不同程度腦白質病變的危險因素及其與認知功能的相關性

劉成龍 何喜英 趙同 張燦文 張維福 謝紅燕

山東第一醫科大學第二附屬醫院1. 醫學影像科； 2. 神經內科； 3. 公共衛生科，山東 泰安 271000

腦白質病變（white matter lesion， WML）又被稱為腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMHs），屬于神經影像學概念，為腦小血管病的一種類型，主要指腦室旁或半卵圓中心白質斑點樣或斑片樣改變，其主要病理學表現是腦白質完整性破壞或脫髓鞘改變。WML早期可無任何臨床表現，隨著病情進展可導致癡呆、腦卒中、情感異常、平衡障礙等，增加家庭及社會負擔。由于臨床上對癡呆的治療缺乏特效藥物，預防癡呆的發生就尤為重要。輕度認知障礙是癡呆的臨床前階段，對輕度認知障礙的篩查有助于早期干預和延緩癡呆的進展。本研究旨在明確不同程度WML患者的危險因素，揭示不同程度及部位的WML與輕度認知障礙的相關性，從而對WML患者進行早期干預，降低認知障礙發生率、延緩其向癡呆的進展。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2022年2月—2023年2月于山東第一醫科大學第二附屬醫院神經內科住院的154例WML患者作為研究對象。本研究患者均簽署知情同意書，并經醫院倫理委員會審核批準。

納入標準：（1）年齡50 ～ 80歲；（2）顱腦MRI符合WML的表現：腦室旁以及半卵圓中心區域腦白質彌漫性斑點狀或斑片狀改變，T1加權呈等或低信號，T2加權及FLAIR序列呈高信號。（3）能夠配合神經心理學檢查；（4）未服用影響認知的藥物；（5）簽署知情同意書。

排除標準：（1）顱腦MRI上存在大血管梗死病灶；（2）顱內血管多普勒超聲、頸動脈超聲、MRA、CTA等輔助檢查證實存在腦動脈或頸動脈狹窄 ≥50%；（3）其他可引起認知障礙的疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、腦炎、腦腫瘤、腦外傷史等；（4）嚴重心、肝、腎等臟器疾??；（5）嚴重的視力、聽力、構音障礙等影響檢查者及不配合檢查者；（6）急性大面積腦梗死、腦血管病后遺癥者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集入組病例的一般情況資料：年齡、性別、受教育年限、體質量指數（body mass index， BMI）、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、冠心病病史、腦梗死病史、腦出血病史、吸煙史、飲酒史等。禁食至少8 h后采集血液指標：纖維蛋白原（fibrinogen， FIB）、尿酸（uricacid， UA）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c， HbA1c）、血清膽固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（triglyceride， TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDLC）、同型半胱氨酸（homocysteine， HCY）。

1.2.2 腦白質病變的評估 采用GE Discovery750 3.0T磁共振掃描儀，所有入組病例均接受T1 加權成像（T1-weighted imaging， T1WI）、T2 加權成像（T2-weighted imaging， T2WI）、T2 液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery， FLAIR）、彌散加權成像（diffusion weighted imaging， DWI）檢查。依據Fazekas量表評分方法對WML進行評估，其中：（1）腦室周圍：0分為無病變；1分為帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分為病變呈光滑的暈圈；3分為不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。（2）深部白質：0分為無病變；1分為點狀病變；2分為病變開始融合；3分為病變大面積融合。根據WML的嚴重程度分為：無WML組（0分）、輕度WML組（1 ～2分）、中度WML組（3 ～ 4分）、重度WML組（5 ～6分）。根據WML的發生部位分為：側腦室周圍白質病變（periventricular lesions， PVL）組和腦深部白質病變（deep white matterlesions， DWML）組。通過Fazekas量表進行計算時，由兩名不了解患者臨床信息、有經驗的高年資影像科醫師對MRI圖像進行判讀，意見有分歧時經討論取得一致結論。

1.2.3 神經心理的評定 所有入組病例均需完成神經心理評定，包括蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment， MoCA）、簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination， MMSE）、日常生活活動能力量表（activity of daily living scale， ADL）、漢密頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale， HAMA）、漢密頓抑郁量表（Hamilton depression scale， HAMD）。其中MoCA分為視空間與執行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲記憶和定向等，總分30分，分數26 ～ 30分為正常，分數 ＜ 26分為認知障礙，受教育年限 ≤ 12年者則加1分。上述神經量表均采取統一的指導語、測試工具和測評環境，由經培訓的研究者進行測評。

