硼基復合材料在腫瘤診療中的研究進展

成語彤 田啟威 楊仕平

DOI：?10.3969/J.ISSN.1000-5137.2024.01.011

收稿日期：?2023-08-09

基金項目：?國家自然科學基金重大研究計劃培育項目（91959105）

作者簡介：?成語彤（1999—），?女，?碩士研究生，?主要從事無機納米材料用于癌癥診療等方面的研究. E-mail：?chengyt139@163.com

* 通信作者：?田啟威（1983—），?男，?教授，?主要從事智能生物材料的開發及其在生物領域的應用等方面的研究. E-mail：tianqw@sumhs.edu.cn；?楊仕平（1969—），?男，?教授，?主要從事磁共振成像造影劑及其應用等方面的研究. E-mail：shipingy@shnu.edu.cn

引用格式：?成語彤，?田啟威，?楊仕平. 硼基復合材料在腫瘤診療中的研究進展?［J］. 上海師范大學學報?（自然科學版中英文），?2024，53（1）：81?88.

Citation format：?CHENG Y T，?TIAN Q W，?YANG S P. Progress in boron-based compounds for tumor diagnosis and treatment ［J］. Journal of Shanghai Normal University （Natural Sciences），?2024，53（1）：81?88.

摘??要：?在世界衛生組織（WHO）宣布硼（B）是人類“可能的必需元素”之后，硼基復合材料成為生物醫學領域新的研究熱點. 研究結果表明：硼及其衍生物在多方面呈現抗癌特性，包括放射性治療、聯合治療、調節細胞信號表達和生化過程等. 此外，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的5種含硼藥物極大地影響了硼及其衍生物在藥物化學、化學生物學、藥物輸送、生物材料探索、藥理改進和營養方面的應用. 文章綜述了多種類型的硼基材料以及它們在制藥和腫瘤治療方面的潛在應用，有助于含硼化合物的進一步開拓和創新.

關鍵詞：?硼化學；?硼中子俘獲療法（BNCT）；?金屬-硼復合材料；?腫瘤治療

中圖分類號：?TB 333；?R 730.5 ??文獻標志碼：?A ?文章編號：?1000-5137（2024）01-0081-08

Abstract：?After the World Health Organization （WHO）?declared that boron （B）?is a “possible essential element”?for human beings，?boron-based composites have become a new research hotspot in the biomedical field. The results show that boron and its derivatives exhibit anticancer properties in many directions，?including radiotherapy，?combined therapy，?regulation of cell signal expression，?and biochemical processes. In addition，?five boron-containing drugs approved by Food and Drug Administration（FDA）?in the United States have greatly affected the application of boron and its derivatives in medicinal chemistry，?chemical biology，?drug delivery，?biomaterial exploration，?pharmacological improvement，?and nutrition. In this paper，?various types of boron-based materials and their potential applications in pharmacy and tumor treatment are reviewed in order to contribute to the further development and innovation of boron-containing compounds.

Key words：?boron chemistry；?boron neutron capture therapy（BNCT）；?metal-boron composites；?tumor therapy

0 ?引?言

硼（B）作為一種重要的微量元素，在維持機體結構完整性、控制活性氧（ROS）等方面起著至關重要的作用［1］. 在哺乳動物體內，硼主要以硼酸鹽的形式發揮功能，參與生長發育、能量利用、免疫調節等過程，能夠維持骨骼健康、大腦功能和降低癌癥風險. 此外，硼補充劑通過抑制一種使維生素D代謝失活的酶來彌補維生素D缺乏. 一項關于大鼠的實驗表明，硼酸（BA）致死劑量（2 660 mg·kg-1）與食鹽的致死劑量（3 000 mg·kg-1）相當［1-2］，這些數據共同反映了硼元素在生命系統中的重要性.

