面向阿爾茨海默病的非侵入性光生物調節治療

收稿日期：2023-08-28；修回日期：2024-01-02。

基金項目：國家自然科學基金項目（21875058）；安徽省杰出青年基金項目（2208085J13）；合肥工業大學智能制造技術研究院科技成果培育專項項目（IMIPY2021025）；安徽省科技重大專項項目（202103a05020025）；2022年度中山市重大科技專項戰略性新興產業技術攻關專題項目（2022A1007）。

作者簡介：魏雙紅，碩士研究生。

* 通信作者：張玉琴，主任醫師，主要從事睡眠障礙、認知障礙、情緒障礙方面的研究，E-mail： 276385027@qq.com；

陳雷，教授，主要從事發光學、視光學、腦科學交叉學科的研究，E-mail： shanggan2009@qq.com。

魏雙紅 劉琦 郭延光 張玉琴 王韻樂 霍星星 陳雷

摘 要：據我國阿爾茨海默病協會官方網站顯示，在我國60歲及以上老年人中約有1 500萬癡呆患者，其中1 000萬是阿爾茨海默病患者。隨著我國人口結構老齡化，這一數據還將不斷攀升。目前，按照現代醫學尋找治療靶點的邏輯思路，尚無有效治療阿爾茨海默病的因應對策，藥物治療有許多限制，外科手術也無能為力。對此，我們不得不重新思考傳統的系統化、整體化和功能化觀點，并針對產生阿爾茨海默病背后的先導因素采取相應的治療策略。近年來，關于光生物調節（PBM）治療神經退行性疾病的研究逐漸增多，越來越多的學者嘗試采用非侵入性PBM方式延緩、抑制，甚至逆轉神經元退行性病變。在神經疾病治療方面，PBM作為一種新的治療方式，具有無創傷、無副作用、可以調節氧自由基濃度、激活干細胞調節細胞轉錄、刺激神經遞質分泌、激發突觸與神經元生長等顯著優點。這些優點是其他治療方式無與倫比的。本文綜述了現代醫學關于阿爾茨海默病治療的靶點，闡釋了PBM治療阿爾茨海默病的機制，從動物模型、臨床試驗、病理與細胞模型方面系統總結了PBM治療阿爾茨海默病的進展，并對未來發展做出展望，旨在為探索阿爾茨海默病臨床干預新措施以及發展先進治療方法和醫療器械提供參考。

關鍵詞：光生物調節；阿爾茨海默??；近紅外光；先進治療方法；醫療器械

中圖分類號：R454.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2024.01.001

Non-invasive Photobiomodulation Therapy for Alzheimers Disease

WEI Shuanghong1， LIU Qi1， GUO Yanguang1， ZHANG Yuqin2*， WANG Yunle3，? HUO Xingxing4， CHEN Lei1， 5*

（1. School of Materials Science and Engineering， Hefei University of Technology， Hefei 230009， China; 2. Department of Neurology， the First Peoples Hospital of Jiashan County， Zhejiang Province， Jiaxing 314100， China; 3. Basic Medical College， Air Force Medical University， Xian 710032， China; 4. Experimental Center of Clinical Research， the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230031， China; 5.? Intelligent Manufacturing Institute of HFUT， Hefei 230051， China）

Abstract： According to the official website of the Alzheimers Disease Association of China， there are about 15 million dementia patients in the elderly aged 60 and over in China， of which 10 million are Alzheimers patients. With the aging of Chinas structural population， this data will continue to rise. At present， according to the logic of modern medicine to find therapeutic targets， there is no effective treatment for Alzheimers disease. There are many limitations in drug treatment， and surgery is powerless. In this regard， we have to rethink the traditional systematic， holistic and functional point of view， and take corresponding treatment strategies for the leading factors behind Alzheimers disease. In recent years， research on photobiomodulation （PBM） in the treatment of neurodegenerative diseases has gradually increased. More and more scholars have tried to use non-invasive PBM to delay， inhibit， and even reverse neurodegenerative diseases. In the treatment of neurological diseases， PBM， as a new treatment method， has significant advantages such as non-invasive， no side effects， regulation of oxygen free radical concentration， activation of stem cells to regulate cell transcription， stimulation of neurotransmitter secretion， and stimulation of synapse and neuron growth. These advantages are unmatched by other treatments. This paper reviews the targets of modern medicine for the treatment of Alzheimers disease， explains the mechanism of PBM in the treatment of Alzheimers disease， and systematically summarizes the progress of PBM in the treatment of Alzheimers disease from animal models， clinical trials， pathology and cell models， and looks forward to the future development， aiming to provide reference for exploring new clinical intervention measures for Alzheimers disease and developing advanced treatment methods and medical devices.

