阿苯達唑藥物制劑研究進展

賈程 侯慧梁 寧博 李映定 程探宇

DOI：?10.3969/J.ISSN.1000-5137.2024.01.014

收稿日期：?2023-11-01

基金項目：?國家自然科學基金（21872095）

作者簡介：?賈?程（1999—），?男，?碩士研究生，?主要從事藥物制劑等方面的研究. E-mail：?865589114@qq.com

* 通信作者：?程探宇（1983—），?男，?教授，?主要從事有機合成和農藥制劑等方面的研究. E-mail：tycheng@shnu.edu.cn

引用格式：?賈程，?侯慧梁，?寧博，?等. 阿苯達唑藥物制劑研究進展?［J］. 上海師范大學學報?（自然科學版中英文），?2024，53（1）：107?112.

Citation format：?JIA C，?HOU H L，?NING B，?et al. Research progress of albendazole medicinal preparations ［J］. Journal of Shanghai Normal University （Natural Sciences），?2024，53（1）：107?112.

摘??要：?阿苯達唑（ABZ）是一種苯并咪唑類衍生物，主要用作抗寄生蟲藥物，可用于治療鉤蟲、蛔蟲和鞭蟲等線蟲病，也可以治療囊蟲和包蟲病. ABZ具有低溶解性以及體內廣泛分布的特性，因此其在體內較難被吸收，生物利用度很低. 近年來，為了提高ABZ的生物利用度與療效，一系列的新型ABZ藥物制劑被研發出來. 文章綜述了近20年來ABZ藥物制劑的研究進展.

關鍵詞：?阿苯達唑（ABZ）；?抗寄生蟲藥物；?藥物制劑

中圖分類號：?TQ 423.93 ???文獻標志碼：?A ???文章編號：?1000-5137（2024）01-0107-06

Abstract：?Albendazole（ABZ）?is a benzimidazole derivative which was mainly used as an antiparasitic drug to treat nematode diseases such as hookworm，?roundworm，?and trichuris，?as well as cysticercosis and echinococcosis. Due to its low solubility and widespread distribution in vivo，?ABZ is difficult to be absorbed in vivo?and has low bioavailability. In recent years，?in order to improve the bioavailability and efficacy of ABZ，?a series of new ABZ formulations have been developed. This article reviews the research progress of ABZ medicinal preparations in the past two decades.

Key words：?albendazole（ABZ）；?antiparasitic agents；?medicinal preparations

0 ?引?言

阿苯達唑（ABZ）為苯并咪唑類藥物，具體結構如圖1所示，由于其具有廣譜的殺菌、驅蟲和抗癌活性，受到人們的廣泛關注. 1976年，ABZ由美國Smith Kline & Beecham公司研制開發，1977年ABZ首次在臨床上使用，此后ABZ廣泛應用于各種寄生蟲病的治療. 1979年，我國獸藥監察所仿制該類藥物成功，1981年開始試生產，此后一系列關于ABZ的研究陸續被報道.

圖1 ABZ藥物結構

2008年，ARIF等［1］研究報道了除標準的外科治療外，ABZ是治療肝包蟲病安全有效的輔助治療，術前使用ABZ 2個月，可顯著降低手術時囊腫存活率，術后使用ABZ 2個月，也可減少囊腫復發率，術前和術后聯合使用ABZ共4個月，可有效降低術前囊腫存活率和術后囊腫復發率，優于術前或術后單獨使用該藥物的效果.

2013年，ABZ在中國注冊為殺菌劑，此后ABZ被用于水稻、大白菜、小麥、煙草、葡萄、香蕉和西瓜等7種作物和水果，防止作物腐敗. ABZ在農業中特別是作物和水果中的廣泛應用引起了人們對食品安全的擔憂，2023年，YANG等［2］提出并驗證了一種簡單、靈敏、可靠的UPLC-MS/MS藥物ABZ鑒別方法，從而對ABZ在農產品中的殘留量進行確定，研究發現ABZ在農產品中殘留量符合規定標準.