硼及其化合物可作為多種蛋白酶抑制劑，發揮抗凝血、抗細菌、抗真菌、抗病毒、抗腫瘤、調節激素等作用［3］. 如具有1，4-萘醌的擬肽硼酸鹽或BA衍生物，作為蛋白酶抑制劑，實現對多種實體癌細胞增殖的抑制作用［4-5］，而在一項大鼠肝癌細胞實驗中發現，硼能夠部分逆轉肝細胞損傷，調節超氧化物歧化酶（SOD）閾值以改善氧化應激條件下的抗氧化防御機制，提高腫瘤壞死因子（TNF）和血清干擾素γ的表達，進而負向誘導肝癌細胞的分裂增殖［6］. 另外，在腫瘤治療方面，硼中子俘獲療法（BNCT）以其雙靶向性、無創治療、低毒高效的優勢受到了廣泛關注，成為惡性腦膠質瘤、頭頸部復發性腫瘤和皮膚黑色素瘤等疾病的一種有效的治療方法［7-8］. 這些研究結果表明：含硼化合物在醫學應用和生物有機化學方面具有巨大的潛力. 硼不是解決所有醫學問題的關鍵，但它將是藥物化學工具箱中一個重要的補充. 近年來已經有很多文獻報道了硼化學及其應用的進展［9-10］，本文綜述了多種類型的硼基材料，以及它們分別在制藥和腫瘤治療方面的潛在應用，有助于含硼化合物的進一步研究和創新.

1 ?硼及其衍生藥物

硼化合物包括金屬硼酸鹽、BA、氧化硼和硼酸酯. 人類通常以BA或硼酸鹽的形式接觸硼，大多數攝入的硼化合物被水解，并以BA的形式存在于血液、尿液和其他生物體液中，對人體神經系統、內分泌系統、鈣和維生素D代謝、骨骼發育、肝臟代謝等生理活動有優化作用［11］. 同時，BA暴露在前列腺、黑色素瘤、乳腺癌細胞系中，可抑制細胞增殖并刺激細胞凋亡［12-13］. TNF信號通路是重要的腫瘤抑制基因，BA激活并上調B淋巴細胞瘤-2（BCL-2）基因群、B淋巴細胞瘤-2基因相關啟動子（BAD）、TNF和腫瘤壞死因子配體超家族成員（8TNFSF8）的基因表達水平，從而啟動TNF信號通路介導的細胞凋亡機制，誘導SW-480細胞凋亡［13］. 此外，高濃度BA會導致細胞內谷胱甘肽（GSH）水平、過氧化氫酶（CAT）活性和SOD活性顯著降低，脂質氧化水平（MDA）和總氧化狀態（TOS）顯著升高，輕微誘導細胞發生氧化應激［14-15］.

1.1 硼基藥物

BA是目前應用最廣泛的含硼化合物，是一種溫和而穩定的路易斯酸，由2個可交換的羥基組成，這種與合適的目標分子形成共價鍵的可逆性為BA的多種應用奠定了基礎［16］. 在過去的20年中，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了5種硼基藥物，包括硼替佐米（bortezomib 2003，BTZ）、他伐硼羅（tavaborole 2014）、伊沙佐米（ixazomib 2015）、克立硼羅（crisaborole 2016）和美羅培南（vaborbactam 2017），如圖1所示［2］. BTZ是首個用于治療多發性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑［17-18］，通過與26S蛋白酶體的氨基酸殘基結合，阻止癌細胞中促凋亡蛋白的降解，進而導致癌細胞周期停滯和凋亡，在多發性骨髓瘤的治療中具有不可替代的作用. 伊沙佐米被批準為治療骨髓瘤的第二代口服可逆蛋白酶體抑制劑，其抑制機制與BTZ類似，通過結合并抑制20S蛋白酶體的β5亞基而發揮作用，與來那度胺和地塞米松聯合用于治療至少接受過一種治療的多發性骨髓瘤患者［19］. 他伐硼羅是首個基于硼的抗真菌藥物，通過與細胞質亮氨酰胺?；D移RNA（tRNA）合成酶形成雙齒加合物來阻止細胞蛋白質合成，發揮其抗真菌活性［20］. 克立硼羅是治療輕度至中度特應性皮炎的藥物，其結構中包含的一個硼原子，有助于滲透皮膚，并與抑制磷酸二酯酶4 （PDE4）來停止炎癥反應［2］. 美羅培南是基于環狀BA藥效團的β-內酰胺酶抑制劑，用作催化絲氨酸的可逆共價調節劑，體現了硼化合物抗菌活性，用于治療患有復雜尿路感染的成年患者［17］. 因此，硼化學在制藥研究領域獲得了巨大的進展.