Key words： photobiomodulation; Alzheimers disease; near-infrared light; advanced therapy methods; medical device

（Acta Laser Biology Sinica， 2024， 33（1）： 001-013）

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是癡呆癥的主要原因，是一種引起認知障礙的神經退行性疾病，是本世紀最昂貴、最致命和負擔最重的疾病之一。預計，全球癡呆癥的患者將從2010年的5 000萬人增加到2050年的1.5億人［1］。AD的特征性臨床表現主要是認知功能障礙，其中，最常見的是短期記憶缺陷，一些患者還表現出言語、視覺空間處理和執行功能缺陷［2］。AD的特征在于含有β-淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）斑塊和含有Tau的細胞內神經原纖維纏結的積累［3］。常見用于AD治療的藥物主要分為膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑及其他治療藥物［4］，但這些藥物在臨床上的應用均具有一定的局限性。

光生物調節（photobiomodulation，PBM）在過去被稱為低劑量激光治療（low-level laser therapy，LLLT）。1965年，Mcguff等［5］在試驗中采用新發現的紅寶石激光治療了小鼠身上的惡性腫瘤，并在臨床患者身上進行了試驗。1967年，匈牙利塞梅爾維斯醫科大學Mester等［6］試圖重復Mcguff描述的用激光治療腫瘤的試驗，他們剃除了小鼠背部的毛發并通過皮膚上的切口植入了腫瘤。然而，由于使用的紅寶石激光器光功率低，Mester等沒有觀察到治愈腫瘤的效果，但發現與對照組相比，治療小鼠的毛發生長速度更快，這說明光刺激產生了生物效應，他們把這種效應稱為“激光生物刺激”。之后，利用相關生物效應開展的研究被稱為LLLT。目前，光源手段已經比較豐富，開展相關治療研究也不限于激光。實踐證明，采用發光二極管（light-emitting diode，LED）光源也可以起到相同效果［7］。目前，學術界一致認為，采用PBM更加合適。PBM被發現已有50多年，然而，由于光生物作用的分子、細胞和生物組織的不確定性，PBM離現代醫學要求的精準治療有一定的差異，其治療并未得到廣泛接受［8］。應該說，挑戰就是機遇。近20年，美國哈弗醫學院Hamblin［9］極力推動大腦PBM研究，把 PBM作為一種創新手段用于刺激神經活動以改善大腦功能，尤其希望能找到應對包括帕金森病與AD等在內的神經退行性疾病、抑郁癥與孤獨癥等在內的精神類疾病，以及改善學習和認知功能的措施［7］。特別是近年來開展的腦計劃研究、神經信息學、腦機接口研究，為采用光子手段開發腦功能提供了契機［10］。

PBM研究采用的光主要為紅光-近紅外光。紅光是太陽可見光譜中可以穿透人體皮膚組織8～10 mm的光。近紅外光，或稱短波紅外線，是不可見光，它的波長為780～2 526 nm，能穿透人體皮膚組織15 mm的深度，比紅光更深。LED屬于固態光源，由于其具有高能效、長壽命、便攜、易安裝等特點，已逐漸取代傳統光源在各領域發揮關鍵作用［11］。近紅外熒光粉轉換發光二極管在無損檢測、生物成像和現代農業中有著廣泛的應用前景［12］。目前，越來越多的人將目光投向生物醫療領域，拓展紅光-近紅外光在光生物醫學領域的應用。

