基于數據驅動的中藥制藥過程質量標志物（Q-Marker）監測方法研究及實踐

張 磊 ，林 梅 ，陳雪艷 ，蘇小琴 ，尚獻召 ，李德坤 ，張鐵軍，鞠愛春 *

1.天津天士力之驕藥業有限公司，天津 300410

2.天津市中藥注射劑安全性評價企業重點實驗室，天津 300410

3.天津藥物研究院，天津 300462

中藥產品質量是保障中藥制藥產業發展的基石，持續提升中藥質量控制水平是中醫藥現代化與國際化工作的目標，也是中藥工業高質量發展的基礎。中藥質量控制水平的進步需要以中藥制藥工程科技創新為支撐。中藥制藥工程科學的首要任務，是通過科技創新建立符合中藥特點的質量控制方法學與先進制藥技術體系，根據中藥制藥現狀，解決控什么、測什么、如何控、如何測等工程科技難題[1]。圍繞該任務，引進創新質量研究理念，挖掘中藥質量內涵，構建具有中藥特點的質量表征體系，從而形成質量控制指標，將成為解決“控什么”及“測什么”難題的突破口。識別中藥制造關鍵工序，將質量目標設計進關鍵制造工序中，創建過程分析技術（process analysis technology，PAT）平臺并借助數據挖掘算法對制藥過程建模，進而對質量目標實施全過程監測，為解決“如何控”及“如何測”問題提供技術條件。

中藥質量標志物（quality marker，Q-Marker）及其方法學的建立，為中藥質量表征與評價開創了新的模式。中藥Q-Marker 來源于中藥材及其加工過程，可以作為反映中藥安全性和有效性的標示性物質進行質量控制[2]。中藥Q-Marker 將藥效物質與中藥生物屬性、組方配伍理論相融合，強化了中藥有效性-物質基礎-質量控制指標的關聯度[3]，將其作為質量控制目標符合中醫藥自身特點。隨著中藥產業智能化與信息化轉型的廣泛開展，大量工業傳感器、智能檢測儀器及網絡信息系統被用于中藥制造過程數據采集與管理，逐漸形成制藥工業大數據。數字化時代涌現出的數據挖掘技術為從海量制藥過程數據中辨析質量變化規律，為建立質量控制方法提供了強大的技術引擎。本文根據中藥及其制造工業特點，結合筆者在中藥質量控制技術方面的研究工作，提出構建基于數據驅動的中藥制造過程Q-Marker監測方法，其核心涉及中藥Q-Marker 識別、工業數據挖掘、PAT 系統開發3 個關鍵技術領域。同時，將該方法在注射用益氣復脈（凍干）（Yiqi Fumai Lyophilized Injection，YQFM）產品質量控制中進行了產業轉化應用。本方法可為開發具有自身特色的中藥工業質量控制技術提供思路，也為數字化時代下中藥制藥工程科技創新提供參考。

1 中藥制藥過程監測Q-Marker 的必要性

藥品質量控制水平的提升，需要以不斷進步的藥品監管科學為引導。美國食品藥品監督管理局于2004 年頒布《過程分析技術指南》，明確指出應增強對制造過程的理解和控制能力來確保持續生產出質量符合要求的藥品，并鼓勵制藥行業開展對制藥過程分析創新技術的研究與應用。國家藥品監督管理局于2017 年加入國際人用藥品注冊技術協調會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）以來，持續推進藥品監管與國際先進技術接軌，逐步在工業界轉化實施國際先進標準與指南。其中，ICH Q8（R2）倡導采用質量源于設計理念保障藥品質量，強調要明確物料性質與工藝參數對產品質量的影響規律，重視對產品關鍵質量屬性和制造工藝的理解及生產過程的控制。根據以上原則，中藥質量控制將從成品質量檢測傳統模式轉型為對制造全過程控制的新范式。在認知層面，需要不斷提升對制造過程質量變化規律的理解。在工程研發上，應逐步突破制造過程測管控關鍵技術難題，圍繞制造過程各工序構建控制策略。這其中首先需要明確定義制造過程中“測”的對象，根據中藥自身特色與臨床功效設計合理的質量控制指標，基于該指標實施中藥制造過程監測。

