡膜的重要性越來越受到近視領域學者的關注。過去只有有創的吲哚青綠造影能觀察到脈絡膜的大血管，現在無創、高分辨率的光學相干斷層掃描血管成像（Optical coherence tomography angiography，OCTA）能為同時觀測脈絡膜結構和微血管提供關鍵的技術支持。本研究利用OCTA技術檢測近視青少年接受角膜塑形鏡或框架眼鏡矯正前后黃斑區脈絡膜厚度及毛細血管密度變化，比較2種近視矯正方法前后脈絡膜生物參數變化的差異，并分析其與AL變化間的關系，從而探討脈絡膜在近視控制機制中的作用。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標準：①最佳矯正視力≥0.8；②等效球鏡度（SE）≥-5.50 D，散光度<1.50 D；③雙眼SE相差<1.00 D；④雙眼固視好；⑤眼壓<21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

排除標準：①近2周內使用過影響眼部及全身循環的藥物；②曾經或正在使用阿托品滴眼液、多點離焦框架眼鏡或多焦軟鏡、紅光激光等其他控制近視的措施；③不能配合完成檢查及隨訪；④眼部疾病和病理性改變、外傷、手術史；⑤全身循環系統疾病。

連續收集2020年7月至2022年10月在上海愛爾眼科醫院視光門診就診的青少年近視患者99 例（99眼）。根據患者選擇的近視矯正方式不同分為2組：對照組配戴單焦點框架眼鏡，角膜塑形鏡組配戴角膜塑形鏡。本研究經過上海愛爾眼科醫院倫理委員會批準（批號：SHAIER2020IRB01），遵循赫爾辛基宣言原則，在研究開始之前，獲得研究對象及監護人的知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 常規眼部檢查 所有納入對象均完成詳細的眼部檢查。自然瞳孔下充分霧視后行主覺驗光，得到屈光度，計算SE。采用IOLMaster 500（德國Carl Zeiss公司）測量AL。角膜塑形鏡組患者需進行以下檢查：熒光素鈉試紙（天津晶明公司）和淚液檢測濾紙（天津晶明公司）分別檢查淚膜破裂時間和淚液分泌量，以排除干眼癥；角膜內皮細胞計數儀（Topcon SP-3000P，日本拓普康公司）檢查角膜內皮細胞密度和形態；角膜地形圖儀（Pentacam 70700，德國達美康公司）檢查角膜屈光狀態、形態、高度等。

1.2.2 OCTA檢查方法 所有納入對象于戴鏡前、戴鏡后3個月在自然瞳孔下完成雙眼黃斑OCTA檢測。檢查時間為13:00至16:00。由經驗豐富的檢查者操作RTVue-XR Avanti設備（美國Optovue公司），選擇HD Angio Retina 6.0 mm及Enhanced HD line程序掃描，掃描時要求影像信號強度>50，掃描結束后系統自動生成黃斑區血流和結構圖，判斷圖像質量，若有殘余運動偽影予以重新掃描。Enface正面圖像顯示4個預設的分層區間：淺層視網膜毛細血管層、深層視網膜毛細血管層、外層視網膜、脈絡膜毛細血管層。脈絡膜毛細血管密度需計算得出，根據儀器說明選擇flow工具，以黃斑中心為圓點，手動選定3 mm半徑的圓形區域，系統自動給出血流面積和選定面積，用血流面積/選定面積得出該區毛細血管密度值。黃斑中心凹下脈絡膜厚度在Enhanced HD line掃描的OCT圖像上進行手動測量。

1.2.3 戴鏡和隨訪方法 對照組：驗配單焦點框架眼鏡后，除睡眠時間外全天配戴，配戴后每3個月常規復查視力、屈光度等。角膜塑形鏡組：按臨床常規流程驗配角膜塑形鏡（中國臺灣亨泰公司），保證配適良好，正式戴鏡后，每晚睡眠時間配戴8～10 h，戴鏡后1 d、1周、1個月、3個月，之后每3個月復查視力、角膜地形圖，并通過裂隙燈顯微鏡檢查眼前節。2組患者在戴鏡前及戴鏡后3個月均進行AL和黃斑區OCTA檢測。

1.3 統計學方法

系列病例研究。采用SPSS 23.0統計軟件進行分析。應用隨機數字法選一眼進行分析。服從正態分布的定量數據采用±s描述，不服從正態分布的采用M（Q1，Q3）表示；定性數據應用相對數進行描述。2組間戴鏡前后脈絡膜生物參數、AL和變化量的比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內戴鏡前后脈絡膜生物參數、AL的比較采用配對t檢驗，性別比例的比較采用卡方檢驗。脈絡膜毛細血管密度變化量和脈絡膜厚度變化量的相關關系，以及各自與AL變化量、年齡、性別的相關關系應用Spearman相關分析。角膜塑形鏡組脈絡膜厚度變化量與AL變化量進行簡單線性回歸分析。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