2016年，CASTRO等［3］研究報道ABZ是一種很有前途的腫瘤控制分子. 癌癥細胞往往處于高氧化應激狀態，抗癌藥物誘導的活性氧（ROS）物種會導致細胞抗氧化機制和線粒體膜電位發生變化，從而誘導程序性細胞死亡. CASTRO等［3］研究發現ABZ會在小牛胸腺DNA上引起氧化裂解，即ABZ可以破壞DNA，且使用ABZ后也使ROS產生量增加，從而促進氧化應激，所以認為ABZ能夠誘導氧化應激，促進DNA斷裂，從而引發細胞凋亡和誘導細胞死亡. 此外，由于ROS作為信號級聯的細胞開關作用，可能與致癌促進或抗腫瘤信號通路有關，因此使用氧化還原調節作為抗癌治療的策略是可行的.

2019年，ZHANG等［4］研究了ABZ的抗腫瘤作用及其可能的作用機制. 研究發現：ABZ顯著降低了皮膚鱗狀細胞癌細胞系的細胞活力，通過調節內質網應激和癌癥干細胞顯示出抗腫瘤作用. 這些現象表明ABZ可以用于皮膚鱗狀細胞癌的治療.

2021年，NGUYEN等［5］報道了一例ABZ成功脫敏治療神經囊蟲病的病例. 神經囊蟲病是可預防性癲癇發作的最常見原因，影響了全球數百萬人，并且可能導致致命感染. 如果不加以治療，幼蟲可以在體內存活多年，并在全身遷移，包裹在骨骼肌和各種器官中. 已報道了很多驅蟲藥（包括吡喹酮）治療后發生藥物過敏的案例，也有很多關于吡喹酮脫敏治療的報道，但是關于ABZ脫敏治療，該報道是第一例.

2023年，HU等［6］設計并合成了以4-氨基-1-丁醇作為連接劑的ABZ膽汁酸衍生物. 通過對ABZ膽汁酸衍生物的分子排列與結晶狀的ABZ理化表征，對比發現藥物形態發生了改變，呈現出短距離無序無定型狀態. ABZ膽汁酸衍生物在體外的平衡溶解度比ABZ高4倍，在大鼠體內的生物利用度比體內ABZ高26倍，且發現添加膽汁酸不會影響抗包蟲病的效果. 這種ABZ膽汁酸衍生物為治療慢性、致命和容易被忽視的寄生蟲感染性泡狀棘球蚴提供了一種有效的、口服的藥物治療方法.

雖然ABZ及其衍生物有很好的治療效果，但是ABZ溶解性差，不溶于水及大量有機溶劑，僅在冰醋酸中具有較好的溶解性，這一缺陷導致其腸溶性差、生物利用度低，從而影響醫用療效. 為了進一步提高ABZ的治療效果，一系列不同的ABZ劑型被研究開發出來并進行了應用. 目前，關于ABZ藥物制劑的劑型主要有納米脂質體、微球及納米顆粒、片劑等.

1 ?ABZ的不良反應

ABZ作為廣譜驅蟲藥，在我國應用十分廣泛，其耐受性良好、價格合適、療效肯定，是我國驅蟲的基本藥物. 但ABZ的毒性與使用劑量、病種存在很大的關聯性，對于需求劑量小的寄生蟲病時，人體或動物體內可以自行進行調節，避免副作用產生；對于需求劑量大的寄生蟲病，則會容易引發一系列的不良反應. 隨著ABZ臨床應用增加，關于該藥物不良反應的報道也逐漸增多. 通過國內外文獻報道分析，可以得知ABZ的不良反應涉及神經系統、消化系統、皮膚及其附件、血液系統、心血管系統、泌尿系統等生物體內的各種系統［7］. 研究發現：ABZ用藥之后的不良反應會有潛伏期，最快會在用藥30 min內出現（如過敏性休克、過敏性藥疹等速發性過敏反應），最長可能會在用藥半年之內出現（如血液系統損害），且長期服用ABZ容易引起肝臟損害和肝酶升高的不良反應，同時ABZ會抑制骨髓功能，造成繼發性貧血和粒細胞缺乏癥，導致ABZ治療效果下降，因此在服用ABZ藥物時要嚴格控制藥物使用量［7］.