1.3 統計學分析

采用SPSS 28.0統計學軟件對數據進行處理與分析。計量資料進行正態性檢驗，采用進行描述；計數資料采用n（%）進行描述。符合正態分布的計量資料組間比較采用單因素方差分析，不符合正態分布的計量資料組間比較采用非參數檢驗，計數資料組間比較采用卡方檢驗。在多因素分析上，采用有序logistic回歸分析探討影響患者出現WML的因素。應用受試者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲線確定WML對認知障礙的預測價值。檢驗水準α= 0.05。

2 結 果

2.1 4組患者臨床資料、血液指標的比較

依據Fazekas量表評分方法對WML進行評估，分為無WML組、輕度WML組、中度WML組、重度WML組。4組患者在年齡、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、腦梗死病史、吸煙史、HCY方面的差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 4組不同程度WML患者臨床資料、血液指標的比較［， n（%）］

表1 4組不同程度WML患者臨床資料、血液指標的比較［， n（%）］

注：WML為腦白質病變；BMI為體質量指數；FIB為纖維蛋白原；UA為尿酸；HbA1c為糖化血紅蛋白；TC為血清膽固醇；TG為甘油三酯；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；HCY為同型半胱氨酸。 *、#、&分別表示與無WML組、輕度WML組、中度WML組對比，P ＜ 0.05。

P＜ 0.001 0.141 0.518＜ 0.001＜ 0.001 0.664＜ 0.001 0.002 0.156 0.008 0.886 0.054 0.081 0.248 0.108 0.120 0.074 0.182 0.052＜ 0.001指標年齡∕歲受教育年限∕年男性高血壓病史糖尿病病史高脂血癥病史冠心病病史腦梗死病史腦出血病史吸煙史飲酒史BMI∕（kg∕m2）FIB∕（g∕L）UA∕（μmol∕L）HbA1c∕%TC∕（mmol∕L）TG∕（mmol∕L）HDL-C∕（mmol∕L）LDL-C∕（mmol∕L）HCY∕（μmol∕L）無WML組（n = 20）57.10 ± 3.96 8.65 ± 3.45 8（40.00）1（5.00）0 6（30.00）2（10.00）0 0 6（30.00）3（15.00）23.33 ± 3.09 2.78 ± 0.38 265.15 ± 75.31 5.58 ± 0.47 4.65 ± 0.70 1.26 ± 0.35 1.17 ± 0.29 2.62 ± 0.63 9.43 ± 1.28輕度WML組（n = 50）61.02 ± 6.29*8.36 ± 3.71 28（56.00）15（30.00）8（16.00）12（24.00）10（20.00）6（12.00）0 18（36.00）9（18.00）25.98 ± 4.02 2.78 ± 0.30 303.00 ± 67.73 6.02 ± 0.80 4.37 ± 1.06 1.49 ± 0.73 1.27 ± 0.33 2.52 ± 0.61 13.97 ± 3.06*中度WML組（n = 58）63.33 ± 7.12*7.02 ± 3.96 32（55.17）30（51.72）*17（29，31）12（20.69）18（31.03）8（13.79）4（6.90）26（44.83）13（22.41）25.63 ± 3.55 3.00 ± 0.64 290.41 ± 82.04 6.00 ± 0.78 4.50 ± 1.15 1.80 ± 0.83 1.17 ± 0.20 2.63 ± 0.77 14.83 ± 1.97*重度WML組（n = 26）68.73 ± 6.22*#&6.38 ± 5.04 16（61.54）22（84.64）*#16（61.54）*#4（15.38）18（69.23）*#&10（38.46）*2（7.69）19（73.08）*#5（19.23）25.41 ± 2.03 2.99 ± 0.64 302.92 ± 71.20 6.20 ± 1.15 4.10 ± 0.75 1.70 ± 0.95 1.13 ± 0.35 2.17 ± 0.85 18.13 ± 4.50*#χ2 ∕F ∕H 14.253 5.468 2.271 35.106 26.584 1.579 24.642 14.665 5.233 11.744 0.645 7.651 2.287 1.391 6.072 5.835 6.933 4.868 2.634 57.707