最終納入青少年近視患者99 例（99 眼），其中男47例，女52例，年齡6～17（9.9±3.5）歲。對照組47例（47眼），其中男21例，女26例，年齡10（9，12）歲；角膜塑形鏡組52例（52眼），其中男26例，女26 例，年齡9（9，11）歲。2 組患者的年齡、性別比例差異無統計學意義（S=2554.00，P=0.148；χ2=0.28，P=0.597）。

2.2 2 組近視患者戴鏡前后脈絡膜生物參數、AL及變化量比較

在組間，戴鏡前的脈絡膜毛細血管密度、脈絡膜厚度、AL 差異均無統計學意義（t=0.21，P=0.831；t=1.94，P=0.055；t=-0.75，P=0.455）；戴鏡后的脈絡膜毛細血管密度差異有統計學意義（t=-3.19，P=0.002），脈絡膜厚度、AL差異無統計學意義（t=-0.05，P=0.959；t=-0.50，P=0.622）；戴鏡前后的脈絡膜毛細血管密度變化量、脈絡膜厚度變化量、AL變化量差異均有統計學意義（t=-3.96，P<0.001；t=-5.79，P<0.001；t=2.46，P=0.016），見表1。

表1.對照組和角膜塑形鏡組組間戴鏡前后脈絡膜生物參數、AL及變化量的比較Table 1.Comparison of choroidal biological parameters, axial length and changes between control and orthokeratology lenses groups before and after wearing lenses

在對照組內，戴鏡前后脈絡膜毛細血管密度、脈絡膜厚度差異均無統計學意義（t=-0.34，P=0.736；t=1.73，P=0.091），AL差異有統計學意義（t=-13.41，P<0.001）。在角膜塑形鏡組內，患者戴鏡前后脈絡膜毛細血管密度、脈絡膜厚度、AL差異均有統計學意義（t=-5.15，P<0.001；t=-5.87，P<0.001；t=-3.70，P<0.001）。

2.3 戴鏡前后脈絡膜毛細血管密度及脈絡膜厚度變化量的相關分析

在對照組和角膜塑形鏡組組內，戴鏡前后脈絡膜毛細血管密度變化量與脈絡膜厚度變化量、AL變化量、年齡、性別均無相關性（均P>0.05）。

在對照組內，治療前后脈絡膜厚度變化量與AL變化量、年齡、性別均無相關性（均P>0.05）。在角膜塑形鏡組內，治療前后脈絡膜厚度變化量與年齡、性別無相關性（r=0.23，P=0.097；r=-0.22，P=0.110），與AL變化量呈負相關關系（r=-0.54，P<0.001）；以AL變化量為因變量Y，脈絡膜厚度變化量為自變量X，模型Y=0.09764-0.00291X，模型檢驗F=28.88，P<0.001，回歸系數t檢驗t=-5.18，P<0.001，決定系數R2=0.369，提示角膜塑形鏡組近視患者脈絡膜厚度增加可能是控制近視進展的保護因素。

3 討論

角膜塑形鏡是目前醫學界公認的有效控制青少年近視的方法。配戴角膜塑形鏡后，角膜中央區被壓平，光線經過該區清晰聚焦于中心視網膜上，角膜旁中央區隆起變陡，形成光學離焦環，光線經過此環在周邊視網膜前產生近視離焦現象，周邊近視離焦誘導AL增長放緩甚至縮短[3]。在動物試驗及人類臨床研究中發現，施予負透鏡造成遠視性視網膜離焦后，脈絡膜變薄，AL增長；而施予正透鏡造成近視性視網膜離焦后，脈絡膜變厚，AL縮短[4-5]。角膜塑形鏡矯正近視的相關研究也觀察到，AL增長放緩或者縮短的同時常伴有脈絡膜增厚的現象，且這種現象在治療期內持續存在[3-4,6-7]。由此可以推測脈絡膜厚度變化可能與視覺刺激驅動的眼部生長和近視發展變化有關，而脈絡膜是高度血管化的組織，脈絡膜厚度變化又極有可能與脈絡膜血流變化有關。Zhou等[5]在豚鼠的形覺剝奪近視實驗中，發現豚鼠的脈絡膜厚度與脈絡膜血液灌注密切相關，且兩者都與近視發展和回退雙向關聯。Zhang等[8]在豚鼠的3種近視模型研究中，也證明脈絡膜厚度改變與脈絡膜血液灌注改變強相關，且呈正相關關系。人類黃斑區是視網膜中心區域，對視覺刺激最敏感，有良好固視功能，該區的營養供應和代謝交換完全依賴脈絡膜血液灌注，黃斑中心凹下脈絡膜也是最厚的，因此黃斑區也是最佳的觀測視覺刺激誘導脈絡膜結構和血液灌注變化的區域。