2 ?ABZ的體內過程

ABZ屬于兩性分子，既難溶于水，又難溶于大量的有機溶劑. 由于ABZ在胃腸道里溶解度差，導致其服用后會大量留存于胃腸道內，可以有效地驅除腸道寄生蟲，但鑒于ABZ的難溶特性，其對非腸道寄生蟲的治療效果很差. 藥代動力學研究表明：由于藥物的低溶解度以及其他因素，會導致其口服給藥后的血漿水平存在較大的個體內和個體間差異［8］.

ABZ被吸收后，在體內主要以其代謝產物ABZ亞砜和ABZ唑砜分布［8］. ABZ亞砜具有抗過敏活性且比母體化合物具有更好的組織滲透性，并可以擴散穿過大腦屏障. 通過放射同位素標記法研究發現：ABZ代謝物會分布于血、肝、脾、腎、心、胸腺、肺、胃中. 藥物服用4 h后，血液與肝臟中的藥物濃度最高，其他器官組織中藥物濃度較低.

3 ?ABZ的藥物制劑及應用

3.1 ABZ納米脂質體

脂質體是一種大小不等的囊泡，由一個球形脂質雙層和一個在體外產生的水性內部隔室組成. 1965年，BANGHAM等［9］首次使用脂質體結構作為模型去研究麻醉劑對脂質雙層膜的影響. 研究發現：脂質體結構在提高生物相容性、生物降解性和降低毒性等方面有很大作用，并且可以通過改變大小、脂質組成和物理特性去控制生物分布，也可以截留疏水性和親水性藥物持續釋放截留的基質，是一種極佳的藥物載體. 在多種靶向藥物載體中，脂質體由于其具有適應多種藥物的能力，以及良好的生物相容性、低毒性和缺乏免疫系統激活或抑制而被廣泛研究. 近年來，關于ABZ的納米脂質體制備和使用常常被報道，通過制備得到納米尺寸的脂質體使其可在全身循環中長時間停留，從而有利于將ABZ送到目標組織，提高藥物生物利用度.

2010年，PANWAR等［10］報道了一種納米聚乙二醇化ABZ脂質體. 常規的ABZ脂質體包封率可達到72%，聚乙二醇化ABZ脂質體包封率可達到81%. 且相較于常規的ABZ脂質體，聚乙二醇化ABZ脂質體由于表面存在聚乙二醇涂層，緩釋時間更加持久，可在相對較長的時間內緩慢釋放藥物. 通過研究游離的ABZ原藥、負載ABZ的常規脂質體和聚乙二醇化脂質體的體外釋放情況，發現超過80%的游離ABZ原藥會在30 min內釋放，負載ABZ的常規脂質體藥物釋放量超過35%，聚乙二醇化ABZ脂質體藥物釋放量超過25%，表明該聚乙二醇化ABZ脂質體在使用后可起到良好的緩釋效果，ABZ可以從聚乙二醇脂質體制劑中長期釋放. 且由于制備得到的脂質體具有納米尺寸，能夠在全身循環中停留較長時間，該脂質體有利于藥物被運送到目標組織，從而提高ABZ的生物利用度.