制藥過程控制已經成為提升中成藥質量水平的關鍵路徑，而確定質量評價指標是實現制造過程質量管控的前提?，F代中藥質量控制通過借鑒化學藥質量評價模式，建立了以指標性成分檢測為依據的過程質量控制體系。但是，中藥制劑成分復雜，臨床作用機制不明，單一或幾個指標性成分與藥效相關性不強[4]。另一方面，不同藥材往往含有同一成分，多數質量檢測中的“有效成分”雖然與中藥功效相關，但專屬性、特異性及在方-證對應方面的針對性不足，達不到合理評價質量的要求[5-6]。中成藥多以復方制劑作為臨床給藥形式，藥效物質基礎是通過具體臨床方劑發揮功效，在方劑配伍的環境下揭示藥效物質基礎更能反映臨床療效[7]。由此中藥制劑及生產過程質量評價指標需要充分考慮中藥組方配伍規律，才更符合中醫藥理論。中藥制劑的生產經歷藥材、飲片加工、提取物及制劑等過程，產業鏈較長，生產過程會發生復雜的物理及化學變化?！吨兴幮滤庂|量標準研究技術指導原則（試行）》強調對藥材/飲片、中間體、制劑藥用物質在不同環節間的量質傳遞研究，從而提高全過程質量控制水平。因此，中藥制劑質量控制指標需要具備質量傳遞與可溯源的特性，從而揭示質量在整個生產全過程的傳遞規律。綜上，簡單照搬化學藥的質量控制模式不能反映中藥本身的特色及臨床療效，也無法充分表征中藥質量內涵，需要構建符合中藥用藥規律及中藥生產特點的制造過程質量評價體系。

針對以上問題，需要對中成藥進行全面、系統性的質量研究，識別與臨床療效緊密相關的關鍵質量屬性，形成質量控制指標群。中藥Q-Marker 理念為中藥質量研究開辟了全新思路，為合理設計質量控制指標提供了依據。中藥Q-Marker 從有效性、特有性、復方配伍環境、質量傳遞與溯源及可測性5個要素反映了中藥質量的科學內涵，形成了“五原則”的研究路徑[3]?！坝行浴笔荙-Marker 的核心，Q-Marker 理論將傳統中藥藥性（味）納入物質基礎研究，強調化學成分與“藥性”和“藥效”及臨床顯效形式間的關聯關系，形成“性-效-物”三元論創新思維，使Q-Marker 充分表征了中藥治療疾病的物質基礎，反映了中藥自身特色的質量內涵[8]?；凇坝行浴痹瓌t，Q-Marker 可以作為表征中藥安全性和有效性的指標進行質量評價與過程監測?！疤赜行浴敝窺-Marker 能代表同一類藥材的共有性并區分與其他類別藥材的特征性成分，或能反映同一類、不同中藥材間的差異性成分[9]?！疤赜行浴笔侵兴庂|量控制“專屬性”的基本條件，能夠對藥材真偽進行鑒別和評價[9]?；谔赜行詢群?，Q-Marker 能夠作為特征性成分反映制造過程質量變化趨勢，評價產品質量批次間的差異。復方配伍理論是中醫藥理論的核心內容之一，同一中藥材在不同方劑中發揮的作用及其藥效物質可能不同，中藥Q-Marker 針對疾病病因和治法治則，從方劑配伍環境出發，著眼于方劑臨床運用最終效應成分及其功效的臨床表達，使質量研究還原到中醫藥理論和臨床作用的本質[3]。在對中藥復方制劑的質量控制中采用QMarker 為指標，能夠更加準確反映方劑的臨床療效，與中醫藥理論聯系更加緊密。中藥制藥過程控制需要對質量指標開展量值傳遞分析與質量溯源，中藥Q-Marker 從植物中的生物合成出發，經歷藥材及飲片加工、提取制劑生產，到體內代謝全過程，顯示出質量的傳遞性與溯源性，具有建立全程質量控制體系的應用價值[10]。因此，圍繞中藥Q-Marker將有利于建立中藥生產全程質量控制體系。中藥生產過程的質量控制，需要首先對指標成分進行定量分析，并對其開展過程監測，才能充分體現其量值傳遞規律。Q-Marker 具有一定含量或暴露量，具備定量測定的方法并且測定方法符合專屬性要求，即“可測性”特征[10]。使Q-Marker 能夠準確表征工藝參數對質量的影響，適用于在中藥生產過程中進行定量分析，從而充分反映量值傳遞規律，使QMarker 在中藥生產過程中能夠被定量分析，表征工藝參數對質量的影響，從而充分反映量值傳遞規律。