光具有許多生物效應，如促進血液循環、淋巴循環、降低氧化應激狀態、改善神經炎癥等［13］。關于臨床應用，在精神疾?。ㄒ钟舭Y、精神分裂癥）治療［14］、外科手術治療愈合［15］等領域，PBM是公認的可以取代藥物的治療措施?！叭祟惸X計劃”［16］和“中國腦計劃”［17］的實施，致使PBM用于人腦的研究方興未艾。近年來，有許多關于PBM用于治療中風、創傷性腦損傷、AD和帕金森病以及精神疾病等多種腦部疾病的研究。研究人員認為，在未來幾年或幾十年，腦光生物調節療法將成為最重要的醫學應用之一。本文概括了AD的癥狀及藥物治療方案，總結了PBM在AD領域的相關應用與可能的機制，列舉了PBM治療AD的動物模型研究、細胞模型研究和臨床試驗的進展，展望了PBM在AD治療領域的發展前景。

1 AD的特征與致病機理

AD是一種神經退行性疾病，是最常見的癡呆類型，高發于老年人群，能夠導致大腦中神經元的進行性損傷和死亡，是“老年癡呆癥”的主要形式之一。AD的特點是不可逆性和漸進性的功能、認知和行為的喪失［18］。AD患者早期的認知功能障礙是由于突觸丟失和膠質增生［19］?；颊邥傻?個階段的健忘期（表現為最初的短期記憶障礙）逐步發展為第2個階段的中度癡呆期，大約持續2～10年，隨后，第3個階段大腦病理性萎縮，完全喪失認知能力和行為能力，最終死于并發癥。

AD的發病機制尚不明確，可能是由多種因素共同參與、多種途徑導致的慢性的、復雜的病理過程。關于AD的病理學有許多假說，如β淀粉樣蛋白假說、Tau蛋白假說、炎癥假說、膽堿能假說等［21］。其中，采用淀粉樣蛋白假說模型解釋AD發病機制被廣泛接受。如圖 1所示，淀粉樣蛋白級聯假說認為，在腦細胞之間的空間中積累的淀粉樣β肽，如果沒有被特殊酶足夠有效地清除，就會導致在大腦中聚集成更大結構的肽，形成淀粉樣蛋白斑塊，隨后，斑塊進而引發神經炎癥并產生大量被稱為Tau纏結的纖維狀蛋白質，導致神經元功能失常和死亡［22］ ，最終產生認知功能受損。

2 AD治療靶點

針對AD研究，現代醫學發現了一些潛在的治療靶點，主要有Tau蛋白、Aβ蛋白、炎癥因子三大類。

2.1 Tau蛋白

在AD患者中，Tau蛋白磷酸化失調引起錯誤折疊并形成神經原纖維纏結，導致細胞損傷和死亡［23］。而且，異常Tau蛋白可以在神經細胞之間傳播，并逐漸擴散到大腦的更多區域，導致疾病發生。Tau蛋白不僅在AD病理中發現，而且在其他神經退行性疾病中也有發現［24］。

Tau蛋白被認為是AD藥物研發的重要靶標。對此，研發的靶向藥物主要包括激酶抑制劑、Tau蛋白聚集抑制劑、微管穩定劑和免疫治療［25］。目前，免疫治療的策略主要是用于促進清除p-Tau蛋白，針對AD的免疫療法包括主動免疫和被動免疫［26］。例如：ACI-35疫苗能夠在野生型C57BL/6和轉基因P301 L小鼠中誘導對該免疫原的快速免疫應答，并且在輕度減少過度磷酸化的病理性Tau蛋白的同時，沒有膠質細胞增生、T細胞活化和其他炎癥的不良反應，具有良好的安全性［27］；AADvac1是一種活性疫苗，具有極佳的安全性和耐受性［28］；兩種靶向Tau蛋白的單抗藥物，替拉奈單抗和澤格特奈單抗，尚未達到改善AD患者認知的最終研究目標［29］。

2.2 Aβ蛋白

Aβ蛋白由淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）經過一系列蛋白水解過程產生。研究抑制Aβ生成和促進Aβ清除的藥物是預防和治療AD的重要策略［30］。

