433例非甾體抗炎藥物不良反應報告分析

王麗，于文雯，郭瑞惠，李敏，曹廣生，戚迎梅（第一作者）

濟南市藥品不良反應和醫療器械不良事件監測中心，濟南 250013

非甾體抗炎藥物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一類不含有甾體結構的抗炎藥，通過抑制環氧合酶（cyclooxygenase，COX），減少前列腺素的合成發揮解熱、止痛、抗炎、抗風濕和抗凝血等作用。NSAIDs 作用機制相似，根據對COX 的選擇性，可分為非選擇性COX 抑制劑（阿司匹林、布洛芬等）和選擇性COX-2 抑制劑（尼美舒利、美洛昔康等）。據報道，全球范圍內使用NSAIDs 的患者每天超過3000 萬，歐洲國家NSAIDs 處方量超過所有處方藥的7.7%，NSAIDs 是世界范圍內使用率最多的藥物品種之一[1-2]。尤其近年來隨著NSAIDs 品種和劑型的不斷增加，患者也可通過藥店等途徑以非處方藥形式輕易獲取，其使用量不斷提升至第二位，僅次于抗感染藥[3]。

臨床上NSAIDs 致藥品不良反應（adverse drug reactions，ADRs）時有發生，在有關ADRs 的所有文獻報道中，與NSAIDs 有關的ADRs 發生率高達25%[4]，并且ADRs 臨床表現和程度受性別、種族、藥物相互作用等因素影響，增加了臨床合理用藥難度[5]。因此，NSAIDs 是一把雙刃劍，臨床上治療疾病的同時也伴隨著較大安全隱患。本研究總結NSAIDs 所致ADRs發生特點，以便為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與處理 報告為2022 年10 月1 日至2023 年9 月30 日，國家藥品不良反應監測系統（濟南市）所有NSAIDs 相關ADRs 自發報告，共計535 例。剔除藥品信息等相關信息不詳報告，最終納入第一懷疑藥品是NSAIDs，藥品名稱、ADR 名稱等相關信息清晰明確，關聯性評價結果為肯定、很可能、可能的報告433 例。NSAIDs 化學結構按《新編藥物學》第18 版進行分類規整，不同劑型、不同廠家的同一通用名藥品計為1 個品種[6]。

1.2 統計方法 采用回顧性分析的方法，利用Excel對NSAIDs 所致ADRs 報告進行匯總分析。按照《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）25.0 版中首選語（preferred terms，PT）和累及系統器官分類（system organ class，SOC）對ADRs 名稱進行描述。部分報告ADR描述并不完全規范，進行人工規范為完整的MedDRA術語，如“心率增加”等不規范描述、“無食欲”等否定型描述、“惡心嘔吐”等合并描述。對同一報告累及多個系統/器官，涉及多個臨床表現的分別計算頻次，因此ADR 累及系統/器官和臨床表現的總頻次大于納入的病例數。ADR 發生時間計算根據ADR報告中發生時間與用藥時間差值進行規整。

利用Excel 統計匯總的主要指標包括報告情況、性別、年齡、NSAIDs 類別、ADR 發生時間、給藥途徑、累及系統/器官及臨床表現、轉歸情況等。

2 結果

2.1 報告情況 NSAIDs 相關報告433 例，一般ADRs報告379 例（87.5%），包括非預期一般ADRs 報告32 例；嚴重ADRs 報告54 例（12.5%），其中導致其他重要醫學事件36 例、導致住院或住院時間延長16 例、導致顯著的或永久的人體傷殘或器官功能的損傷1 例、危及生命1 例。關于轉歸情況，95.6%的報告為痊愈（158 例）或好轉（256 例）；預后不詳19 例（4.4%）。

2.2 性別和年齡 433 例患者中男性194 例（44.8%），女性239 例（55.2%），男女性別比（1 ∶1.23）；不同年齡段（1～92 歲）患者使用NSAIDs 制劑后均可引起ADRs，各年齡段分布為：≤30 歲38 例（8.8%），31～59 歲106 例（24.5%），≥60 歲289 例（66.7%）。

2.3 NSAIDs 類別 433 例ADRs 報告涉及十大類別的NSAIDs，引起ADRs 例數最多的前三位藥物類別是乙酸類（24.2%）、丙酸類（22.2%）和甲酸類（21.5%），其中排名前三位的藥物品種分別是阿司匹林（86 例，19.3%）、雙氯芬酸（84 例，18.8%）和布洛芬（56 例，12.6%）。見表1。

表1 433例ADRs報告涉及NSAIDs化學結構分類

2.4 ADR 發生時間與給藥途徑 433 例ADRs 報告中，ADRs 發生時間≤1 天的264 例（61.0%），1～3 天的80 例（18.5%），3～7 天的43 例（9.9%），7～30 天的36 例（8.3%），＞30 天的10 例（2.3%）。給藥途徑主要為口服給藥256 例（59.1%）；靜脈給藥133 例（30.7%），其中包括靜脈滴注122 例、靜脈注射11 例；經眼給藥15 例（3.5%）；外用11 例（2.5%）；肌內注射8 例（1.8%）；直腸給藥5 例（1.2%）；眼內給藥3例（0.7%）；局部給藥2 例（0.5%）。