2.2 發生WML程度的危險因素分析

通過有序logistic回歸分析明確發生WML程度的危險因素，平行線檢驗（P= 0.132）顯示比例優勢假設存在，模型擬合優度檢驗（χ2= 113.786，P ＜0.001）說明模型有效。年齡、高血壓史、糖尿病、HCY是發生不同程度WML的危險因素（P＜ 0.05），年齡每增加1歲，發生WML的風險是原來的1.059倍；有高血壓者發生WML的風險是無高血壓者的2.258倍；有糖尿病者發生WML的風險是無糖尿病者的4.102倍；HCY每增加1 μmol∕L，發生WML的風險是原來水平的1.400倍。見表2。

2.3 不同程度WML患者的MoCA量表各認知域、MoCA總分、MMSE、ADL、HAMA、HAMD評分比較

4組患者的MMSE、ADL、HAMA、HAMD評分比較，差異均無統計學意義，提示入組患者在日常生活活動能力、焦慮、抑郁方面均無明顯差異。輕度WML組與無WML組的MoCA量表各認知域、MoCA總分比較，差異均無統計學意義；中重度WML組與無WML組的MoCA總分、視空間與執行功能評分的差異有統計學意義（P＜ 0.001）；重度WML組與無WML組的注意力評分的差異有統計學意義（P＜ 0.001）；重度WML組與中度WML組在注意力評分方面的差異有統計學意義（P＜0.001）。見表3。

表3 不同程度WML患者的認知功能比較（，分）

表3 不同程度WML患者的認知功能比較（，分）

注：WML為腦白質病變；MoCA為蒙特利爾認知評估量表；MMSE為簡易精神狀態檢查量表；ADL為日常生活活動能力量表；HAMA為漢密爾頓焦慮量表；HAMD為漢密爾頓抑郁量表。 *、#、&分別表示與無WML組、輕度WML組、中度WML組對比，P ＜ 0.05。

H P＜ 0.001 0.125＜ 0.001 0.273 0.155 0.061 0.054 0.063＜ 0.001 0.303 0.173 0.065 0.182指標視空間與執行命名注意力計算力語言抽象延遲回憶定向力MoCA MMSE ADL HAMA HAMD無WML組（n 3.90 ± 0.72 2.90 ± 0.31 2.80 ± 0.41 2.80 ± 0.41 2.70 ± 0.47 1.75 ± 0.44 3.60 ± 0.94 5.70 ± 0.66 27.15 ± 1.81 27.15 ± 0.49 20.45 ± 0.51 6.20 ± 2.82 5.10 ± 2.36 3.44 ± 0.93 2.88 ± 0.33 2.84 ± 0.37 2.68 ± 0.62 2.44 ± 0.61 1.46 ± 0.54 3.06 ± 1.08 5.82 ± 0.48 25.58 ± 2.73 26.46 ± 2.64 20.34 ± 0.48 5.68 ± 3.70 4.08 ± 2.21 2.26 ± 0.95*#2.78 ± 0.50 2.86 ± 0.35 2.53 ± 0.651 2.29 ± 0.771 1.67 ± 0.601 2.97 ± 1.01 5.67 ± 0.601 24.03 ± 2.85*25.86 ± 3.25 20.69 ± 1.61 5.19 ± 1.58 4.38 ± 2.13 ML組（n = 26）2.19 ± 1.47*#2.58 ± 0.70 2.46 ± 0.51*#&2.62 ± 0.50 2.54 ± 0.51 1.50 ± 0.761 2.92 ± 1.131 5.42 ± 0.861 23.15 ± 3.40*#24.62 ± 3.93 20.77 ± 0.95 6.77 ± 2.89 5.54 ± 3.06 49.086 5.735 18.569 3.893 5.244 7.352 7.651 7.295 29.715 3.644 4.983 7.218 4.864

2.4 不同部位WML患者的MoCA量表各認知域、MoCA總分的比較

PVL組、DWML組分別與正常對照組在視空間與執行功能方面比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）。DWML組的MoCA總分低于正常組、PVL組，且DWML組與正常對照組在延遲回憶方面比較，差異有統計學意義（P＜0.05）； DWML組與PVL組在定向力方面比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 不同部位WML患者的認知功能比較（，分）