2020年，EID等［11］報道了一種治療旋毛蟲病的殼聚糖（CS）包覆的ABZ納米脂質體. ABZ作為治療旋毛蟲的首選藥物，通過抑制微管蛋白的聚合和降低葡萄糖攝取來殺死寄生蟲，但是由于ABZ溶解性差，會導致其生物利用度低，口服給藥后其生物利用度低至5%. 這種低的口服生物利用度會較大限度的降低成功治療旋毛蟲的機率. 該研究制備了CS包覆的ABZ納米脂質體，研究發現CS包覆的納米脂質體相較于未用CS包覆的，遞送效果更好，且無論是否使用CS進行包覆，納米脂質體的效果都優于ABZ懸浮液制劑. 通過實驗表明：無論感染階段情況如何，該納米脂質體都可提高療效. 沒有任何一種治療手段可以完全根除感染，還需經過重復給藥來驗證該CS包覆的ABZ脂質體是否可以根除感染.

3.2 ABZ微球及納米顆粒

ABZ微球以及納米顆粒藥物制劑主要通過溶劑擴散法或者化學交聯法制備微球或者納米顆粒，以使ABZ藥物具有緩慢釋放的能力，從而降低由于ABZ溶解度差、生物利用率低帶來的治療效果差的影響. 相較于ABZ原藥使用，制備得到的ABZ微球以及一系列納米顆粒皆可以在體內外不同pH值條件下表現出良好的緩釋效果，展現較高的生物利用度，從而提高藥物治療效果. 以下是關于近些年來報道的關于ABZ微球以及納米顆粒的制備，以它們的一些應用進展.

2010年，BARRERA等［12］報道了一種用于治療犬弓形幼蟲移行癥的ABZ-CS微球，并對其進行了體內評價. 該新型的ABZ-CS微球通過與十二烷基硫酸鈉的離子凝膠或與氫氧化納的液相-液相分離制備得到，方法簡單、無毒，并且只涉及室溫下的水相混合物，沒有使用有機溶劑或交聯試劑，且制備得到顆粒粒徑適當. 使用噴霧裝置會產生更小、更具有球形的微粒，使用滴液裝置會產生更大、形狀更不規則的微粒. 犬弓形幼蟲會在寄生宿主內發生遷移，研究發現使用ABZ原藥與ABZ-CS微球治療患病小鼠，ABZ-CS微球能夠有效阻止幼蟲進入小鼠大腦，從而表明該ABZ-CS微球在治療幼蟲遷移引起的慢性感染方面明顯比單獨使用ABZ原藥有效.

為了提高ABZ的溶解度與抗癌活性，2017年KANG等［13］開發了CS包覆的聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）ABZ納米顆粒. 通過溶劑擴散法將PLGA納米顆粒懸浮在CS溶液中制備CS包覆的PLGA納米顆粒. 研究發現：不同pH值下該制備納米顆粒的ABZ釋放均優于單獨使用ABZ原藥，在pH=7.4下，CS包覆的納米顆粒的ABZ體外釋放比ABZ原藥高200倍，且這種釋放可持續12 h；在pH=1.2下，CS包覆的PLGA納米顆粒的ABZ釋放比未處理的ABZ原藥高1.5倍. 研究發現，該納米顆粒對粘蛋白顆粒具有高親和力，可覆蓋粘蛋白顆粒表面，相較與單獨使用ABZ原藥細胞毒性有所降低，且會提高ABZ體外抗癌活性，缺點是還沒有針對癌細胞治療進行的實驗證明.

目前，脊柱包蟲病缺乏臨床安全有效的治療方法，而ABZ-CS微球和強度放射治療具有一定的抗包蟲病能力. 2021年，WANG等［14］比較了ABZ-CS微球、強度放射治療以及ABZ-CS微球聯合強度放射治療對脊柱包蟲病的體內外治療效果. 首先，用不同的處理方法處理原頭節，通過監測原頭節的活力變化來評估其各自的抗腦膜炎球菌的作用，之后通過檢測線粒體膜電位的變化、凋亡蛋白的表達和原頭節的超微結構變化來評估原頭蚴細胞的凋亡狀態. 然后，構建患有脊柱囊性包蟲病的沙土鼠模型，進一步應用B超和核磁共振成像技術來評估體內包蟲的大小，獲得囊腫，并進行稱重，比較不同組的抑制率. 最后，研究發現：ABZ-CS微球聯合強度放射治療對脊柱包蟲病的體內外治療均有所提高，該聯合治療相較于單獨治療效果最好，在18 d內原頭節死亡率可以提高到90%以上，細胞凋亡率最高且囊腫抑制率最高（可達到61.4%），可以成為治療脊柱包蟲病新的治療選擇.

