特發性炎性肌病合并肺間質病變的生物標志物研究進展

黃敏慧 徐曉曉 李懿莎

特發性炎性肌病(IIM)是一組可累及多個器官系統的彌漫性結締組織病[1]。成人IIM分為皮肌炎(DM)、多肌炎(PM)、免疫介導壞死性肌病(IMNM)、包涵體肌炎(IBM)、無肌病性皮肌炎(ADM)5個亞型[2]。肺間質病變(ILD)是IIM最常見的肌肉外臟器受累,在PM/DM患者中,ILD的全球患病率為41%[3]。約60%IIM患者主要死亡原因是ILD引起的呼吸衰竭[4]。因此早期發現ILD,對于及時治療、改善預后至關重要[5]。本文旨在對ILD相關生物標志物進行綜述,闡述其臨床意義。

一、自身抗體

1.抗合成酶抗體(ASA):主要包括抗組氨酰-tRNA合成酶(Jo-1)抗體、抗丙氨酰-tRNA合成酶(PL-12)抗體、抗蘇氨酰-tRNA合成酶(PL-7)抗體等。約30%DM患者ASA陽性[6],抗Jo-1抗體在IIM中的陽性率為20%～30%[7]。約51%～100%的抗合成酶抗體綜合征(ASS)患者合并ILD,部分以ILD為首發表現[7],約8.9%的ASS-ILD患者可發展為快速進展性ILD(RP-ILD)[8]。在ASA-ILD中抗Jo-1抗體陽性率約50%,其中高達90%患者合并ILD,抗Jo-1抗體陽性患者ILD預后較好,1年生存率可達96.5%,RP-ILD的發生率低[8]?？笿o-1抗體滴度與ILD嚴重程度之間的關系尚存爭議。也有研究顯示,治療后,抗體滴度隨著疾病好轉而降低,甚至轉陰[9]。有研究顯示,抗體滴度不能預測治療效果及生存率[10]。ILD是抗PL-7/PL-12抗體患者最常見的首發表現,快速進展、預后差[7]?？筆L-7抗體陽性患者RP-ILD發生率約為19.4%,其預后較差,一年生存率為86.4%[8]。

2.抗黑色素瘤分化相關基因5(MDA5)抗體:MDA5可誘導I型干擾素(IFN)和其他炎癥因子產生,從而發揮抗病毒作用,因此病毒感染可能誘發IIM患者抗MDA5抗體[11]?？筂DA5抗體陽性率約為13%～37%,ILD是抗MDA5抗體陽性IIM患者最常見的臟器受累,高達88%的抗MDA5抗體陽性患者合并ILD[3,6],且約38.5%的抗MDA5抗體陽性IIM患者發展為RP-ILD,該抗體預測RP-ILD的特異度為86%、敏感度為77%[12]?？筂DA5抗體陽性的IIM-ILD患者6個月死亡率高達33%～66%[11]。在ADM-ILD患者中,抗體滴度與死亡風險呈正相關[13]?？贵w滴度與肺部高分辨CT(HRCT)評分呈正相關,當抗MDA5抗體滴度>500U/ml時,提示治療效果不佳,易出現急性進展,甚至死亡;而抗體滴度水平低時,對于治療的反應較好[14]。治療后抗體滴度水平明顯下降,甚至轉陰[15]。

3.抗Ro-52抗體:約74.7%抗MDA5抗體陽性CADM-ILD患者存在抗Ro-52抗體,且合并該抗體時更易進展為RP-ILD,結合抗MDA5抗體水平和抗Ro-52抗體狀態有助于預測患者的預后[16]。約59%ASS患者可檢測到抗Ro-52抗體,當二者共存時,RP-ILD的風險增高[8]。另有研究顯示,抗Jo-1抗體陽性患者合并抗Ro-52抗體不增加ILD風險;但在治療過程中,抗Ro-52抗體陽性患者更易出現病情惡化,生存率明顯下降[17]。

二、涎液化糖鏈抗原(KL-6)

KL-6主要在Ⅱ型肺泡上皮細胞表面表達,當Ⅱ型肺泡細胞損傷及再生時,細胞表面KL-6釋放至血清及肺泡液[18]。KL-6有助于ILD的早期診斷。當KL-6>461.5U/ml時,診斷ILD的敏感度為70.2%、特異度為73.9%[19]。KL-6與肺功能呈負相關[10],與肺部超聲及HRCT病變程度和范圍呈正相關[18],當KL-6>625 U/ml時,判斷ILD復發的敏感度為88%、特異度為89%[20]。Gono等[21]開發了MCK模型(抗MDA5抗體、C反應蛋白、KL-6),當3種危險因素同時存在時,提示死亡率>50%。