抗Aβ單抗是目前在AD患者中驗證過最多次數的新型治療藥物。多項試驗表明，抗Aβ單抗可以清除Aβ斑塊，一定程度上減緩了認知和生活能力的下降。2021年，繼美金剛獲批20年后，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準了首個抗Aβ單克隆抗體Aducanumab［31］。Aducanumab是一種人單克隆抗體。既往的研究表明，Aducanumab治療導致Aβ斑塊呈劑量和時間依賴性減少，伴隨臨床衰退減緩［32］。2023年，FDA批準上市了全球第2款Aβ單抗藥物 Lecanemab （BAN2401）［33］。但絕大部分新藥臨床試驗并未達到有效研究終點，說明清除腦內Aβ 蛋白沉積的單一靶點治療AD仍面臨巨大的挑戰［29］。

2.3 炎癥因子

慢性神經炎癥在AD中起到重要作用。除了細胞外Aβ斑塊和細胞內神經原纖維纏結的沉積外，神經炎癥已被確定為AD發病機制中至關重要的第3個核心特征。與免疫功能相關的風險基因的數量和范圍表明，炎癥在AD的發病機制中可能起著不可或缺的作用。AD中的神經炎癥通過許多模式識別受體介導，包括細胞表面受體如Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR 2）和Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR 4）以及胞質受體，其中，NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）在相關疾病的治療中被高度關注。根據藥物管線的最新分析，臨床試驗中靶向炎癥的藥物多于淀粉樣蛋白。

目前，不僅有大量的靶向炎癥藥物正在進行臨床試驗，而且最近有幾種旨在減輕炎癥的藥物因其在AD治療中的潛在作用而獲得專利［34］?？寡姿幬锷仕釂为毣蚵摵喜悸宸冶话l現可以降低轉基因AD小鼠腦內Aβ1-40和Aβ1-42濃度水平，誘導神經保護小膠質細胞活化，有利于Aβ吞噬清除［26］。近年來，關于神經炎癥方面的研究大部分與小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元有關，并且適應性免疫反應在其中的作用也逐漸受到關注［35］。大多數研究抗炎化合物的試驗以失敗告終，且許多報道的數據仍然存在爭議，所以需要確定與AD治療相關的有效的抗炎靶點和潛在藥物［36］。

自Aducanumab獲得FDA批準以來，許多使用抗Aβ的抗體的研究陸續展開，但都沒有令人滿意的結果。其他藥物，如5-HT6拮抗劑、Tau抑制劑和煙堿激動劑的結果也都不盡如人意［34］。研究發現，99% 的AD藥物試驗都以失敗告終，是所有疾病中失敗率最高的［37］。

目前，有超過140種潛在的治療藥物正在AD臨床試驗中進行測試，但其中大部分僅僅可以預防或延緩疾病的發展?，F有的一些研發熱點藥物，由于受限于當前臨床前藥理和藥效評價，難以進行臨床轉化，仍存在體內外試驗模型及評價方法和策略上的不足［38］。

3 AD治療現狀

有效治療AD的主要挑戰之一是早期準確的診斷。在早期階段，AD癥狀不明顯［39］，且由于發病機制不清、病程較長，難以做到精準預測和有效防治。Chernyaeva等［40］證實，目前使用的藥物并不能預防疾病本身的發生。近年來，AD病例數量急劇增加，迫切需要開發出新型藥物進行干預應對。然而，盡管世界各國投入大量研發力量以及全球各大藥企投入大量經濟資本進行研發，但仍未找到有效逆轉或減緩AD進展的治療方法。到目前為止，只有幾種藥物獲得了FDA的批準，包括最新批準的侖卡奈單抗，以及阿杜卡單抗、多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、美金剛、美金剛和多奈哌齊的組合物［41］。目前市場上用于治療AD的藥物大多數只能用于緩解癥狀［42］。

除了藥物，還有一些非藥物治療的方法，如基因治療、認知干預治療、神經刺激療法、飲食療法以及PBM［18］。非藥物干預方法因其不良反應少、可多靶點、綜合性防治等優勢，可有效減少AD的發病風險，而容易被推廣和接受。非藥物干預是當前研究的熱點，未來可能會出現更多的干預方式。