ABZ是治療囊性棘球蚴病的一線藥物，但由于ABZ原藥低水溶性以及其在血漿中的生物利用度不穩定，往往會導致治療失敗. 2022年，BAKHTIAR等［15］評估了單獨使用ABZ和使用負載ABZ的β-環糊精對原頭節細胞的凋亡作用，研究發現：與單獨使用ABZ處理相比，使用負載ABZ的β-環糊精的具有更強的殺蚴速率，僅在800 μg·mL-1質量濃度下觀測到ABZ的具有顯著的殺蚴率. 200 μg·mL-1以及400 μg·mL-1質量濃度下，ABZ原藥在連續作用9 d后可以達到100%殺蚴率，而400 μg·mL-1質量濃度下負載ABZ的β-環糊精連續作用5 d就可以達到100%殺蚴率. 從而表明了該負載ABZ的β-環糊精有望作為改進體內囊性棘球蚴治療的有效手段.

ABZ作為治療旋毛蟲的標準藥物，由于自身水溶性低，導致腸道吸收差，生物利用度低，從而對旋毛蟲的治療效果較差，到目前為止，還沒有有效治療旋毛蟲的手段. 2023年，EL-WAKIL等［16］通過將小鼠分為9種對照組對患有旋毛蟲的小鼠進行了治療，研究了ABZ制劑對腸道和肌肉間的治療作用. 研究發現：黃連素是一種有前途的抗旋毛蟲藥物，與ABZ聯合使用時可以通過協同作用調節免疫反應、炎癥和幼蟲包膜的形成，且通過納米顆粒形式對該兩種藥物進行聯合遞送較單獨使用原藥遞送效果好，可以有效提高治療效果.

3.3 ABZ片劑

ABZ納米脂質體、ABZ微球以及納米顆粒的制備常常會消耗大量的外殼材料，導致大量的藥丸負擔，為了減小這一影響，常通過ABZ片劑的制備來進行藥物改進.

2019年，HU等［17］研究設計了一種新型ABZ片劑以提高藥物ABZ的溶出度和生物利用度，該方法通過在胃pH值條件下產生更快的初始溶解速度（即彈簧）和在腸pH值條件下延長藥物過飽和度（即降落傘）來改善藥物的溶解行為. 選用ABZ鹽酸鹽和羧丙基纖維素鈉醋酸酯琥珀酸鹽共同構成制備藥物片劑，實驗發現新制備的ABZ片劑在體內實驗中生物利用度比ABZ原藥高出3倍，且在患棘球蚴小鼠體內的治療效果是ABZ原藥的2.4倍，證明了該片劑可以潛在地緩解抗包蟲病斗爭中未滿足及比較迫切的臨床要求.

4 ?總結與展望

本文綜述了近些年來ABZ藥物制劑方面的研究進展. 關于ABZ納米脂質體、ABZ片劑、ABZ微球以及納米顆粒等藥物制劑劑型的研發和制備可以使ABZ在生物體內緩慢釋放，達到提高ABZ溶解度和生物利用度，以及提高療效的目的. 但關于所制備的ABZ劑型的人體實驗以及臨床應用還未有所開展，離達到安全有效地應用于人體治療還有很長的路要走，因此，這仍是值得學者們研究的課題.

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（責任編輯：郁慧，包震宇）