2.5 累及系統/器官 433 例ADRs 報告中累及多個系統/器官，共計551 例次，其中排名前3 位分別為胃腸系統（310，56.3%）、皮膚及其附件（122，22.1%）和視覺障礙（25，8.7%）。54 例嚴重報告累及多個系統/器官共計76 例次，主要累及皮膚及其附件系統（40，52.6%）、胃腸系統（14，18.4%）和泌尿系統（4，5.3%）等，見表2。

表2 54例嚴重報告NSAIDs致ADRs累及系統/器官及臨床表現

3 討論

3.1 報告情況 長期以來，NSAIDs 被認為相對安全藥物品種。但本研究數據中，有86 例（19.9%）非預期報告和嚴重報告，因其發生率較低易被掩蓋或忽視，但其導致后果較為嚴重，會存在給患者造成傷害的風險，因此臨床需綜合考慮，警惕非預期報告和嚴重報告。

3.2 性別與年齡 韋忠娜等研究報道[7]，性別因素對ADRs 發生率無顯著影響，本研究結果與該研究報道結果一致。潘驪等研究報道[8]，ADRs 發生率可能隨年齡增長而增加，60 歲以上老年人群中的發生率較高，發生原因可能是老年人肝藥酶活性下降導致藥物代謝能力降低，腎功能減退影響藥物排泄，從而使藥物消除延緩血藥濃度增高。此外，老年患者血漿白蛋白較低，血中游離藥物濃度偏高，用藥依從性較差，易伴隨冠心病、慢性疼痛等疾病需長期聯合用藥，均易導致ADRs 發生。

3.3 給藥途徑與ADR 發生時間 NSAIDs 口服給藥具有服用方便、無創傷等特點，尤其近年來臨床診療中盡可能遵循“能口服不注射”原則而作為首選制劑廣泛使用[9]，藥物經過口服吸收，短時間內就會損傷胃黏膜上皮細胞超微結構并逐漸擴大導致一系列ADRs。靜脈給藥作為一種有創給藥途徑直接進入血液，受內毒素、輸液pH 等多因素影響ADRs 發生率較高。與口服、靜脈給藥相比，局部給藥等途徑ADRs 較少，可能與局部滲透進入體內的藥量相對較少有關[10]。對于ADRs 發生時間，當天發生率高達61.0%，說明用藥后ADRs 發生較為迅速，用藥當天應特別關注患者反應，一旦出現，應及時停藥對癥治療。

3.4 藥物品種 有研究表明，NSAIDs 致ADRs 發生與藥物品種無關[7]。本研究顯示，阿司匹林致ADRs發生率較高，對86 例使用阿司匹林的報告進一步分析發現，用藥原因冠心?。?7）、血小板?。?0）、凝血障礙（9）和腦梗死（7）占61.6%；用量每日100 mg；60 歲以上患者78 例（90.7%），可能原因是阿司匹林已作為良好預防血栓形成的治療藥物，尤其長期口服小劑量阿司匹林可有效降低心肌梗死患者的復發率，已是老年患者心腦血管疾病一、二級預防的重要方式[11-12]，因此，阿司匹林ADRs 發生率主要與其在治療老年患者冠心病、高血壓、心肌梗死及預防血栓形成方面使用頻率較高有關。萘酰堿酮類（尼美舒利）、吡唑酮類（安乃近）致ADRs 發生率與阿司匹林存在較大差異，可能與數據來源于被動監測的自發呈報系統，樣本數量較少有關。

3.5 累及系統/器官 楊賽成等研究報道[13-15]，NSAIDs致ADRs 累及系統/器官中，胃腸系統與皮膚附件損害占比最高，胃腸系統損害超過25%，皮疹發生率僅低于抗癲癇藥物和抗生素類藥物。本研究433 例報告中，ADRs 累積系統及發生率與上述研究報道一致，主要集中在胃腸系統和皮膚附件系統，也可能與胃腸及皮膚附件系統損害易被醫護人員觀察，肝腎損傷等ADR 只有表現為生化指標異常時才易被識別。

胃腸損傷機制可能因NSAIDs 弱酸性刺激作用、環氧合酶抑制作用和白三烯誘導釋放相關，進而引發胃腸道組織受損[16]；對于尿路損害、肝膽系統損害等發生率較低，但在被關注識別時已導致嚴重損害或出現嚴重癥狀。腎損傷可能因前列腺素合成受阻，血管收縮腎血流量減少、腎小球濾過率降低，引起缺血性腎損傷及水鈉潴留等有關。除上述不良反應外，還有視覺損傷、心血管損傷等應注意監測并及時發現。臨床使用中需明確患者藥物過敏史、禁忌證等，為減少胃腸道、腎臟等系統損害，應叮囑患者餐后服用，定期檢查腎功能等指標，發現癥狀應立即停藥，并給與對癥治療。

綜上所述，NSAIDs 藥物品種多，主要累及胃腸系統及皮膚附件系統，臨床表現多樣，雖多為一般表現癥狀可逆，但仍需警惕胃腸道、皮膚附件、腎功能等嚴重損害等，ADR 發生迅速，60 歲以上患者發生率較高，臨床應予以重點關注，確保臨床安全合理用藥。