表4 不同部位WML患者的認知功能比較（，分）

注：WML為腦白質病變；MoCA為蒙特利爾認知評估量表。 *、#分別表示與正常對照組、PVL組對比，P ＜ 0.05。

項目視空間與執行命名注意力計算力語言抽象延遲回憶定向力MoCA總分H P＜ 0.001 0.048 0.656 0.058 0.088 0.487 0.029 0.002＜ 0.001正常對照組（n = 20）3.90 ± 0.72 2.90 ± 0.31 2.80 ± 0.41 2.80 ± 0.41 2.70 ± 0.47 1.75 ± 0.44 3.60 ± 0.94 5.70 ± 0.66 27.15 ± 1.81 PVL（n = 40）3.58 ± 0.75*2.93 ± 0.27 2.83 ± 0.38 2.75 ± 0.54 2.53 ± 0.51 1.55 ± 0.64 3.08 ± 1.16 5.95 ± 0.22 26.10 ± 2.12 DWML（n = 94）2.31 ± 1.16*2.71 ± 0.56 2.76 ± 0.43 2.54 ± 0.63 2.34 ± 0.73 1.56 ± 0.61 2.96 ± 1.00*5.56 ± 0.71#23.73 ± 3.11*#52.282 6.076 0.844 5.704 4.867 1.440 7.102 12.107 32.568

2.5 WML對認知障礙的預測價值

基于MoCA評估WML患者認知功能，以Fazekas評分預測WML患者認知障礙的ROC曲線分析，曲線下面積（area under curve， AUC） = 0.794，95%CI：0.718 ～ 0.870，P＜ 0.001，約登指數為0.464，最佳截斷值為2.5，敏感度為0.699，特異性為0.765，表明中度WML對患者認知障礙的發生具有一定程度的預測價值。見圖1。

圖1 Fazekas 評分預測WML患者認知障礙的ROC 曲線

3 討 論

認知障礙是造成全球老齡化社會負擔的主要原因，尤其是輕度認知障礙，因其不影響日常生活活動能力，可能不會引起患者及家屬注意，從而進展為癡呆。研究報道，輕度認知障礙是介于正常衰老與癡呆間的過渡狀態， 影響10% ～ 15%的65歲及以上人群，被視為延緩癡呆進展的的可干預“窗口期”［1］。Gemma等［2］對3 935例輕度認知障礙患者進行為期2 ～ 3年隨訪，其中1 314例（33.4%）患者進展為阿爾茨海默病，33例進展為其他類型癡呆。本研究納入病例主要為輕度認知障礙患者，以期明確腦白質病變與認知功能的相關性，從而在臨床實踐中早期發現、盡早干預，有效降低病情進展，減輕社會和家庭的負擔。

3.1 WML程度的危險因素

本研究結果提示年齡、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia， HHcy）是患者出現不同程度WML的危險因素。隨著患者年齡的增長，腦小血管管壁僵硬、管腔狹窄，導致主要通過深穿支小動脈供血的腦白質灌注不足，從而出現WML［3］，Vedala等［4］研究發現，年齡、高血壓是WML嚴重程度的獨立預測因素。另外一項針對中國人群的研究證實，高血壓為WML發生率和嚴重程度的獨立危險因素［5］。長期的高血壓可以通過小血管管壁的改變、氧化應激、腦內低灌注、炎癥反應、血腦屏障變化等引起患者腦組織的缺血、缺氧，加重WML的進展。除測量時血壓的高低數值外，高血壓患者的血壓波動異常更容易誘發腦小動脈的過度擴張，從而加重動脈管壁硬化，甚至重塑顱內大動脈，這也會影響腦白質區域的血管，與WML的發生發展有關［6］。目前研究還未發現血壓對于WML的發生有明顯的閾值，而且其具體相關機制還需要未來探索。

糖尿病作為一種慢性代謝綜合征，可以誘發腦內持續性炎癥反應、氧化應激反應、血腦屏障破壞、腦血流失調等，導致患者出現WML［7］。目前國內外大多數研究支持糖尿病與WML有關，利用彌散張量成像或擴散峰度成像技術檢測糖尿病患者腦白質的顯微結構變化也發現其纖維束完整性降低，主要集中在胼胝體、聯合束等部位［8］。本研究提示，HCY水平是WML的危險因素。Yuan等［9］研究發現，患者的血漿HCY水平與WML的患病率之間存在劑量-反應關系。Cao等［10］研究發現，高濃度的HCY水平是腦白質病變的危險因素，它可以誘導高敏C反應蛋白水平增加，導致血管內皮細胞損傷和炎性細胞因子的釋放，引發血管平滑肌細胞的炎癥反應，促進動脈粥樣硬化的進展，從而引起WML。也有學者認為， HHcy可以通過氧化應激引起內皮細胞和血腦屏障功能損傷，從而導致腦血管調節能力下降和腦組織缺血進而發展為WML［11］。本研究提示，隨著年齡的增長，對于高血壓、糖尿病患者監測并控制HCY水平可能有助于預防WML的發生發展，這也提示改變生活方式、治療慢性疾病是預防認知障礙的關鍵。