圖1 FDA批準的5種硼基藥物的化學結構. （a）?BTZ；?（b）?他伐波羅；?（c）?美羅培南；?（d）?伊沙佐米；?（e）?克立硼羅

1.2 硼基藥物的作用機制

有研究者報道，硼的化合物可作為多種蛋白酶抑制劑，發揮抗凝血、抗細菌、抗真菌、抗病毒、抗腫瘤、調節激素等多種作用［3］. 以BA為結構的選擇性肽類化合物，作為蛋白酶抑制劑，對60種人腫瘤細胞株生長具有抑制作用［2］. 其中，BTZ作為第一種含硼蛋白酶體抑制劑，具有顯著的抗腫瘤活性，在臨床與科研中被廣泛使用，常用于治療血液系統惡性腫瘤，特別是多發性骨髓瘤和一些實體瘤［21］.

WANG等［22］將BTZ和?Polo樣絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（PLK）抑制劑聯合，用來治療膠質母細胞瘤（GBM）. 研究者在LN-18，A172和LN-229細胞中建立了PLK4敲低和過表達的細胞模型，發現敲低PLK4表達可增強BTZ的抗腫瘤作用. 如圖2所示，通過Western Blot實驗進一步驗證，這種作用可能是由PTEN/PI3K/AKT/mTOR信號通路介導的［22］. 在BTZ處理后，細胞凋亡和氧化應激過程被激活，而基質金屬蛋白酶（MMPs）的表達下調，導致腫瘤微環境的重新配置，從而抑制腫瘤細胞的增殖. 在體外活體實驗中也觀察到類似的現象. 為了驗證這些效應不是由PLK4缺失或過表達單獨引起的，研究者在沒有BTZ治療的膠質瘤細胞上進行了關鍵實驗，發現所有實驗組都沒有明顯變化. 研究表明，抑制PLK4增強BTZ可能是GBM的一種新的治療策略.

圖2 BTZ對細胞增殖的影響. （a）?各組LN-229、LN-18和A172細胞的活力；?（b）?PLK4在LN-299，?LN-18和A172細胞和異種移植組織中的表達［22］（數據以平均值標準差（）表示，?NC為對照組；?TG為BTZ治療組；PI為BTZ治療聯合PLK4抑制組；?PO為BTZ治療聯合PLK4過表達組）

BA作為目前最廣泛應用的含硼化合物，其重要特性支持其在一些腫瘤治療中表現出蛋白酶抑制劑的作用，例如前列腺癌、乳腺癌、結腸癌和肝癌等［23］. KAHRAMAN等［23］提出BA能以劑量和時間依賴性的方式降低肝癌細胞系的存活率、集落形成能力、遷移能力，誘導細胞凋亡、自噬和形態改變. PI3K/AKT通路是參與細胞凋亡和存活的重要細胞信號傳導途徑，活化AKT水平的升高誘導細胞周期的進展、細胞凋亡的抵抗和信號轉導的啟動，進而導致致癌轉化. 因此，AKT通路是抑制癌性轉化所必需的信號轉導通路. BA處理可以抑制HCC細胞系中AKT的磷酸化，通過抑制AKT信號通路誘導HCC細胞株凋亡，并且僅在AKT磷酸化被BA抑制的細胞中觀察到肝癌細胞的抗癌生物學反應.

此外，對人類結腸癌，BA同樣具有誘導癌細胞凋亡的作用. SEVIMLI等［13］設置了單層（二維）和球形（三維）培養條件，經BrdU細胞周期分析發現，BA在2種條件下都導致細胞周期阻滯，并抑制細胞的增殖. 通過qRt-PCR研究發現，SW-480細胞的凋亡過程與TNF信號通路有關. BA在二維培養中上調BAD，BCL2L10（BCL-B），BCL2L11（BIM），HTRA2，TNF和TNFSF8基因的表達，在三維培養中上調MCL1，REL，TNFRSF10A基因的表達. 并且線粒體凋亡途徑在這一過程中也十分活躍，BA可作為結腸癌治療的潛在抗癌藥物，進行更深入的研究.

2 ?BNCT

硼基化合物應用的進步主要始于BNCT，用于癌癥治療［10］. BNCT是一種放射療法，基于核俘獲和裂變反應的二元治療方式，當穩定的同位素10B被中子照射時，會產生高能α粒子和后坐性7Li原子核，如圖3所示. α粒子的破壞作用僅限于含硼細胞，由于它們在組織中的路徑長度非常短（5～9 μm），理論上BNCT提供了一種選擇性破壞惡性細胞和保留周圍正常組織的方法，使其成為理想的放射治療類型［24］. 理想的含硼劑應滿足以下要求：（1）?全身毒性低；（2）?腫瘤中10B的質量分數約為30 ?g·g-1；（3）?腫瘤攝取高，正常組織攝取低；（4）?在BNCT期間，正常組織快速清除，但腫瘤組織持續存在［10］.

