FOLFOX-肝動脈灌注化療聯合應用侖伐替尼和程序性死亡受體1抑制劑治療中晚期肝癌

徐軍紅 姚紅兵 王雪堯 郭威 陸才進 吳嘉興 蔣建暉 趙東康

桂林醫學院第二附屬醫院1放射介入科，2肝膽胰外科 （廣西桂林 541199）

肝癌是一種全球范圍內常見的惡性實體腫瘤，在發病率和患病率方面呈現上升趨勢［1］。根治性切除是肝癌的主要治療策略，但由于高復發和轉移率，肝癌患者在手術后的5 年生存率仍然較低［2］。此外，缺乏早期肝癌特異性生物標志物，導致許多患者在晚期診斷，因此不適合手術，5 年生存率低于16%［3-4］。為了改善晚期肝癌患者的生存狀況，醫學界采用了多種治療方法，其中系統化療是常見的選擇之一［5］。肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）通過栓塞腫瘤組織的供血動脈，從而減少腫瘤細胞的血液供應來抑制腫瘤細胞生長。盡管目前TACE 作為晚期肝癌的一線治療手段，但是TACE 不能有效延長晚期肝癌患者的疾病進展時間和客觀緩解率，因此TACE 對部分肝癌患者的療效有限［6］。近年來，FOLFOX 方案備受矚目，作為以奧沙利鉑為基礎的一種化療方案，展現出顯著的治療成效［7］。奧沙利鉑通過抑制DNA 的復制和轉錄、阻礙細胞有絲分裂以及提高細胞內活性氧化物水平等途徑，誘導癌細胞凋亡。奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯合應用時，可發揮藥物協同效應，如加強細胞毒性、提升治療效果，并減少耐藥性風險。此外，亞葉酸鈣在FOLFOX 方案中的使用，能夠抑制二氫葉酸還原酶活性、加強對腺嘧啶脫氧核苷的抑制、促進DNA合成抑制，增強氟尿嘧啶的抗腫瘤效應，并減少化療藥物對正常細胞的毒性作用［8］。因此，FOLFOX化療方案在晚期肝癌患者中備受臨床關注。這一治療方案為晚期肝癌患者帶來了希望，提高了患者的生存率和生存質量。肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）是一種用于治療肝癌的局部治療策略［9］。該方法通過經肝動脈直接輸注化療藥物，實現藥物在肝臟中的局部濃度增加，以提高藥物在腫瘤組織中的有效濃度，同時降低對正常組織的毒性作用。相對于傳統的靜脈注射化療方式，HAIC 具備以下優勢：一是可實現高濃度藥物的輸注；二是可減少全身毒性的發生；三是有助于克服腫瘤對藥物的耐藥性現象［10］。免疫治療在晚期肝癌的治療中扮演著至關重要的角色。晚期肝癌常常具有復雜的免疫逃逸機制，使腫瘤細胞能夠逃避免疫系統的識別和攻擊，導致傳統治療方法的失效［11］。程序性死亡受體1（PD-1）是一種免疫檢查點蛋白，其在活化的T 淋巴細胞表面表達，并與腫瘤細胞表面的PD-L1 結合，從而抑制T 細胞的殺傷功能，這種抑制使得腫瘤細胞能夠逃避免疫系統的攻擊［12］。PD-1/PD-L1細胞信號傳導通路在腫瘤免疫逃逸中發揮著重要的作用。納武利尤單抗（nivolumab）和帕博利珠單抗（pembrolizumab）是目前被廣泛應用于晚期肝癌治療的免疫檢查點抑制劑。這些藥物已經在國內外的治療指南中被推薦用于那些對索拉非尼耐藥或無法耐受索拉非尼的肝癌患者［13］?？ㄈ瘥愔閱慰梗╯intilimab）是一種抗PD-1 單抗，被廣泛研究和應用于肝癌的治療中。一項Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示卡瑞麗珠單抗與貝伐單抗聯合治療組在中位無進展生存期和總生存期方面均顯著優于索拉非尼治療組［14］。本研究旨在評估卡瑞麗珠單抗聯合侖伐替尼和FOLFOX 方案治療晚期肝癌患者的臨床療效，以為臨床治療方案選擇提供全面參考和指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究以2021 年1 月至2023 年1月在桂林醫學院第二附屬醫院收治的160例中晚期肝癌患者為研究對象。其中，男96 例，女64 例；年齡43 ～ 75 歲，平均（56.45 ± 4.69）歲；肝癌臨床分期采用巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期系統進行，B期101例，C 期59；肝功能評價采用Child-Pugh 分類和ALBI 評分系統，肝功能Child-Pugh 分級：A 級98 例，B 級62 例；ALBI 分級，1 級：7 例，2 級：94 例，3 級：59 例。