三、肺表面活性蛋白D(SP-D)

SP-D主要在肺泡上皮細胞表達,可調節肺泡表面活性物質的脂質水平。當肺組織受損、Ⅱ型肺泡細胞再生或空氣-血液屏障完整性被破壞時,SP-D從肺組織中釋放,滲漏到外周血中[22]。IIM-ILD患者SP-D較高,而SP-D高的ILD患者肺功能較差;SP-D>110 ng/ml時,肺部HRCT評分明顯升高[23]。SP-D對于IIM-ILD患者的預后尚存爭議。有研究顯示,在初始治療4周內SP-D水平較基線升高1.75倍,提示IIM-ILD預后不佳[23];另有研究顯示,在抗MDA5抗體陽性未存活的ILD患者中,SP-D無明顯升高,且ASA-ILD患者SP-D的水平較抗MDA5抗體患者高,而抗MDA5抗體及ASA均為陰性的ILD患者,SP-D>127.6 ng/ml的患者死亡率更高[22]。

四、鐵蛋白

鐵蛋白由單核/巨噬細胞、肝細胞、kupffer細胞產生。在炎癥狀態下,過量的鐵蛋白從受損的細胞內滲漏到外周,介導炎癥[24]。鐵蛋白可預測急性/亞急性間質性肺炎(A/SIP),DM-A/SIP患者鐵蛋白升高,且鐵蛋白>500 ng/ml的DM-ILD患者A/SIP的發生率較高,當鐵蛋白>1 500 ng/ml時,患者6個月累計生存率僅28.6%[24]。在抗MDA5抗體陽性IIM患者中,RP-ILD患者鐵蛋白升高,其中死亡患者升高更明顯,當RP-ILD>828 ng/ml時提示RP-ILD患者預后不佳[15]。在抗MDA5抗體陽性患者中,當血清鐵蛋白>636 ng/ml時,患者死亡風險明顯升高[13]?？筂DA5抗體陽性合并RP-ILD患者,治療有效者鐵蛋白水平顯著降低[15]。

五、白介素(IL)

IL-18可增強先天性免疫反應,在DM-ILD患者血清中升高明顯,且與鐵蛋白呈正相關[25]。IL-18與抗MDA5抗體水平呈正相關,提示IL-18可能在抗MDA5抗體陽性患者ILD發展中起關鍵作用;IL-18在A/SIP患者中升高明顯,提示高水平IL-18預后不良,在DM/CADM亞型中血清IL-6、IL-10水平與A/SIP相關[26]。

六、B淋巴細胞刺激因子(BAFF)

BAFF是主要由單核/巨噬細胞分泌,可與B淋巴細胞表面的受體結合,在B淋巴細胞的活化、分化和存活中發揮作用。IIM-ILD患者BAFF明顯升高,且BAFF升高者更易發展為RP-ILD,在抗MDA5抗體陽性患者中BAFF升高尤為明顯,治療后水平下降,與抗MDA5抗體滴度變化一致[27]。有研究表明,在IIM-ILD中BAFF水平與抗Jo-1抗體水平間存在關聯,且與疾病活動度呈正相關[9]。但目前關于BAFF與IIM-ILD預后的研究較少。

七、其他

1.CD4+CXCR4+T淋巴細胞:IIM-ILD患者外周血CD4+CXCR4+T淋巴細胞水平較非ILD患者高,且與肺部HRCT評分及肺功能存在顯著相關性。CD4+CXCR4+T淋巴細胞在外周血單個核細胞中的比例增加,當比例>30%時,IIM-ILD患者6個月死亡率可達47%。在抗MDA5抗體陽性IIM患者中,CD4+CXCR4+T淋巴細胞分泌IL-21,促進肺成纖維細胞增殖,使用IL-21單克隆抗體及JAK抑制劑可抑制CD4+CXCR4+T淋巴細胞的促纖維化作用[28]?？筂DA5抗體陽性IIM常合并外周淋巴細胞減少癥,但外周血中CD4+CXCR4+T淋巴細胞比例較高,且與ILD嚴重程度相關[11]。

