A型肉毒毒素聯合脈沖射頻治療帶狀皰疹后神經痛的療效及安全性

何磊 張悅 歐冊華 李富波

西南醫科大學附屬醫院疼痛科（四川瀘州 646000）

帶狀皰疹后神經痛（PHN）是帶狀皰疹皮疹愈合后疼痛仍持續存在超過1 個月的以上［1］，屬于神經病理性疼痛，常持續數月、數年之久，嚴重影響患者生活質量，而且會增加患者出現焦慮、抑郁及認知功能障礙的風險［2］。PHN 藥物治療總體有效率低，可出現頭暈、嗜睡等不良反應［3］。神經阻滯持續時間短，常需反復注射；神經毀損術可產生新的神經性疼痛，限制了其臨床應用［1］。而脈沖射頻（PRF）由于其對神經纖維無損傷、不良反應小等特點用于PHN 的治療，可以減輕神經自誘發痛，但觸痛減輕不明顯，且維持時間短［4］。局部注射利多卡因可以在一定程度減輕觸誘發疼痛，但持續時間短需要反復注射［5］。近年來，開始有研究使用A 型肉毒毒素（BTX-A）治療PHN，顯示其作用持續時間長，單次注射可以維持3 ～ 6 個月［6-8］，但BTX-A 起效時間慢，多在注射1 周后開始顯效。目前的研究多探討了單純使用BTX-A 或BTX-A聯合口服藥物的療效，在改善PHN 患者的疼痛上欠佳；而PRF 聯合BTX-A 注射是否能起到顯效時間提前、疼痛較為持續穩定，并改善自誘發痛與觸誘發痛還少見報道。為此，本研究通過皮內注射BTX-A 聯合PRF 治療PHN，探討其療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究是一項單中心、前瞻性、單盲的隨機對照研究。本研究由西南醫科大學附屬醫院倫理委員會批準（受理號：KY2020245），并在中國臨床試驗中心注冊（注冊號：ChiCTR2000041539）。收集了2020 年12 月至2022 年12 月就診于西南醫科大學附屬醫院疼痛科的PHN 患者，按照《赫爾辛基宣言》，所有受試者均自愿簽署了知情同意書。將納入的患者隨機分為觀察組（B 組）與對照組（C 組）。共收集80 例，其中排除：11 例接受其他治療、5 例退出、4 例失訪，最終納入60 例。B 組和C 組各30 例，每例患者均隨訪3 個月。術前兩組一般資料差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 一般資料的比較Tab.1 Comparison of general information

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）有帶狀皰疹病史且皰疹皮損愈合后疼痛持續超過1 個月；（2）局部受累皮膚有痛覺過敏，即輕觸皮膚可產生劇烈疼痛；（3）經過規范藥物治療后觸誘發痛數字疼痛評分（NRS）≥ 4 分；（4）年齡＞ 18 周歲；（5）排除其他原因的疼痛；（6）可以配合完成量表。

排除標準：（1）心肺肝腎功能障礙；（2）疼痛區域存在潰爛、感染；（3）患有神經肌肉疾??；（4）過敏體質；（5）凝血功能障礙；（6）接受神經毀損術或其他治療。

1.3 治療方法

1.3.1 分組與盲法 B 組接受BTX-A 皮內注射聯合周圍神經PRF；C 組接受皮內注射利多卡因聯合周圍神經PRF。在患者接受治療前由研究者使用沒有標記的注射器提前將BTX-A 和利多卡因配制為溶液。

1.3.2 標本采集 分別于術前和術后第3 天采集6 mL 外周靜脈血。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血清白細胞介素-1β（IL-1β）與降鈣素基因相關肽（CGRP）水平。

1.3.3 治療方法 術前標記受累神經觸痛區域。采用超聲引導下對外周神經進行PRF，觸痛區域皮內注射BTX-A（國藥準字：S10970037，蘭州生物技術開發有限公司）或利多卡因。具體步驟：將射頻套管針在超聲引導下穿刺到外周神經旁，參數為0.2 ～ 0.3 V（50 Hz），可誘發出支配區域的痛、脹、麻為定位成功。PRF 術選擇參數45 V、2 Hz、20 ms、42 ℃、6 min 兩循環。射頻結束后B 組行BTX-A 皮內注射而C 組行1%利多卡因皮內注射。BTX-A 與利多卡因均被稀釋為10 mL，即BTX-A濃度為10 U/mL。在術前標記的觸痛區域行皮內注射，每個注射點0.1 mL，相鄰注射點之間間隔1 cm，完全覆蓋患者觸誘發痛區域（圖1）。