基于中藥Q-Marker 內涵，以中藥Q-Marker 為質量控制指標群，能夠充分反映與中藥臨床有效性密切相關的質量屬性，同時保留了中藥遣方用藥的基本特色，符合中醫藥傳統理論。在中藥制造過程中對Q-Marker 實施監測，可以從藥材源頭到成方制劑全面表征中成藥質量溯源及變化規律，為具有產業特點的中藥制藥工程技術升級研究提供目標導向。因此，有必要開展生產過程中Q-Marker 監測技術研究。在Q-Marker 理論體系指導下，國內研究者對多種中藥材及復方制劑的Q-Marker 開展了預測分析研究[11-14]，為識別Q-Marker 并將其作為質量控制指標提供了依據。

2 基于數據驅動的中藥Q-Marker 過程監測技術建立

《中國制造2025》著眼于建設制造業強國戰略目標，提出以加快新一代信息技術與制造業深度融合為主線，以推進智能制造為主攻方向的指導思想，為中藥制造工程技術創新發展指明了新的方向?！吨嗅t藥發展戰略規劃綱要（2016—2030 年）》指出要促進信息化、智能化與工業化相融合，加快中藥制藥的現代化進程。以政策為引導，向數字化與智能化轉型已經成為中藥制藥產業升級的突破口。大數據是當今世界的潮流和智能化時代的典型技術特征。在推進智能制造建設進程中，中藥工業加速引進自動化控制設備、工業傳感器和現代分析儀器采集制造數據，通過工業網絡與信息化系統對數據進行存儲與管理，積累了海量生產過程與產品質量數據，形成了以工業大數據為主體的新型信息資產，其中蘊含豐富的知識價值。對中藥制藥工業數據充分挖掘，將獲取比傳統實驗室研究更加全面的質量規律信息，轉變依靠經驗做出管理決策的模式，為制藥過程質量控制、制藥工藝品質優化、生產管理及企業經營決策提供技術支撐[15]。因此，中藥制藥工業對采用先進數據挖掘技術具有強烈意愿，使基于數據驅動的生產過程控制創新技術逐漸形成。

基于數據驅動的中藥制造Q-Marker 監測，是將中藥自身質量特點與中藥工業數字化智能化轉型技術趨勢相融合的中藥制藥過程控制體系，該體系建立的技術路線見圖1。首先，識別中成藥Q-Marker并將其設計成為制造過程質量控制指標。其次，借助現代檢測儀器及過程分析設備持續收集工業化生產過程中的Q-Marker 數據與工藝數據，利用統計分析、機器學習等數據挖掘技術對大量歷史數據進行解析，進一步明確Q-Marker 在生產中的變化規律及其與產品質量間的關系，制定出Q-Marker 過程控制標準。最后，構建中藥制藥PAT 系統，通過數據分析開發PAT 模型用于對Q-Marker 實施過程監測，確保制造過程Q-Marker 符合制定的控制標準，最終保障中成藥質量穩定可控。其中，制藥工業質量數據挖掘與PAT 技術體系建立，都需要大量制藥過程數據積累及數據分析技術作為保障。

2.1 中藥Q-Marker 過程監測指標識別

辨識中藥Q-Marker，明確與藥性、藥味及藥效相關聯的化學實體，為中藥質量控制提供具體指標。中藥Q-Marker 方法學為識別中藥所含Q-Marker 打造了豐富的技術工具。在理論創新層面，中藥QMarker“五原則”理論體系為Q-Marker 的發現提供了路徑[3]，如在針對當歸四逆湯的質量研究中，根據“五原則”篩選出了阿魏酸、藁本內酯、肉桂酸等9 個Q-Marker[16]?！靶?效-物”三元論是將“藥性”相關物質納入中藥Q-Marker 研究中，解析藥性（藥味）或藥效與不同化學成分群及化學實體的關聯關系[8,10]。在該理論指導下，可以利用仿生技術及生物效應模型表征“功效五味”，借助電子鼻、分子受體、系統生物學等技術發現與中藥藥性-藥效相關的Q-Marker[8,17]。在機制研究方面，由于Q-Marker與中藥藥效密切相關，可采用成分分析結合活性檢測[18]、網絡藥理學[19]等技術發掘Q-Marker。