已有較多臨床研究觀察到近視青少年在配戴角膜塑形鏡的治療期內黃斑中心凹下脈絡膜厚度較治療前增加[3,7,9]，然而關于配戴角膜塑形鏡后脈絡膜血流的研究卻相對較少，近年來隨著技術的進步和對脈絡膜關注度的提升，血流相關的研究也在逐漸開展。王怡然等[10]檢測到近視青少年配戴角膜塑形鏡1個月后，黃斑區脈絡膜厚度和脈絡膜血管指數明顯增加；Zhu等[11]的研究發現近視青少年配戴角膜塑形鏡1周后，黃斑中心凹下脈絡膜厚度、脈絡膜血管指數與基線相比明顯增加，且戴鏡后1個月和3個月都穩定不變；Wu等[12]學者在近視青少年配戴角膜塑形鏡1個月后，也監測到黃斑區脈絡膜血管管腔面積和脈絡膜厚度同時增加的現象；本研究也顯示角膜塑形鏡組患者戴鏡3個月后脈絡膜厚度、脈絡膜毛細血管密度增加了，且角膜塑形鏡組脈絡膜厚度變化量及毛細血管密度變化量均高于對照組。以上臨床研究中，雖然代表脈絡膜血液灌注的指標各有不同，但結果都提示近視青少年配戴角膜塑形鏡后黃斑區脈絡膜血液灌注增加，與此同時脈絡膜厚度也增加。

在豚鼠和人類的脈絡膜血流研究中，發現血流影響脈絡膜厚度的現象[5,8]。在顳側睫狀動脈橫斷的豚鼠實驗中，顳象限的脈絡膜血液灌注較基線明顯減少，顳象限脈絡膜厚度也減少，但鼻象限則沒有，推測是由于脈絡膜血液灌注減少所致[8]。人類在體研究中，血管擴張劑全身給藥后，脈絡膜血液灌注和脈絡膜厚度會增加；而玻璃體腔注射貝伐單抗后，脈絡膜血液灌注和脈絡膜厚度會減少[5]。綜合以上研究的結論，推測配戴角膜塑形鏡矯正近視后，產生周邊近視離焦的光學刺激，視網膜發生復雜的光化學反應，啟動了從視網膜到鞏膜間的生物調控因子的級聯生成和傳遞，調控脈絡膜各級血管快速擴張，引起血流增加，脈絡膜增厚，改善鞏膜缺氧，繼而影響鞏膜重塑，最終延緩AL增長。

本研究對于AL增長的分析結果也與類似研究[3,11]一致。本研究2組患者在戴鏡3個月后的AL雖然較基線均增加，但角膜塑形鏡組的AL增幅小于對照組。按照之前的推測，我們需要進一步驗證2組AL變化量與各自脈絡膜厚度變化量、脈絡膜毛細血管密度變化量的相關關系，相關性分析顯示對照組治療前后AL變化量與脈絡膜厚度變化量無相關性；而角膜塑形鏡組治療前后AL變化量與脈絡膜厚度變化量呈負相關關系。Jin等[9]的研究發現在配戴角膜塑形鏡后3個月的治療期內，雖然AL變化不明顯，但AL變化量與黃斑脈絡膜厚度增加量呈負相關關系。Wu等[12]觀察了近視青少年接受角膜塑形鏡治療1個月的脈絡膜參數變化及1年的AL變化，應用多元線性回歸分析數據顯示戴鏡后1個月的脈絡膜血管腔面積變化量、脈絡膜厚度變化量與戴鏡后1年的AL變化量呈負相關關系。Zhu等[11]也監測了配戴角膜塑形鏡3個月治療期內脈絡膜結構、血流及AL的變化，數據分析顯示黃斑區脈絡膜厚度變化量、脈絡膜血管指數變化量均與AL變化量呈負相關，且脈絡膜血管指數變化量與脈絡膜厚度變化量呈正相關。本研究與上述研究均顯示角膜塑形鏡組AL變化量與脈絡膜厚度變化量呈負相關關系。由此可見，脈絡膜增厚及增厚的幅度與角膜塑形鏡驅動的AL增長放緩有密切的聯系，可能在眼球生長的穩態控制中起重要作用。