4 PBM療法及其應用

采用光作為治療手段在醫院門診與病房隨處可見，例如：兒科采用藍光照射治療新生兒黃疸；牙科采用紅光治療口腔潰瘍；眼科使用激光縫合視網膜裂孔（激光光凝術）；外科醫生使用熱輻射光源促進傷口愈合；美容科醫生使用光子去除斑紋；等等。但我們所講的PBM不同于常規的自然光療法或可見光療法。PBM是通過光照射人體組織產生光生物效應實現治療目的，在PBM中最常用的紅光-近紅外光波長是600～1 100 nm。一方面，這是由于紅光與近紅外光穿透深度大，能夠有效穿透人體組織數厘米，包括韌帶、關節和骨骼；另一方面這是由于紅光與近紅外光能夠有效地產生光生物效應，而非熱作用。例如：光照血紅素解離釋放NO分子信使，刺激血管局域膨脹，促進組織的血液流動；紅光-近紅外光照射細胞色素C氧化酶（cytochrome C oxidase，CCO）催化中心，把氧氣分子還原的可用電子數增加，增大線粒體膜的電勢，提高ATP、環磷酸腺苷和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的濃度水平，進而提高細胞新陳代謝；光激活淋巴系統促進代謝物排除；光刺激干細胞信號通路，調節細胞轉錄；等等。PBM可以通過提供能量促進細胞的生長和修復，并增強組織和器官的分子維護，也可以讓巨噬細胞的信號轉變為修復信號，從而抑制炎癥，對抗細菌、病毒或真菌的微生物感染［43］。在醫療健康領域，紅光與近紅外光已經被探索以及臨床應用于抗衰老［44］、減緩疼痛［45］、傷口愈合［46］、神經刺激［47］、癌癥［48］、外傷性腦損傷［49］、帕金森綜合征、AD［13］、頜關節紊亂綜合征［50］的PBM治療。PBM在傷口愈合［46］、疼痛［45］、肌組織和神經組織的重建［51］及抗炎癥［52］等方面具有良好的效果。圖2概括總結了一部分PBM的應用［53］。

與細胞快速生長代謝相比，神經元與突觸生長速度慢，一旦損傷難以修復，而紅光-近紅外光刺激具有提高神經生長因子、激發突觸生長、修復神經元的獨特作用。因而，PBM在治療神經退行性疾病方面具有其他治療手段無可比擬的價值。圖3呈現了PBM對神經退行性疾病的有益作用。目前，PBM已被紛紛用于探索治療包括AD、帕金森病、漸凍癥、亨廷頓癥、癲癇在內的神經退行性疾病，顯示出了令人鼓舞的結果［54］。因此，PBM 可能是未來治療這些疾病的一種有效的替代療法［55］。

PBM治療使用的光為在太陽光譜中可以找到的紅光-近紅外光。人類經億萬年的進化，已經適應了這些光，所以采用PBM治療基本沒有風險。光具有雙相劑量效應，太陽光譜中含有的這些波段的紅光-近紅外光往往由于強度低而沒有治療效果，但強度過高的光也沒有治療作用。因此，在開展臨床研究中，依然需要對包括波長、光照時間、光照強度、光照周期和光劑量在內的關鍵參數進行系統優化。

5 PBM治療AD的機制

PBM在細胞和組織中觸發有益的生物過程，導致生理變化。研究表明，近紅外線的PBM無創性地遞送到腦深部組織，在中風、創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、帕金森病、AD、重度抑郁癥和其他疾病的治療中具有廣泛的適用性［54］。此外，PBM還能夠刺激神經干細胞增殖，這些細胞對促進神經發生有積極影響。PBM可以刺激神經干細胞增殖，這些細胞可以促進神經發生從而引起抗凋亡、抗炎和抗氧化反應。這些研究表明，近紅外光減輕了AD神經病理學和行為缺陷［54］。PBM被認為是一種很有前景的治療AD的方法，但其確切的機制仍不清楚。目前，有關PBM治療AD機制研究所獲得的線索，為未來進一步發展PBM方法奠定了重要基礎。下面綜述這方面的有關進展。