中藥Q-Marker 理論的廣泛應用為質量標準提升提供了有力支撐。依據中藥Q-Marker“五原則”，Q-Marker 應對中藥形成過程各環節的化學成分組進行系統表征，明確量值傳遞及其變化規律。中藥質量控制應著眼于中成藥形成全過程，建立基于質量傳遞與溯源的全程質量控制體系。因此，需要將中藥Q-Marker 作為制造過程或關鍵制造單元的評價指標，形成藥材/飲片、中間體（中間產物）、制劑全流程的Q-Marker 監測與控制模式，通過對制造過程Q-Marker 的監測，確保質量控制指標在生產過程中的量值傳遞處于受控狀態，從而保障產品質量穩定可控。

2.2 中藥制藥工業質量數據挖掘

中藥工業向數字化、智能化轉型進程中，先進制造裝備與工業傳感器的普及，使制造過程能夠及時記錄不斷細化的工藝參數與狀態參數?，F代檢測技術如色譜[20]、質譜[21]、核磁共振[22]等技術的推廣，更加全面地表征了生產過程及產品質量數據。中藥制造工藝參數、過程變量、物料檢測數據、質量檢驗數據形成了多樣化的中藥工業數據生態網，是中藥產業重要的知識資源。如何充分利用這些大數據資源，已成為中藥智能制造及質量控制研究的熱點問題[23]。

中藥制藥工業數據的利用，需要以數據挖掘技術為支撐，常用的數據挖掘方法包括統計學、多變量統計過程控制、機器學習等。近年來，中藥領域在利用數據挖掘進行質量評價與控制方面開展了諸多理論研究與產業實踐。制藥企業應該每年進行產品質量回顧分析[24]，對于中藥過程參數及質量相關歷史數據，可采用主成分分析和偏最小二乘算法實施回顧分析，根據統計量評估具有高風險的過程變量及潛在的風險批次，辨識出影響成品質量的關鍵變量[25]。機器學習是解決大數據問題的重要技術，可借助數學模型來發現中藥制造過程規律，實現對工藝的控制。在一項對熱毒寧注射液工業數據挖掘的研究中，研究者依托數字化工廠收集了200 多批次金銀花和青蒿浸膏生產過程數據，采用回歸樹、隨機森林和梯度提升算法建立醇沉工藝模型，根據模型性能參數識別出關鍵變量，并最終優化了工藝控制范圍[26]。人工神經網絡作為人工智能領域最受關注的技術，在中藥制藥數據挖掘中也得到應用，如在三七柱色譜過程中收集多個歷史批次光譜數據和質量數據，采用卷積神經網絡建立預測分析模型，得到滿意的效果[27]。徐冰等[28]提出了中藥工業大數據分析架構，并針對中藥制造過程質量傳遞結構及專業性特征，開發了一系列數據建模關鍵技術，為中藥制造大數據深度分析提供了策略。已有研究評估了不同數據分析技術在中藥質量控制中應用的可行性，其具體方法與理論成果為中藥制藥工業數據挖掘提供了豐富的技術儲備。

圍繞Q-Marker 開展的中藥工業數據挖掘工作主要包括2 個方面內容。首先，利用現代分析儀器，在商業化生產中的關鍵制造工序或制造全流程持續采集Q-Marker 檢測數據，經過一定時間的累積形成制造過程Q-Marker 歷史數據集。其次，借助統計分析等數據挖掘方法解析不同工序Q-Marker 指標長期以來在實際生產中的波動規律，以數學模型等方式建立制造過程Q-Marker 與成品制劑中對應的QMarker 指標間的關聯關系。在此基礎上，以成品制劑Q-Marker 指標的控制標準為依據，通過模型計算得出制造過程中間體Q-Marker 控制標準。目前，針對化學藥品的過程控制，國家藥品監督管理局藥品審評中心已經發布的技術要求對關鍵中間產品制定控制標準[29]。但是對中藥制藥過程中間體的標準尚未有明確的指導原則與技術要求。因此，借助工業數據分析制定中藥過程關鍵中間體Q-Marker 指標的控制標準，對實施中藥制造管控具有現實的指導意義。