納入標準：（1）乙肝感染，診斷標準參照2017年發布的《原發性肝癌診療規范》，經上腹部B 超、增強CT/MRI、細胞學或病理學確診；（2）年齡達到或超過18 周歲；（3）至少1 個可根據RECIST1.1 標準進行測量的病灶；（4）經組織病理學或細胞學確診無法手術切除，并處于中晚期階段；（5）美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為0-1；（6）Child-Pugh肝功能分級為A 或B 級；（7）預期生存期≥ 3 個月；（8）患者及其家屬均已在知情的基礎上簽署了知情同意書，并對治療方案有充分的了解。本研究經桂林醫學院第二附屬醫院倫理委員會審批通過（編號：WSSY-2021002）。

排除標準：（1）原發性肝外腫瘤；（2）存在門靜脈主干或腔靜脈內癌栓；（3）曾有實體器官移植或骨髓抑制史；（4）需要全身治療的急性自身免疫疾??；（5）存在自身免疫缺陷、需要接受類固醇或其他免疫抑制治療。

1.2 分組和治療方案 按照隨機數字表法，將參與者分為對照組和觀察組，每組80 例。對照組中男53 例，女27 例；年齡43 ～ 71 歲，平均（55.15 ±3.29）歲；肝癌臨床分期，B 期51 例，C 期29 例；肝功能按Child-Pugh 分級，A 級患者為45 例，B 級為35 例，肝功能按ALBI 分級，1 級：3 例，2 級：48 例，3 級：29 例。觀察組中男43 例，女37 例；年齡44 ～75 歲，平均（56.55 ± 4.31）歲；肝癌臨床分期，B 期50 例，C 期30 例；肝功能按Child-Pugh 分級，A 級患者為53 例，B 級為27 例，肝功能按ALBI 分級，1 級：4 例，2 級：46 例，3 級：30 例。兩組患者的資料比較，差異無統計學意義，具有可比性。

對照組患者給予TACE 治療方案：患者取仰臥位，采用Seldinger 技術行股動脈穿刺插管至肝動脈，經數字減影血管造影檢查后使用微導管超選擇性的插入腫瘤靶血管，在X 線觀察下注入5-氟尿嘧啶1 000 mg，奧沙利鉑150 mg，阿霉素或者表阿霉素與超液碘化油15 mL 的混合乳化劑，注入碘化油化療乳化劑的用量根據肝癌患者的一般情況、肝功能情況以及患者病灶大小確定，必要時加用Embosphere 微球栓塞。術后行穿刺股動脈局部加壓包扎24 h，并且給予護肝、護胃等對癥治療。術后接受每日一次口服侖伐替尼治療（體質量≥ 60 kg 者，劑量為12 mg；體質量＜60 kg 者，劑量為8 mg），以及卡瑞麗珠單抗每3周1 次靜脈輸注治療，劑量為200 mg。治療周期為12 周。

觀察組的患者均接受了FOLFOX 方案經HAIC治療。HAIC的手術步驟如下：經股動脈進入，局部使用利多卡因麻醉。選擇5F RH（右心）導管，將其放置于肝動脈，通過5 mL/s 的碘海醇進行造影，以確認腫瘤供血動脈。然后，使用2.7 FP rogreat微導管進入左/右肝動脈，或者固定在肝固有動脈位置。放置微導管后，注入20 mL 肝素水以防止導管凝血。外露部分的導管在腹股溝和右下腹盤旋固定，并覆蓋無菌紗布。術后，患者在病房休息時，可間歇進行踝部運動，以預防下肢深靜脈血栓形成。FOLFOX 方案為：奧沙利鉑（法國賽諾菲安萬特公司）85 mg/m2、亞葉酸（江蘇奧賽康藥業有限公司生產）400 mg/m2、氟尿嘧啶（上海錦帝九州藥業有限公司生存）400 mg/m2靜脈推注，隨后氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續靜脈輸注46 h，每3 周1 次。觀察組除接受FOLFOX 方案經HAIC 治療外，還同時接受每日一次口服侖伐替尼治療（體質量≥ 60 kg者，劑量為12 mg；體質量＜ 60 kg 者，劑量為8 mg），以及卡瑞麗珠單抗每3 周1 次靜脈輸注治療，劑量為200 mg。治療周期為12 周。