圖3 BNCT的作用原理［25］

2.1 用于臨床的BNCT試劑

為了使BNCT產生效果，必須使足夠的硼到達腫瘤細胞. 已有2種藥物被用作硼遞送劑用于臨床治療，即巰基十氫十硼烷（BSH）和硼苯丙氨酸（BPA）［7］，其結構如圖4所示. 然而，在高級別膠質瘤患者的輸送系統中，BPA，BSH或兩者結合的理想劑量尚未確定，HOPEWELL等［26］嘗試了延長BPA的輸注時間以期獲得更好的效果. 然而，由于BSH和BPA的硼轉移能力較差，BNCT在臨床應用中受到一定阻礙［27］，研究者們將正電子發射斷層掃描（PET）與BNCT結合，利用雙模態劑來解決這一問題，對患者腫瘤內的硼積累實時監測［10］. 4-硼-2-18F-氟苯丙氨酸（18F-BPA）是雙模態BNCT劑的應用，它是BPA的放射性標記衍生物，如圖4所示. 頭頸部癌癥對18F-BPA的攝取與對18F-氟脫氧葡萄糖的攝取相關［28］. 18F-BPA也被報道用于多種類型的腫瘤，如惡性黑色素瘤、惡性膠質瘤等各種頭頸癌［28］.

圖4 BPA，BSH和18F-BPA的結構［10］

2.2 新型BNCT藥物的開發

近年來，研究人員對許多基于小分子硼基化合物的硼載體進行了臨床前的實驗，然而，由于其在腫瘤細胞中的硼積累不足，臨床研究受到限制［29］. 研究人員試圖通過開發含硼納米顆粒來解決這些問題，一些新開發的含硼納米顆粒顯著提高了硼對腫瘤細胞的遞送效率，可以將至少2×10-5的硼輸送到腫瘤細胞中［10］，并且具有更好的選擇靶向性，在動物模型中表現出良好的腫瘤破壞作用.

純硼納米顆粒中含有大量的硼，被認為是潛在的、有應用價值的硼載體，常用的合成方法包括熱解、化學氣相沉積（CVD）、熱等離子體、溶液還原、球磨和電弧放電等［30］. SINGH等［31］采用油包水乳化法合成純硼納米顆粒，其表面含有聚乙二醇（PEG）和聚馬來酸酐-1-十八烯（PMAO），包裹著硼納米顆粒（3PCB）和Cy5近紅外熒光染料，如圖5所示. 為了改善硼在癌細胞中的積累和靶向遞送，將腫瘤特異性靶向配體葉酸（FA）偶聯到PEG上，產生FA功能化脂質體（FA-3PCB）. 通過熒光顯微鏡監測細胞攝取，證實了FA偶聯脂質體的靶向能力. 電感耦合等離子體質譜（ICP-MS）定量證實了硼在癌細胞中積累到足夠的濃度，能獲得治療效果. 這些脂質體在生理條件下具有血腦屏障（BBB）穿越能力，以及良好的穩定性和低的細胞毒性，被認為是BNCT的新型替代劑.

圖5 硼包封脂質體示意圖［31］

另一種廣泛使用的含硼納米材料氮化硼納米顆粒（BNNPs）/納米管（BNNTs）是碳材料的結構類似物，其中碳原子被硼原子和氮原子交替取代［29］. BNNPs是可降解的，比其碳對應物有更好的生物相容性和更低的細胞毒性，并且由于硼含量高，其被認為是BNCT硼輸送劑的可靠選擇. ZHANG等［32］報道了用聚甘油接枝的10 nm以下富含硼的納米顆粒（h-10BN-PG），用于通過BNCT將硼高效輸送到腫瘤中，以根除腫瘤. h-10BN-PG納米顆粒具有合適的粒徑和較高的隱身效率，可延長小鼠CT26結腸腫瘤的血液循環時間，瘤內10B質量分數高達102.1 μg·g-1. 由于硼能有效地傳遞到腫瘤中，BNCT包括單次注射h-10BN-PG納米顆粒和隨后的一次性中子照射，幾乎可以根除皮下CT26腫瘤. 就其機制而言，腫瘤組織中的炎癥免疫反應除了對腫瘤細胞的DNA直接損傷外，還對腫瘤抑制起著非常關鍵的持續性作用.