5.1 β-淀粉樣蛋白清除

β-淀粉樣蛋白是由 β-分泌酶和 γ-分泌酶水解APP 生成的含有39～43個氨基酸的多肽［57］。在AD的早期階段，小膠質細胞的形態學改變即小膠質細胞的活化?；罨男∧z質細胞可以通過增加其吞噬和降解來降低AD早期的Aβ負荷。研究人員進行的體外試驗表明，PBM對 Aβ引起的神經毒性具有保護作用［57］。2016年， Nature雜志上報道了一項研究，特定頻率的LED燈可以大大減少AD模型小鼠視覺皮層中的Aβ斑塊［58］。2021年，Tao等［13］證明，使用1 070 nm的光可以減少大腦Aβ負荷，進而AD小鼠模型中的認知和記憶障礙得到改善。PBM還可提高網絡血腦屏障的通透性，進一步激活Aβ的淋巴清除［59］。

5.2 線粒體功能

根據光生物學的第一定律，光子必須被特定的發色團吸收才能對生物系統產生PBM效應。由于PBM的主要發色團位于線粒體內部，因此，具有大量線粒體和高代謝活性的細胞對光特別敏感［60］。CCO是位于線粒體膜外的電子傳遞鏈中的末端酶，具有高吸收光譜，這意味著CCO可以很好地吸收近紅外波段的光子［43］。線粒體光受體CCO是可見光和近紅外光的主要發色團，并且可能在PBM療法的作用機制中起重要作用。光子被CCO吸收，增加了酶的活性，從而提高了線粒體呼吸鏈的活性［61］。CCO的吸收峰位于可見光（420～450 nm和600～700 nm）和近紅外光（760～980 nm）譜區域［62］。光在600～850 nm的作用機制是基于線粒體CCO的激發［7］。 ATP 是許多細胞功能所必需的。光刺激CCO可以顯著增加 ATP 的生成，為細胞活動提供能量。

5.3 抗炎作用

神經炎癥定義為發生在中樞神經系統（包括腦和脊髓）中的炎癥反應［63］。小膠質細胞和星形膠質細胞相似，在中樞神經系統炎癥中，都表現為促炎（M1、A1）和抑炎（M2、A2）兩種狀態。M1 小膠質細胞和A1 星形膠質細胞處于促炎狀態，可不斷釋放活性氧和一氧化氮等炎癥因子。M2 小膠質細胞和A2星形膠質細胞呈抑炎狀態，都能夠提供營養因子［57］。AD軌跡和小膠質細胞介導的炎癥之間的關系相當復雜。隨著時間的推移，Aβ和Tau進行性積累，加上可能由于衰老而自然積累的神經炎癥，最終可能破壞小膠質細胞的防御機制，導致炎癥和小膠質細胞的激活，同時膠質細胞的數量增加，表型發生改變。2016年，Su等［63］用低強度激光照射抑制了Aβ誘導的小膠質細胞、星形膠質細胞活化以及小鼠海馬區白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）炎性細胞因子的產生。在許多神經退行性疾病中，PBM 通過調節小膠質細胞介導的中樞神經系統損傷發揮重要作用［57］。PBM顯示出調節促炎性細胞因子和抗炎性細胞因子兩者的水平的能力，對于減輕炎癥，調節腫瘤壞死因子和其他促炎性細胞因子的水平，是特別有用的［64］。

6 光生物調節 AD研究進展

6.1 動物模型研究進展

在探索PBM治療AD的過程中，人們使用了大量的動物模型進行了研究。Farfara等［65］利用AD小鼠模型，通過PBM刺激間充質干細胞的增殖，改善了疾病進展。2011年，De Taboada等［66］利用淀粉樣β蛋白前體轉基因小鼠，通過對頭部進行為期6個月的波長為810 nm的PBM治療，觀察到腦內Aβ斑塊的數量減少，ATP水平、線粒體功能均有所改善。這也是關于PBM在AD動物模型中的益處的最令人信服的報道之一。Blivet等［67］利用AD小鼠模型，通過經顱PBM治療，觀察到海馬炎癥標志物水平的降低，小鼠在測試中的空間工作記憶恢復。2021年，來自上海交通大學、北京大學和復旦大學的研究人員研究了1 070 nm的光對AD小鼠模型的影響，結果表明，通過減少Aβ載量改善了AD小鼠的記憶和認知能力［13］。更多光生物治療在動物模型上的應用詳見表1。