1.3 臨床療效評價 兩組患者在治療方案實施后每3 周接受增強CT、磁共振成像等影像學檢查，根據RECIST 1.1 標準評估實體瘤治療的療效。完全緩解（CR）：根據增強CT、磁共振成像結果，靶病灶完全消失；部分緩解（PR）：根據增強CT、磁共振成像結果，靶病灶的基線直徑總和縮小超過30%。疾病進展（PD）：根據增強CT、磁共振成像結果，靶病灶的基線直徑總和增加120%或出現新病灶，包括肝外轉移灶。疾病穩定（SD）：根據增強CT、磁共振成像結果，靶病灶的基線直徑總和介于PR和PD。臨床療效評價指標：客觀緩解率（ORR）=（CR 例數+PR 例數）/總例數。疾病控制率（DCR）=（CR 例數+PR 例數+SD 例數）/總例數。無進展生存期（PFS）是指從治療開始到疾病進展或死亡事件發生之間的時間段?？偵嫫冢∣S）是指從治療開始到患者死亡的時間。

1.4 不良反應觀察 按照CTCAE 5.0 的通用不良事件術語標準，對藥物引起的不良反應進行分級評估。評估的不良反應包括以下標準：發熱（體溫＞ 38 ℃）、白細胞減少癥（外周血白細胞計數持續＜ 4.0 × 109/L）、手足綜合征（手足掌底部皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑，伴有疼痛）、消化道反應（腹痛、厭食、腹瀉、消化道出血、嘔吐）、高血壓、腎功能異常和脫發。這些指標被用來監測患者在治療過程中藥物不良反應的情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0 軟件對收集到的數據進行統計分析。對于符合近似正態分布的計量數據，使用均數±標準差來描述。對不同組間的比較，使用獨立樣本t檢驗；對同一組內部的比較，使用配對t檢驗。對于計數數據，使用n（%）來表示，使用χ2檢驗進行比較。利用Kaplan-Meier 方法繪制生存曲線，并用Log-rank 檢驗比較不同組間的差異。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效評價 經治療后，觀察組的ORR 為48.75%，對照組的ORR 為40%，兩組的ORR差異無統計學意義。觀察組的DCR為86.25%，對照組的DCR 為65%，觀察組的DCR 顯著高于對照組（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups 例

2.2 兩組生存狀況比較 觀察組的中位PFS 為15.69 個月，顯著長于對照組的10.31 個月，差異有統計學意義。觀察組的中位OS 為16.81 個月，顯著長于對照組的9.89 個月，差異有統計學意義（P＜0.05）（圖1、2）。

圖1 觀察組和對照組肝癌患者的PFS 曲線Fig.1 PFS curves of liver cancer patients in the observation group and control group

圖2 觀察組和對照組肝癌患者的OS 曲線Fig.2 OS curves of liver cancer patients in the observation group and control group

2.3 兩組不良反應發生情況的比較 兩組在發熱、白細胞減少癥、手足綜合征、消化道反應、高血壓、腎功能異常、脫發發生情況的比較差異無統計學意義。見表2。

表2 兩組患者的不良反應發生情況Tab.2 The incidence of adverse reactions in two groups 例（%）

3 討論

當涉及到治療中晚期肝癌的方案時，FOLFOX方案被廣泛采用，并在改善患者的生存率方面表現出顯著效果。針對中晚期肝癌，單一的靶向或免疫治療常難以有效控制腫瘤發展，無法達到最佳的生存效果［15］。因此，聯合治療方案被廣泛認可。多項研究已經證實，相較于獨立使用靶向或免疫治療，聯合治療在提高疾病控制率和延長患者生存時間方面效果更為顯著。這種聯合治療的優勢在于針對肝癌發展的多個關鍵途徑進行干預，從而提高治療效果。聯合方案能夠協同作用，抑制腫瘤生長和擴散，并增強免疫系統的抗腫瘤能力［16-17］。因此，聯合治療被視為一種更全面、有效的策略，為中晚期肝癌患者帶來了新的治療希望［18-19］。HAIC 通過將化療藥物直接注入肝動脈的方式，使藥物濃度在腫瘤組織中高度集中，相比于靜脈注射化療，可以提供更高的藥物濃度。這種局部給藥的方式，可以減少藥物對正常組織的毒性和副作用，相較于全身化療，患者的整體耐受性可能更好。一項包括157 例肝癌患者的前瞻性隨機研究［20］顯示，通過將FOLFOX 方案與HAIC 聯合使用侖伐替尼和特瑞普利單抗，能夠顯著延長肝癌患者的無進展生存期和總生存期。有研究［21］表明與單純的PD-1 抑制劑聯合侖伐替尼治療相比，HAIC 聯合PD-1 抑制劑和侖伐替尼對于肝癌患者的治療效果具有顯著的改善。這種聯合治療方案顯著提高肝癌患者的疾病控制率，即減少腫瘤的進展和復發。此外，中位OS 和中位PFS也得到了顯著延長，這表明聯合治療對于改善患者的生存狀況具有重要意義。本研究結果顯示，雖然沒有提高客ORR，FOLFOX 方案與HAIC 聯合使用侖伐替尼和卡瑞麗珠單抗治療中晚期肝癌患者可提高DCR。