2.可溶性CD163(sCD163):CD163是表達于活化單核/巨噬細胞表面的受體,在炎癥狀態下,CD163從活化的巨噬細胞表面脫落,釋放到外周血中[29]。在IIM患者中sCD163升高,IIM-ILD患者的肺組織免疫組化分析結果顯示,肺間隙中可見大量CD163陽性巨噬細胞,且在RP-ILD患者肺組織中CD163陽性巨噬細胞數量顯著高于慢性ILD[30],死亡患者浸潤程度更明顯[29]。IIM-ILD患者sCD163水平高,但與抗MDA5抗體、ASA及其他抗體陽性ILD患者相比,sCD163無顯著差異;sCD163水平增高與ILD不良預后相關,當sCD163>800 ng/ml時,死亡率顯著增加[29]。

3.干擾素(IFN):主要分為IFN-α、IFN-β及IFN-γ 3類,三者的信號通路相似。IFN-γ與DM-ILD的肺部HRCT評分呈正相關,高水平IFN-γ常提示RP-ILD可能[31]。MDA5是一種Ⅰ型IFN誘導基因,與ASA陽性IIM-ILD相比,抗MDA5抗體陽性患者IFN-α異常激活,ILD改善后IFN-α下降[32]。在抗MDA5抗體陽性ILD患者中,非免疫細胞(如肺泡上皮細胞)分泌產生IFN-β并促進IFN-α產生,二者協同刺激激活單核/巨噬細胞[33]。

4.CC趨化因子配體18(CCL18):主要由肺泡巨噬細胞和濾泡狀樹突細胞產生,還可促進纖維化。CCL18刺激成纖維細胞分化為肌成纖維細胞,產生膠原蛋白,有助于組織修復[34]。在IIM-ILD患者肺泡灌洗液中CCL18的水平較正常人顯著升高,且與肺部HRCT評分呈正相關;死亡患者肺泡灌洗液中CCL18水平較存活者高[35]。

5.甘露糖受體(MR):主要由巨噬細胞表達,在抗原攝取和呈遞、調節巨噬細胞活化和轉運中起著重要作用。MR的細胞外部分在金屬蛋白酶作用下,蛋白水解脫落到細胞外[36]。IIM患者可溶性MR(sMR)升高,且IIM-ILD患者升高更明顯,與肺功能呈負相關。當sMR>792.75 ng/ml時,預測RP-ILD的敏感度為69%,特異度為83.5%[36]。在抗MDA5抗體陽性IIM-ILD患者中,當sMR>745 ng/ml時,200天的死亡率明顯升高[37]。

6.幾丁質酶3樣蛋白1(YKL-40):可刺激成纖維細胞生長,促進組織纖維化。ILD患者肺泡內巨噬細胞及肺泡上皮細胞YKL-40表達增強,提示纖維化作用增強[38]。IIM-ILD患者YKL-40顯著升高,當YKL-40>55.9 μg/L時,診斷ILD的敏感度為91%、特異度為72%[39]。在抗MDA5抗體陽性IIM患者中,RP-ILD患者YKL-40顯著升高,當YKL-40>80 ng/ml時,診斷RP-ILD的敏感度為51.2%、特異度為82.8%,此時RP-ILD患者6個月生存率僅為67%[40]。

7.半乳糖凝集素-3(galectin-3):可通過誘導單核/巨噬細胞分化,干擾樹突狀細胞功能,調節T淋巴細胞凋亡等作用[41]。galectin-3在IIM-ILD肺組織中炎癥細胞和纖維化組織中表達。IIM患者galectin-3水平顯著升高,且與疾病活動呈正相關,而IIM-ILD的患者升高更明顯,且A/SIP患者galectin-3水平顯著高于慢性ILD患者,galectin-3與肺部HRCT評分及肺功能顯著相關,且治療后galectin-3水平顯著降低[42]。

8.腫瘤標志物:癌胚抗原(CEA)是常見的腫瘤標志物,在多種惡性腫瘤中過度表達。CEA水平升高在CADM患者中常見,且在ILD患者中升高更明顯,與血清鐵蛋白水平及肺部HRCT評分均呈正相關,CEA水平>5.0 μg/L是RP-ILD的獨立危險因素,CEA水平>8.75 μg/L時IIM-ILD患者累積生存率明顯降低[43]。另有研究示細胞角蛋白(Cyfra21-1)水平升高與CADM-ILD相關,而A/SIP患者CEA水平明顯升高[44]。

八、總結

ILD是IIM最常見的臟器受累,ILD的嚴重程度是患者生存的主要決定因素。除肺部HRCT及肺功能外,風濕科、呼吸科及相關學科醫務人員應重視IIM-ILD的生物標志物檢測,以更全面評估患者病情、治療效果及預后。