6.2 臨床與志愿者試用進展

近幾年，關于PBM用于神經功能恢復和改善認知的研究不斷增多，并且已經在一些臨床試驗研究中顯示出治療創傷性腦損傷、中風、精神障礙以及神經退行性疾病的潛力［72］。

Barrett等［73］對年齡在18歲到35歲之間的健康人類志愿者進行了為期2周的激光功率為3.4 W的 PBM治療，觀察到認知測試有顯著改善。Chan等［74］對年齡大于60歲的老年志愿者進行了單次PBM（633 nm和870 nm，總功率999 mW，每天7.5 min）治療，觀察到額葉認知功能得到改善。Saltmarche等［75］對5名診斷為輕度至中度癡呆的患者進行了為期12周波長為810 nm的PBM，每天25 min，總功率為14.2 mW，觀察到患者的認知功能顯著增加、睡眠改善等有益結果。

Saltmarche等［76］ 介紹了患有輕度至中度嚴重AD的患者在用PBM療法治療時的改善情況。該研究選取了5名平均年齡為77.6歲的AD患者，使用810 nm、10 Hz脈沖的發光二極管裝置結合經顱加鼻內PBM來治療默認模式網絡（default mode network，DMN）的皮質節點（雙側內側前額葉皮質、楔前葉/后扣帶皮質、角回和海馬），使用的設備是可穿戴、經顱和鼻內的家用PBM設備，如圖4所示。研究結果顯示：PBM治療顯著改善了患者的認知功能，減少了焦慮和憤怒的情緒，提高了睡眠質量；PBM的耐受性非常好，沒有表現出不良反應。這同時也表明，經顱和鼻內的近紅外光PBM治療可安全用于輕度至中度癡呆和AD患者［76］。更多有關PBM治療AD的臨床案例，包括光波長、光劑量、光照部位、輻照方式和治療效果，概括如表2。

來自多個機構的已發表研究報告了PBM治療AD或癡呆癥的顯著益處［69，77］。這些研究進一步表明， PBM是未來治療 AD 的一個潛在方案。

6.3 病理與細胞模型進展

Zupin等［84］用970 nm波長的光照射SH-SY5Y細胞，發現細胞的ROS和ATP增加。Silveira等［85］研究發現，使用660 nm激光照射C6星形膠質瘤細胞，細胞質和線粒體氧化還原狀態發生變化， ATP增加，增強了細胞線粒體活性。Duggett等［86］用1 068 nm波長的光照射人工合成Aβ1-42多肽誘導的神經母細胞瘤細胞，發現Aβ1-42引起的神經毒性被顯著抑制。

在我們課題組，分別在黑暗環境下（Black）以及間歇式地采用白光（White）、白光與峰值波長為768 nm的近紅外光（White+NIR）、峰值波長為768 nm的近紅外光（Black+NIR）培養BV-2小膠質細胞，通過檢測這4組BV-2小膠質細胞的CD14和CD16免疫熒光的表達來判斷小膠質細胞的促炎或抗炎作用。

在正常生理條件下，小膠質細胞處于靜息狀態（M0 表型），發揮免疫監視作用。在病理條件下，小膠質細胞會被迅速激活并分化成具有神經毒性的促炎 M1 表型或具有神經保護作用的抗炎 M2 表型。在本研究中，穩定傳代的 BV-2 小膠質細胞在白光/白光+近紅外光/黑暗的不同環境下接受光照處理。單核細胞（吞噬細胞）與NK細胞（免疫細胞）的表達量可以分別通過CD14和CD16免疫熒光的明暗得以體現，CD14與CD16的表達量越高表明炎癥越多，因此，可以通過兩者的免疫熒光強度進行促炎和抗炎效果判斷。

在不同的光源環境下對BV-2小膠質細胞處理一次，通過DAPI對選定區域細胞的細胞核定位染色，如圖5a、5b第1行所示。分別采用CD14和CD16對細胞進行免疫熒光染色，如圖5a、5b第2行所示。圖5a、5b第3行顯示的為第1行和第2行的合并，合并結果表明，兩種方法均能成功染色BV-2小膠質細胞。