2.3 PAT 技術體系構建

由于中藥化學組成及制造過程的復雜性，過程參數的可測性和可觀性成為能否科學管控中藥制藥過程的關鍵因素[1]。中藥生產中的原料、中間體及產品的質量分析一般采用離線檢測方式，質量信息的獲取滯后于生產過程，不利于及時控制產品質量。PAT 通過及時測定原料、過程中物料及生產過程的關鍵質量及性能指標，來設計、分析和控制生產過程[30]。中藥制藥PAT 結合了過程檢測、數據分析、數學建模等關鍵技術，辨識過程物料質量屬性、過程參數及產品質量屬性間的關系，對制藥過程物料質量屬性及過程性能實施測量、分析與控制[31]。中藥制藥PAT 技術體系的建立是一項系統工程，基于中藥制藥生命周期及其PAT 特點，PAT 方法建立包括過程認知、過程測量、過程控制、過程建模和持續改進5 個關鍵步驟[31]。王馨等[32]介紹了中藥制造PAT 方法開發的具體流程，包括設備與數據需求評估、分析目標設定、分析工具選擇、方法開發與驗證以及持續維護等步驟。在產業實踐中，以近紅外光譜（near-infrared spectroscopy，NIRS）為代表的過程檢測技術已成為中藥制造實施PAT 的主要技術手段，得到了廣泛的研究與應用[33-34]?！吨袊幍洹?020 年版[35]收錄了NIRS 和拉曼光譜法的指導原則，明確了對物料均勻性和定量分析的標準操作流程?！睹绹幍洹穂36]提供了NIRS 分析方法的開發標準，規定應進行方法專屬性、線性、檢測范圍、準確度、精密度和穩健性6 項性能驗證。這些研究成果與技術標準為中藥制造PAT體系的構建與應用提供了指導。

中藥制造Q-Marker 的PAT 技術體系建立，是在確定制藥過程Q-Marker 前提下，根據中藥產品工藝特點，選擇適用于分析目標和物料屬性的過程檢測技術，持續采集商業化規模的制造過程數據，通過建模技術開發針對Q-Marker 定量分析的PAT 方法。生產過程監測貫穿于中成藥的生產全過程，需要在藥材/飲片、中間體、生產過程物料及成品制劑不同階段，建立Q-Marker 的PAT 監測技術?？刹捎肞AT 方法對藥材中的Q-Marker 含量進行定量分析，從而評價藥材質量。如白鋼等[37]建立了對金銀花中綠原酸、異綠原酸A 等4 個Q-Marker 同時定量分析的NIRS 模型，可用于Q-Marker 含量的快速測定。同時，通過人工神經網絡算法開發了QMarker 與抗炎活性間的關系，實現了通過NIRS 掃描即可以評價金銀花的抗炎功效。在飲片炮制加工中采用PAT 技術，可快速評價炮制前后制品質量變化，如對陳皮生品及飲片中5-羥甲基糠醛、蕓香柚皮苷等5 個指標成分建立了NIRS 定量分析方法，為飲片質量評價與炮制工藝控制提供了快速、簡便的分析方法[38]。對于生產過程的控制，基于前期設計的Q-Marker 過程控制標準，借助PAT 方法實施過程監測。對于生產工序中間體，建立PAT 方法對中間體進行定量分析[39-40]，評價中間體的質量是否滿足要求，或根據中間體質量指標建立前饋控制策略[41]。在生產設備或管路中安裝PAT 檢測儀器或傳感器，采用PAT 技術對工藝過程中物料質量進行在線監測，實時分析質量指標的變化趨勢，如提取[42]、柱色譜過程[43]等，可判斷過程質量是否處于受控狀態。同時，借助PAT 獲取的過程監測數據對生產工藝進行控制，如對三七大孔樹脂吸附工藝采用紫外-可見光譜技術監測皂苷含量，從而精確控制過程終點[44]。通過將PAT 方法部署在中藥制造各環節的管控中，實現對制造過程質量監測，提升中藥制造過程質量控制水平。

3 YQFM 質量管控實踐

YQFM 是由紅參、麥冬及五味子為原料，采用現代工藝精制而成的中藥無菌凍干粉針劑。其中，紅參為人參的栽培品經過蒸制、干燥工藝而成的炮制品，性偏溫，具有大補元氣、復脈固脫、益氣攝血的功效[45]，中醫臨床上廣泛用紅參對虛脫患者進行補益[46]。近年來，圍繞YQFM 的物質基礎[47]、藥效機制[48-50]及臨床療效[51]開展了系統性研究，對產品的認知不斷深入，有必要借助現代工程理論與創新技術實施制藥過程管控，不斷提升產品質量水平。中藥制造PAT 已經成為中藥工業實施先進制造的關鍵技術之一[31]。YQFM 生產過程制造工序較多，包括提取、醇沉、配液、超濾、除菌濾過及冷凍干燥等。前期工作將PAT 引入YQFM 生產過程中，開展了基于NIRS 的PAT 分析方法研究，包括紅參乙醇提取[52]、麥冬水提取[53]及五味子水提取[54]過程的在線分析，紅參提取物快速質量檢測[55]，制劑過程中間體質量快速分析[53]等，形成了基于PAT 的YQFM 生產過程質量分析體系。通過PAT 體系能夠對指標成分在YQFM 制造過程中的變化進行實時分析，實現了關鍵質量指標在生產過程中的可視化，有助于及時判斷制造過程中質量的變化趨勢，為進一步開發相應的質量監測技術與工藝控制策略提供基礎。本文在前期研究的基礎上，依據所提出的技術路線，在YQFM 制造過程關鍵制造工序中開發了基于數據驅動的Q-Marker 監測技術，并應用于商業化生產質量管控中。