圖1 觸痛區域皮內注射BTX-AFig.1 Intradermal injection of BTX-A in the area of tenderness

1.4 療效評價

1.4.1 疼痛評價 主要指標為NRS 評分［9］和簡化麥吉爾疼痛問卷（SF-MPQ），分別于術前、術后1、3、7 d 及1、2、3 個月時，采用NRS 評價患者觸誘發痛，0 ～ 10 分表示疼痛程度，0 分表示無痛，10 分表示劇痛，被測者根據個人疼痛感受選擇數字表示疼痛程度。采用SF-MPQ 評估患者的總體疼痛感受。SF-MPQ 由11 個感覺項條目和8 個情感項條目組成。每個條目程度為0 ～ 3 級，0 代表無此癥狀，1 代表有輕度癥狀，2 代表有中度癥狀，3 代表有重度癥狀。

1.4.2 睡眠質量評估 采用睡眠質量（QS）評分評估患者睡眠。QS 評分由0 ～ 10 分表示睡眠的質量，0 ～ 3 分表示不影響睡眠，4 ～ 6 表示入睡困難，7 ～ 10 表示無法入睡。

1.4.3 療效評價 將術后疼痛下降≥ 50%為有效緩解，＜ 50%為未有效緩解，評估術后7 d、3 個月的疼痛緩解有效率。

1.5 樣本量估算 根據前期預實驗以及文獻回顧，預計單純PRF 治療PHN 的有效率為50%，BTX-A皮內注射聯合PRF 治療PHN 的有效率為85%［10］。根據樣本量計算公式得出總樣本量至少為80，預計失訪為20%。

1.6 統計學方法 采用SPSS 21.0 統計軟件，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，治療前后對比采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗，非正態分布的計量資料采用秩和檢驗，計數資料用例數或比例表示，采用χ2檢驗，以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效

2.1.1 兩組患者NRS 評分的比較 B 組和C 組在術后各時間點的NRS 評分與基線相比均明顯下降（P＜ 0.05）。兩組在術后1、7 d 的NRS 評分差異無統計學意義（P＞ 0.05），B 組在術后3 d、1、2 及3 個月的NRS 評分低于C 組（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組NRS 評分的比較Tab.2 Comparison of NRS scores between the two groups ±s

表2 兩組NRS 評分的比較Tab.2 Comparison of NRS scores between the two groups ±s

注：與術前比較，*P ＜ 0.05

時間術前術后1 d術后3 d術后7 d術后1個月術后2個月術后3個月P值0.928 0.525 0.019 0.132＜ 0.001＜ 0.001 0.001 B組7.01 ± 1.44 4.63 ± 1.38*3.50 ± 1.23*2.30 ± 1.26*1.70 ± 0.88*1.70 ± 1.15*1.97 ± 1.30*C組7.10 ± 1.42 4.83 ± 1.02*4.50 ± 1.91*2.73 ± 0.91*3.03 ± 1.52*3.60 ± 1.75*3.53 ± 1.81*t值0.090 0.639 2.416 1.526 4.162 4.963 3.845

2.1.2 兩組患者SF-MPQ 評分的比較 B 組和C組在術后各時間點的SF-MPQ 評分與基線相比均明顯下降（P＜ 0.05）。兩組在術后1、3 及7 d 的SF-MPQ 評分差異無統計學意義（P＞ 0.05），B 組在術后1、2 及3 個月的SF-MPQ 評分顯著低于C 組（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組SF-MPQ 評分的比較Tab.3 Comparison of SF-MPQ scores between the two groups ±s

表3 兩組SF-MPQ 評分的比較Tab.3 Comparison of SF-MPQ scores between the two groups ±s

注：與術前比較，*P ＜ 0.05

時間術前術后1 d術后3 d術后7 d術后1個月術后2個月術后3個月P值0.379 0.803 0.103 0.140 0.002 0.001 0.001 B組27.80 ± 5.67 19.77 ± 5.24*13.57 ± 3.92*9.07 ± 3.66*6.10 ± 3.01*5.77 ± 3.94*5.97 ± 4.14*C組26.27 ± 7.58 19.40 ± 6.08*16.00 ± 7.03*10.63 ± 4.42*10.13 ± 5.91*11.80 ± 7.28*11.97 ± 7.37*t值-0.887-0.250 1.656 1.495 3.330 3.993 3.890