近年來，T 細胞檢查點抑制劑作為一種重要的癌癥治療策略取得了顯著進展［22］。T 細胞檢查點是一種重要的免疫調節機制，用于維持免疫系統的平衡和防止過度的免疫活性。PD-1 是T 細胞上的一種免疫檢查點分子，而PD-L1 是其配體［23］。當PD-L1 表達在抗原遞呈細胞或腫瘤細胞上時，PD-1 與PD-L1 結合會發出抑制信號，阻斷T 細胞的活化和攻擊功能。這一信號通路有助于限制免疫細胞對正常組織的攻擊，并維持免疫平衡。然而，腫瘤細胞可以利用這一機制來逃避免疫系統的攻擊，通過高表達PD-L1 來抑制T 細胞的功能，從而實現免疫逃逸［24］?？ㄈ瘥愔閱慰雇ㄟ^與免疫細胞表面上的PD-1 分子結合，阻斷PD-1 與其配體PD-L1/2 的相互作用，從而恢復激活的T 細胞的抗腫瘤免疫應答［25］?？ㄈ瘥愔閱慰挂驯慌鷾视糜谥委煻喾N類型的癌癥，包括肺癌、肝癌、鼻咽癌和惡性黑色素瘤［24］。研究［26］表明，卡瑞麗珠單抗能夠顯著提高患者的生存期和緩解腫瘤相關癥狀，同時具有可接受的安全性和耐受性。一項臨床實驗研究［27］結果顯示通過HAIC 聯合抗PD-1 免疫療法的治療方案可以有效提高肝癌患者的中位總生存期。聯合應用FOLFOX 方案和PD-1 抑制劑可以協同作用，通過化療和免疫治療的雙重機制，增強抗腫瘤效應，這種聯合治療策略已在多種癌癥類型中取得了顯著的療效［21，28-29］。本研究結果顯示，FOLFOX 方案與HAIC 聯合使用侖伐替尼和卡瑞麗珠單抗治療方案可以有效調高中晚期肝癌患者的OS 和PFS?；熕幬锏乃幬锒拘詫е碌牟涣挤磻赡軙颊叩纳尜|量和治療進程產生一定的影響?；颊呖赡軙洑v身體不適、疼痛、乏力、情緒波動等不適感。研究結果顯示，聯合應用FOLFOX 方案和HAIC 治療，輔以侖伐替尼和卡瑞麗珠單抗，并未帶來額外的不良反應。這一觀察提示了這種聯合治療方案在安全性方面的良好表現，為進一步探索治療方案提供了有益參考。

綜上所述，本研究采用了聯合治療策略，將FOLFOX 方案與HAIC、卡瑞麗珠單抗和侖伐替尼聯合應用。這種綜合治療策略的優勢在于同時針對多個肝癌發展的關鍵途徑，提高了治療效果。研究結果顯示，聯合治療方案提高了OCR、OS 和PFS，聯合治療并未引發更多的不良反應，患者的耐受性良好。這一發現對于治療方案的可行性和患者生存質量至關重要。雖然研究結果差異有統計學意義，但樣本量相對較小，更大規模的臨床研究可能需要進一步驗證這些結果。此外，本研究的觀察期為12 周，可能無法全面評估治療的長期效果，進一步的長期隨訪研究將更有說服力。未來的研究可以考慮將基因型和臨床特征納入治療策略，以實現更加個體化的治療方案，提高治療的針對性。

【Author contributions】XU Junhong and YAO Hongbing performed the experiments and wrote the article.WANG Xueyao，GUO Wei，WU Jiaxing，and JIANG Jianhui performed the experiments.ZHAO Dongkang revised the article.LU Caijin，XU Junhong and YAO Hongbing designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.