3.1 Q-Marker 的識別

前期基于中藥Q-Marker 理論，筆者采用中藥藥性學、藥效學及網絡藥理學等方法，對YQFM 的QMarker 完成了預測研究[56]，并將其與YQFM 臨床有效性開展了關聯分析[57]，最終確定10 種人參皂苷類物質（人參皂苷Rb1、Rg1、Rf、Rh1、Rc、Rd、Re、Rb2、Ro、Rg3），3 種麥冬皂苷類物質 [麥冬皂苷C、麥冬苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷、偏諾皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖苷]，及果糖和五味子醇甲合計15 個化學成分為YQFM的Q-Marker。通過對Q-Marker 的識別，進一步明確了YQFM 中與質量相關的物質基礎，為設計制造過程質量控制目標提供了依據。

依據組方配伍原則，YQFM 以紅參為君藥，麥冬為臣藥，五味子為佐藥。從YQFM 識別出的15個Q-Marker 中，10 個來源于紅參、4 個來自麥冬、1 個來自五味子，數量上與該制劑的藥材配伍地位一致。YQFM 作為中藥復方制劑，其所含的QMarker 數量較多，不同化學實體的理化性質及含量存在較大差異，將其全部作為制造過程質量控制指標同時進行監測存在較大難度。紅參作為君藥，發揮大補元氣、復脈固脫的主體作用。因此，本研究選取來源于紅參中的人參皂苷Rb1、Rg1和Re 為代表，作為YQFM 制造過程Q-Marker 指標，對本文提出的技術路線開展示范性研究，為進一步將更多Q-Marker 納入過程質量監測體系提供參考。

3.2 關鍵制造工序Q-Marker 控制標準建立

作為無菌藥品，YQFM 在制劑成型過程中一方面應保障制造環節的無菌性，去除微生物及其他潛在有害成分，另一方面還需要對藥效物質的含量進行嚴格控制。其中，超濾工序采用膜分離技術，該技術具有環保、高效、操作簡便等特征，常作為中藥注射劑生產中除去內毒素的關鍵工序[58]。研究表明，在YQFM 的超濾工藝中，超濾膜對人參皂苷類成分具有選擇性吸附功能，不同類型的人參皂苷保留率存在較大差異[59]。因此，建立超濾工序的質量監測技術對YQFM 產品質量控制有重要意義。

藥品制造過程質量數據分析是建立Q-Marker監測體系的核心技術環節，目的是通過挖掘歷史生產數據從而設計出制造過程中間體Q-Marker 的控制標準，為后續實施過程監測提供基礎。人參皂苷Rb1、Rg1和Re 是YQFM 的質量控制指標，成品質量標準對其含量設置了明確的控制限值。本研究通過對超濾工序人參皂苷含量與成品中人參皂苷含量間的關系進行分析，建立超濾工序中間體人參皂苷的控制標準。研究共采集了2021—2022 年85 批YQFM 制造過程超濾工序及對應批次成品中人參皂苷Rb1、Rg1和Re 含量數據，由于人參皂苷Rg1和Re 含量相對較低，因此將這2 個成分含量之和作為整體控制指標。超濾工序與成品制劑中人參皂苷含量關系見圖2、3?？梢钥闯?，超濾工序和成品中人參皂苷含量呈現明顯線性相關。因此，本研究假設二者在成品質量標準范圍內符合線性關系，可建立線性模型，基于模型參數來計算超濾工序人參皂苷含量的控制標準。

圖2 超濾工序與成品制劑中人參皂苷Rb1 含量關系圖Fig.2 Relationship between content of ginsenoside Rb1 in ultrafiltration process and final product