從圖5a中可以看出，在白光和黑暗環境中引入近紅外光不僅可以顯著調控BV-2小膠質細胞的形態更趨向于圓形的M0靜息態轉變，而且還能明顯降低CD14的表達。從圖5b中同樣可以看出，在白光和黑暗環境中引入近紅外光不僅可以顯著調控BV-2小膠質細胞的形態更趨向于圓形的M0靜息態轉變，而且還能明顯降低CD16的表達。CD14和CD16免疫熒光染色的定量統計圖如圖5c所示。低表達量的CD14和CD16均反映了該光源可以有效調控白光下小膠質細胞的M1表型向M2表型的轉變，以及有效調控黑暗環境下小膠質細胞的M0表型向M2表型的轉變。

為了更好地解釋這種近紅外光光源可以有效調節小膠質細胞的形態和M1/M2表型，我們對照射過一次的細胞進行了MTT檢測，結果如圖5d所示。從圖 5d可以看出，小膠質細胞在白光下的存活率最低，其次是暗對照和白光+近紅外光，最高的是暗光+近紅外光。結果表明，這種近紅外光可以有效提高細胞的存活率，同時可以促進細胞的增殖和分化，為小膠質細胞形態和表型的調控提供了更多的場所和可能。

7 總結與展望

AD是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病，發病機制至今尚不清晰，缺乏有效診斷識別和干預的手段。從神經解剖學的角度來看，AD的主要病理特征有神經炎癥斑塊或Aβ斑塊，過度磷酸化的Tau蛋白在神經元內聚積產生的神經原纖維纏結以及神經元的丟失［87］。在臨床上，AD以記憶障礙、失語、失用、失知、失認、視空間技能損害、執行功能障礙、精神抑郁、出現幻覺、人格和行為變異、判斷力和決策喪失等癡呆表現為特征，這些功能的損毀與喪失涉及大腦多個功能區，包括海馬、大腦皮質、杏仁核、前腦基底神經核、聯絡皮質等［88］。而目前藥物開發與臨床治療靶點主要集中在Tau蛋白、Aβ蛋白、控制神經炎癥。盡管在AD治療藥物的研發上投入了大量的人力、物力和財力，但許多具有潛在價值的候選藥物由于安全性和有效性問題而在臨床試驗中紛紛宣告失?。?9］。目前，臨床醫生治療AD可使用的藥物非常有限，對于少數能夠使用的藥物也是針對癥狀治療或者緩解控制癥狀，現有治療策略無法從根本上阻止AD的退行性進展。造成這一局面的原因，可能與AD發病的真正機制與治療靶點的錯位有關?，F代醫學過于強調細胞與分子機理，而忽視了整體功能。我們認為，針對包括AD、帕金森病在內的退行性神經疾病的治療，需要從細胞與分子醫學回歸至系統與整體功能理論層面，甚至需要回歸至更大的哲學層面。在借助現代醫學手段進行診斷識別的基礎上，傳統醫學對于治療包括AD在內的神經退行性疾病或將能夠發揮更大的作用。PBM治療具有無創傷、無副作用、廉價、易于實施等顯著優勢。采用先進的光子手段進行治療，本質上是基于光的生物化學效應，利用的是能量與物質轉換模型。光激活CCO產生ATP，光照加速血流，光刺激血紅素釋放NO分子信息，光刺激分泌神經遞質，光刺激人體組織的多種酶等機制已經被發現，未來將會有更多的機制被發現。PBM控制AD的進行性進展、增進改善AD病人的認知、控制神經炎癥、延緩抑制神經元的退行性病變等功能已經從細胞模型、動物模型、志愿者試用體驗與臨床試驗研究模型得到了證實，但要滿足現代精準治療的要求，需要對PBM治療進行更多、更深入的研究，主要是光波長、光劑量與光照干預方式。盡管用于PBM治療的光譜在太陽光譜中都能找到，但截止到目前，尚不完全清楚某一種或某幾種特定波長照射到人體產生的單一或連鎖生物效應，基于陰陽辯證的中醫理論或將為我們實施光照干預的方式（什么時辰光照以及每天幾次光照）提供重要的指導。期待結合現代光子技術手段與傳統中醫辯證哲學智慧的PBM方法，能夠在治療包括AD在內的神經退行性疾病中發揮重大作用。

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