無論是角膜塑形鏡組還是對照組，2組各自的AL變化量與脈絡膜毛細血管密度變化量均無相關性，且脈絡膜厚度變化量和脈絡膜毛細血管密度變化量也無相關性。不過Zhu等[11]的研究結果卻顯示AL增幅與脈絡膜毛細血管血流空隙減少量呈負相關，脈絡膜厚度增幅與脈絡膜毛細血管血流空隙減少量呈正相關。脈絡膜血管系統極其復雜，根據血管管徑大小，分大血管層、中血管層、毛細血管層，其中毛細血管層最薄，各血管亞層在近視發生發展過程中的變化并不清楚。李疏鳳等[13]在兒童低中度近視進展1年的隨訪研究中發現，兒童在近視進展過程中，脈絡膜厚度變薄，脈絡膜毛細血管密度降低。但有研究對SE為（-1.08±1.14）D的7～9歲兒童進行橫斷面研究，得出了隨著AL增長，脈絡膜開始變薄，脈絡膜毛細血管密度增加，且與脈絡膜厚度無相關性的結果[14]。Li等[15]利用增強深部成像的光學相干斷層掃描（Enhanced depth imaging optical coherence tomography，EDI-OCT），開發了一種基于深度學習的脈絡膜亞層自動分割技術，用以分析近視兒童脈絡膜各亞層血管的形態特征，各亞層血管厚度隨近視SE增加均減少，但大血管層厚度在總厚度中的占比下降更多，提示大血管層可能與近視及AL增長關系更加密切。Li等[7]監測了近視兒童配戴角膜塑形鏡1、6 個月時黃斑中心凹下脈絡膜厚度變化，也對脈絡膜各亞層血管層進行了分析，發現戴鏡1 個月和6 個月時脈絡膜厚度和大血管層厚度較基線均明顯增加，大血管層在脈絡膜厚度中占比分別是77%和80%，大血管層厚度變化是中心凹下脈絡膜增厚的主要原因。脈絡膜毛細血管層和中血管層作為一個復合體來分析，在戴鏡1 個月和6 個月時也顯示較基線小幅度增加，但是變化量小于海德堡OCT的分辨率。由于不同研究的設計方案、研究對象、檢測方法和設備、觀察指標等的差異，可能會導致脈絡膜毛細血管密度和脈絡膜厚度、AL等的相關分析出現不同結果。而且大多數研究都不能僅用單一的設備和方法同時觀察脈絡膜各亞層的形態結構和血液灌注，所以僅僅研究脈絡膜毛細血管層灌注，不能反映或者代表全層脈絡膜血液灌注狀態，以后應該多考慮各亞層血管的灌注與各亞層脈絡膜厚度的相關性，以及全層脈絡膜血液灌注與脈絡膜厚度的相關性。

脈絡膜厚度和血液灌注可能受很多因素影響，其中年齡和性別的影響不容忽視，故本研究也將年齡、性別與戴鏡前后脈絡膜厚度、毛細血管密度變化量之間的關系進行了分析，結果顯示2組患者年齡、性別與戴鏡前后脈絡膜厚度、毛細血管密度變化量均無相關性。徐玲等[16]研究發現近視兒童脈絡膜厚度隨年齡增長而減少，還有研究表明健康成年人中，男性脈絡膜比女性厚，脈絡膜血流與年齡呈負相關，女性的脈絡膜血流隨年齡變化更明顯[17]?？赡苡捎诒狙芯考{入的青少年年齡跨度小，觀察時間較短，所以沒有發現任何相關性。今后還有待更大樣本、更長時間的研究觀察來分析年齡、性別對脈絡膜的影響。

由于受到客觀因素的影響，本研究存在不足和局限性：樣本量不夠大，觀察時間不夠長，沒能納入高度近視患者；另外由于OCTA技術的局限性，無法檢測中大血管的密度，今后可能考慮與其他檢測脈絡膜中大血管的技術結合起來，全面分析脈絡膜的結構和血液灌注。

綜上，本研究初步觀察了角膜塑形鏡矯正青少年近視的過程中黃斑區脈絡膜厚度和毛細血管密度的變化，并探討了脈絡膜生物參數變化與AL變化間的關系，發現近視青少年配戴角膜塑形鏡后，黃斑區脈絡膜毛細血管密度增加，中心凹下脈絡膜厚度增加，AL增長延緩，AL變化量與脈絡膜厚度變化量呈負相關，脈絡膜厚度增加越多，AL增幅越少，提示脈絡膜增厚可能是控制近視進展的保護因素，今后可考慮用脈絡膜厚度作為近視監控的早期預測指標，幫助指導臨床醫師的近視控制決策。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明 張丹鳳：課題設計，收集數據，資料分析及解釋，撰寫論文，根據編輯部的修改意見進行論文修改。王平、蔡勁鋒：課題設計，修改論文并參與編輯部修改意見的答復。王夢如、胡晨曦、劉瑜、任小艷：收集數據和資料分析