圖3 超濾工序與成品制劑中人參皂苷（Rg1＋Re）含量關系圖Fig.3 Relationship between content of ginsenosides (Rg1 +Re) in ultrafiltration process and final product

線性模型的形式如公式（1）所示。其中x表示自變量，此處為超濾工序中皂苷含量；y表示因變量，此處為成品中皂苷含量。

當已知超濾工序中間體皂苷含量（x0）時，可以根據公式（1）計算出成品中皂苷含量（y0）。但是，公式（1）所表示的是x與y間的理論關系，由于制造過程存在不可控的隨機誤差，y的實際值不完全與計算值一致，而是在計算值附近波動（圖2、3）。因此，通過數據分析預測出y實際值的波動范圍，在該范圍內建立質量控制方法對工業生產更具有指導意義。數據的波動來源于制造系統的變異，在穩定狀態下符合一定的概率分布，故可借助統計分析的方法得出y值在一定概率下的預測區間。統計學中常采用95%作為置信概率，故本研究以y值在95%置信水平下的預測區間作為數據波動的范圍，計算過程如下。

xi表示樣本自變量觀察值，yi表示樣本因變量觀察值,和分別表示樣本數據中自變量和因變量的均值，n表示樣本量

計算y方差的無偏估計量σ2，公式如下：

采用公式（1～5）可得自變量為x0時對應的y0值在置信水平為95%的預測區間，公式如下：

t0.05/2（n－2）表示顯著性水平為0.05 的雙尾T檢驗結果

根據公式（6）可以計算出當超濾工序中單體皂苷含量為某一特定值（x0）時，所對應的YQFM 最終成品中單體皂苷含量95%的預測區間。

YQFM 的質量標準規定了成品中單體皂苷含量的控制限值，見表1。為了確保單體皂苷含量的波動不超過質量標準范圍，本研究將YQFM 質量標準中單體皂苷含量的上限作為95%的預測區間上限臨界值，將質量標準中單體皂苷含量的下限作為95%的預測區間下限臨界值，帶入公式（6）計算超濾工序中單體皂苷含量的控制限，結果見圖4、5?？梢钥闯?，當超濾工序中間體人參皂苷Rb1質量分數在0.324 8～0.697 7 mg/g 時，YQFM 成品人參皂苷Rb1含量95%的預測區間均能滿足質量標準要求；當超濾工序中間中人參皂苷（Rg1＋Re）質量分數在0.268 1～0.450 9 mg/g 時，YQFM 成品所含人參皂苷（Rg1＋Re）含量95%的預測區間均能滿足質量標準要求。因此，將上述皂苷含量范圍設計為超濾工序中間體的控制標準，后續依據該標準對單體皂苷實施過程監測。

表1 YQFM 成品質量標準中單體皂苷含量的控制限值Table 1 Control limits of ginsenoside contents in quality standard of YQFM product

圖4 YQFM 制劑中人參皂苷Rb1 含量控制限及95%預測區間Fig.4 Control limits and 95% predicted interval of content of ginsenoside Rb1 in YQFM product

圖5 YQFM 制劑中人參皂苷（Rg1＋Re）含量控制限及95%預測區間Fig.5 Control limits and 95% predicted interval of content of ginsenosides (Rg1 + Re) in YQFM product

3.3 基于NIRS 技術的YQFM 生產關鍵工序質量監測

本研究基于對歷史生產過程質量數據分析，制定了YQFM 超濾工序中間體3 個單體皂苷QMarker 含量的控制標準。根據該標準，對超濾工序3 個單體皂苷含量進行監測，將提前預判產品質量是否處于受控狀態，對保障產品質量穩定可控具有重要意義。PAT 可通過數據采集、過程建模等技術對中藥制造過程中化學成分含量進行分析，是實施中藥制造過程質量監測的重要技術手段。超濾工序質量監測的主要任務是建立超濾中單體皂苷含量的PAT 方法，從而在工業生產中判斷每批超濾工序中間體的質量是否符合控制標準。