3.2 不同程度WML患者的認知障礙

盡管Fazekas評分是一個主觀的視覺評估量表，但它是最直觀、最方便地評估WML的方法，其評分分值與WML嚴重程度的高度相關性已被研究證實。故本研究采用Fazekas量表作為評估WML嚴重程度的標準，根據分值將入組患者分為無、輕度、中度、重度WML組用于統計分析，發現輕度WML組與無WML組的認知功能比較無明顯差異，中重度WML組的MoCA總分、視空間與執行功能、注意力均較無WML組明顯降低，且重度WML組較中度WML組的注意力明顯下降。一項縱向研究表明，WML可以在常規MRI上出現改變之前的數年檢測到，它在彌散張量成像上顯示各向異性分數值（fractional anisotropy，FA）降低，提示此時正常外觀的腦白質存在潛在微結構的變化，這也解釋了輕度WML組與無WML組之間未觀察到認知功能差異的原因［12］。一項多中心、前瞻性隊列研究表明，患者WML的嚴重程度與認知障礙呈顯著相關性，其嚴重程度預示著認知障礙的進展及不良結局［13］。

3.3 不同部位WML患者的認知障礙

在臨床實踐中注意到，部分相同程度WML患者的認知障礙表現差異較大，推測這是由于WML患者的病變部位不同所致。本研究發現， DWML組的MoCA總分顯著低于PVL組，且DWML組的定向力、延遲回憶功能均降低。相關研究表明，PVL的WML主要通過損害額葉皮質下的長程白質纖維束來影響多個認知領域，DWML則在特定腦區引起不同模式的認知缺陷，DWML以額顳葉、頂枕葉、胼胝體等部位多發，執行功能、處理速度、注意力、定向力、記憶力等均與以上腦葉區域有關［14］。

DWML和PVL具有不同的顯微結構和組織病理學改變，PVL的特征為室管膜細胞外液含量增高、神經膠質細胞增生、白質纖維松動和髓鞘脫失，片狀連續的PWML可能與組織液增加如腦脊液漏有關，不連續的PWML則可能與慢性血液動力學不足如低灌注有關；DWML則是軸突喪失、空泡形成，腦組織損傷程度更嚴重，可能更多歸因于腦內小血管的病變［15］。此外，WML的位置、體積、組織學等可能與患者潛在的其他神經變性疾病相互影響，綜合導致患者的認知功能下降。因此，確定WML的位置應在縱向研究中進一步評估，未來的治療研究也應考慮DWML和PVL對認知功能的不同影響［16］。

3.4 WML對認知障礙的預測價值

本研究發現，中度WML對患者認知障礙的發生有預測價值，為臨床工作起到警示作用。既往研究認為，WML是認知障礙患者重要的神經影像學標志物，可以提示患者神經退行性變和認知功能的下降，也可以有效評估認知障礙的發生發展過程［17］。Zeng等［18］研究發現，Fazekas評分為3分是一個重要的分水嶺點，分值越高，患者越容易出現WML和認知功能的顯著損傷，這與本研究發現中度WML對患者認知障礙的發生有預測價值是一致的。Morrison等［19］發現，WML可能是年齡相關認知障礙最早期的標志，甚至先于tau蛋白和淀粉樣蛋白的沉積。這提示在臨床實踐中可以通過影像學檢查早期識別WML的嚴重程度，盡早干預其危險因素，延緩WML的進展，防治患者認知障礙的發生發展。

綜上所述，年齡、高血壓、糖尿病、HHcy血癥是腦白質病變的危險因素，腦白質病變的部位、程度與認知障礙具有顯著的神經病理學和臨床相關性，早期有效控制其危險因素，通過影像學檢查明確WML的空間位置和體積，對于防治認知障礙的發生、改善疾病預后具有重要的臨床價值。

本研究的局限性在于這是一項單中心、小樣本的橫斷面研究，且沒有對患者共存的腔隙性腦梗死、腦微出血、擴大的血管周圍間隙及新發小的皮質下梗死等病變進行分析，有待于未來多中心、大樣本的長期隨訪、分類研究，以進一步揭示WML對認知障礙的影響。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突