3 ?硼基-金屬復合材料

大量臨床前和臨床研究表明：由于癌癥患者個體差異和癌細胞耐藥程度不同，單藥治療效果有限，難以完全根除惡性腫瘤. 在此基礎上，多種方式聯合療法能產生協同效應，并顯示出更加優秀的治療效果［10］. 研究者試圖將BNCT與光熱療法（PTT）結合，制備出一些硼金復合材料［29］. PULAGAM等［33］報道了同時用PEG和富硼陰離子鈷二（二羰基）功能化的金納米粒子，用124I放射性標記，并進行正電子發射斷層掃描. ICTEN ［34］進行的另一項研究涉及制備碳硼烷氨基衍生物的金納米團簇的自組裝，用于腫瘤細胞靶向成像. 基于上述各點，這些設計的材料可以作為BNCT和PTT的候選材料.

金屬硼酸鹽具有多種化學結構，如磷酸鹽和硅酸鹽，并且可以由廉價的氧化物材料制備. 此外，這些金屬硼酸鹽具有不同的結構，如沃里克礦、諾伯礦和方解石，都含有三角形或四方硼單元［35］. 硼酸鐵是目前研究較多的硼酸鹽類型，其通式為Fe2+Fe3+OBO3，Fe2+Fe3+O2BO3，Fe33+O3BO3和Fe3+BO3. 一般來說，二價鐵離子和三價鐵離子位于氧配位三角形（FeO6）的八面體邊緣中心，硼離子位于氧配位三角形的中心，每個角都是不同八面體的角［36］. 硼酸鹽結構因其溶解性、生物半衰期短、生物相容性和根據應用可調性而受到人們的關注. ICTEN［34］合成了不同形貌的硼酸鐵（Fe3BO6和FeBO3），并在這些硼酸鐵表面涂覆聚多巴胺（PDA），以提高其在水介質中的溶解度和生物相容性. 然后，在硼酸鐵表面沉積金納米粒子，并在808 nm近紅外激光下研究了金修飾和鈀包覆的硼酸鐵（Fe3BO6@PDA-Au和FeBO3@PDA-Au）的光熱性能，如圖6所示. 900 s輻照后，Fe3BO6@PDA-Au和FeBO3@PDA-Au納米粒子的分散體溫度分別達到45.8 ℃和43.2 ℃. 此外，計算出其中每毫克納米粒子的硼原子數量分別為1.23×1018和2.79×1018，由于其硼含量充分，可用于PTT和BNCT聯合治療.

圖6 Fe3BO6@PDA-Au和FeBO3@PDA-Au的合成路線示意圖［34］

4 ?總結與展望

FDA批準的5種含硼化合物臨床應用讓研究者們將目光投向了探索更多硼基化合物的抗癌療法，尋找靶向腫瘤的新型硼基納米藥物成為生物醫學領域的熱點. 硼基納米藥物在腫瘤治療中的基本作用以及對癌癥患者生理環境中蛋白酶的調節已在臨床前和臨床實驗中得到充分證明. 作為一個新興的研究熱點，硼基納米藥物作為抗癌藥物和腫瘤造影劑的開發取得了重大進展. 基于穩定的同位素10B被中子照射后的能量反應，BNCT提供了一種選擇性破壞惡性細胞和保留周圍正常組織的方法. 利用10B的放射性，硼基材料能夠兼具治療劑和造影劑的功能. 同時，由于硼基材料其親和性、優秀的配位能力，以及能夠與金屬原子配位，將PTT和BNCT結合，能發揮“1+1＞2”的效果［10］. 此外，許多硼基化合物，例如BTZ和BA，本身就是優秀的蛋白酶體抑制劑，具有顯著的抗腫瘤活性. 隨著納米技術、硼化學等的發展，將有更多的硼基藥物被開發出來，硼基化合物材料在腫瘤治療方面的應用也將在以下幾個主要方面得到進一步的提高和發展：

（1）?合成更有效的含硼藥物，使其能單獨使用或與其他藥物聯合使用，向癌細胞輸送所需量的硼.

（2）?優化含硼劑對癌細胞的遞送和細胞微分布，以促使其吸收，特別是對不同亞群的癌細胞.

（3）?與靶向劑偶聯，對殘留癌細胞中硼含量進行半定量估計方法.

（4）?對于硼藥的安全性和有效性，需要經過隨機臨床試驗.

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（責任編輯：郁慧，包震宇）