YQFM 采用無菌工藝生產，為了確保產品無菌性，制造過程應盡可能縮短物料轉序時長，避免由于工序間等待造成的污染風險，因此質量監測應采用簡便、快速的技術方案。NIRS 技術由于具有綠色、操作便捷及分析速度快等優點，已成為制藥工業開展PAT 的主要技術手段之一。針對YQFM 超濾工序的質量監測，采用NIRS 開發了人參皂苷Rb1、Rg1和Re 3 個Q-Marker 的快速分析方法[53]。利用間隔偏最小二乘、變量組合集群分析及遺傳算法對光譜波段進行了篩選，比較了不同定量分析模型的預測性能，得到最佳模型參數。將NIRS 模型應用于超濾工序的質量監測，以2023 年1～2 月份YQFM 制造為例，質量監測結果見圖6、7?？梢钥闯?，各生產批次過程監測得到Q-Marker 含量均符合其質量控制標準，超濾工序中間體質量批次間相對穩定。目前，所開發的Q-Marker 監測方法已經部署進入YQFM 日常生產質量管控中，用于對生產過程實施質量監測。

圖6 2023 年1～2 月YQFM 超濾工序人參皂苷Rb1 含量監測圖Fig.6 Monitoring chart for content of ginsenoside Rb1 in ultrafiltration process during January and February 2023

YQFM 中確定的15 個Q-Marker 來源于不同的組方藥材，理化性質及含量差異較大，將其全部作為制造過程質量控制指標同時進行監測存在較大難度，因此，選取紅參中的3 個人參皂苷作為YQFM制造過程Q-Marker 監測指標開展示范性研究，以這幾個成分為代表驗證本文提出的質量監測方法的可行性，為技術推廣提供示范。未來還將持續豐富分析手段，將更多的Q-Marker 納入質量監測體系中。另一方面，YQFM 制造流程長，關鍵制造工序較多。故后續工作將拓展YQFM 制造過程監測的范圍，在更多工序開展Q-Marker 監測技術開發，從而加快研究成果向整個產業控制的轉化應用。

4 結語與展望

構建具有中藥特點的質量控制技術體系對提升中藥質量水平具有現實意義。中藥Q-Marker 理論與方法學為與中藥質量特性相關化學實體表征提供了新的路徑。中藥制藥工業向數字化智能化轉型進程中，積累產生了大量制造過程工藝參數、狀態參數、過程檢測與產品質量數據，利用數據挖掘技術對其進行深入分析，將為中藥制藥工程科技創新賦予強大動能。本文圍繞中藥質量自身特性，針對中藥產業質量控制中“測什么”及“如何測”等核心問題，提出基于數據驅動的中藥制藥過程Q-Marker 監測方法，并對其技術路線進行了闡述。本方法將中藥Q-Marker 創新成果貫穿于制藥過程質量控制中，為過程監測提供明確目標；借助統計學、機器學習及數學建模等技術實施制藥工業數據分析，可用于設計與產品質量密切相關的過程Q-Marker 控制標準，形成PAT 體系。

中藥注射劑質量標準要求較高，制造過程涉及較多提取、分離、純化與制劑工序，工藝控制更為復雜。因此，中藥注射劑產業對采用創新制藥工程技術有更加現實和緊迫的需求。本文將該方法用于YQFM 超濾關鍵工序質量管控的實踐中，開展了QMarker 監測指標識別、過程質量數據挖掘、PAT 分析模型開發等關鍵技術研究，形成了超濾工序質量監測技術體系，并在工業生產中得到應用，證明了該方法在中藥制藥中應用的可行性，為該方法的產業轉化提供參考，研究技術路線也可以推廣到其他劑型的質量控制中。

實施智能制造是中藥工業實現高質量發展的重要戰略方向，在智能化時代下的新一代信息技術、大數據技術等為中藥產業科技提升創造了條件。將新興技術及制造模式與傳統中藥自身特色及制造特點深度融合實現產業結構升級，需要開展長期而系統性的研究工作?；诠P者在中藥質量控制技術研究中的實踐，認為以下幾個關鍵問題有待進一步探討與解決：（1）持續開展中藥質量標準研究，特別是以中藥臨床價值為導向的質量標準升級，發掘與產品質量密切相關的化學實體或化學物質群，為質量控制提供目標；（2）工藝單元多，生產流程長是中藥產業結構的特點，因此需要圍繞中藥制藥全生命周期構建信息化數據管理平臺，貫穿藥材、制造過程各環節、中間體物料到產品質量各個維度進行數據采集與管理，打通工業數據孤島；（3）促進大數據技術在中藥質量管控中的轉化應用，針對中藥制造復雜性問題，加快工藝機制建模、數字孿生、實時反饋控制等技術的突破；（4）開展新模式下的監管科學研究，制定創新方法在中藥質量控制中的技術指導原則，完善工藝合規性、數據完整性等關鍵共性問題的監管措施，指導中藥制藥企業將工程科技創新成果落到實處。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突