2.1.3 兩組QS 評分的比較 B 組和C 組在術后各時間點的QS 評分與基線相比均明顯下降（P＜0.05），兩組在術后1、3、7 d 及1 個月的QS 評分差異無統計學意義（P＞ 0.05），B 組在術后2、3 個月的QS 評分低于C 組（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組QS 評分的比較Tab.4 Comparison of QS scores between the two groups ±s

表4 兩組QS 評分的比較Tab.4 Comparison of QS scores between the two groups ±s

注：與術前比較，*P ＜ 0.05

時間術前術后1 d術后3 d術后7 d術后1個月術后2個月術后3個月P值0.167 0.702 0.504 0.378 0.019 0.006 0.001 B組5.83 ± 1.91 3.93 ± 1.50*2.80 ± 1.34*1.77 ± 1.19*1.20 ± 1.15*1.20 ± 1.51*1.27 ± 1.53*C組5.13 ± 1.96 3.77 ± 1.83*3.10 ± 2.04*2.07 ± 1.41*2.27 ± 2.11*2.53 ± 2.03*2.83 ± 2.03*t值-1.400-0.385 0.672 0.888 2.423 2.882 3.370

2.2 兩組有效率的比較 術后7 d 時，兩組疼痛緩解的有效率為90%（27/30）；術后3 個月時B 組緩解的有效率為90%（27/30），而C 組有效率下降至56.7%（17/30）。

2.3 血清IL-1β和CGRP水平 兩組患者術后3 d血清中的IL-1β 和B 組術后3 d CGRP 含量均較術前明顯下降（P＜ 0.05），且B 組IL-1β 和CGRP 的下降程度較C 組更明顯，見表5。

表5 血清中IL-1β 與CGRP 的含量Tab.5 Serum levels of IL-1β and CGRP ±s，pg/mL

表5 血清中IL-1β 與CGRP 的含量Tab.5 Serum levels of IL-1β and CGRP ±s，pg/mL

注：與術前比較，*P ＜ 0.05

時間IL-1β術前B組C組t值P值術后3 d CGRP術前術后3 d 47.12 ± 9.92 21.52 ± 11.21*54.50 ± 24.53 30.56 ± 8.46*1.525 3.521 0.135 0.001 0.259 0.001 113.02 ± 13.56 77.76 ± 15.36*107.37 ± 23.50 98.82 ± 21.00-1.142 4.434

2.4 兩組安全性比較 C 組3 例不良反應：1 例雙手震顫，1 例射頻處瘙癢，1 例皮內注射部位輕度麻木，總發生率10%。B 組6 例不良反應：1 例眼瞼下垂、1 例口角歪斜，1 例頭暈及左耳疼痛，1 例注射部位瘙癢。兩組不良反應均在7 d內緩解。兩組不良反應的發生率差異無統計學意義（P＞ 0.05）。

3 討論

PHN 屬于難治性神經病理疼痛，藥物治療常效率低下，需要微創介入干預治療［3］。近年來，PRF 由于其對神經損傷少，逐漸應用于PHN，有效減輕了患者異位放電引起的疼痛［11］；但局部皮膚觸誘發痛卻緩解不佳［4］。本研究為聯合治療，重點針對具有痛覺過敏的患者。研究發現兩組術后各時間點的疼痛程度較術前均有緩解。除B 組術后第3 天的NRS 評分明顯低于C 組患者外，在術后7 d 內兩組的NRS 和SF-MPQ 差異無統計學意義（P＞ 0.05）。因此，我們考慮接受BTX-A 皮內注射聯合PRF 治療患者7 d 以內的疼痛緩解主要是來自于PRF。研究顯示PRF可以通過調節神經功能、抑制炎癥因子釋放、促進神經生長因子釋放等機制在短期內緩解患者疼痛［12］。CHEN等［13］比較PRF與皮內注射BTX-A 治療PHN 的療效，結果顯示二者均可以有效緩解疼痛，但長期療效無顯著差異，但皮內注射BTX-A 更方便簡潔。

本研究顯示皮內注射BTX-A 聯合PRF 治療PHN 的優勢主要體現在中遠期療效上。PENG等［14］研究顯示BTX-A 對急性期帶狀皰疹性神經痛與PHN 均有較好的療效，且可以降低后遺癥發生率。這與BTX-A 的功能密切相關，BTX-A 能抑制細胞囊泡融合和神經遞質釋放、避免被機體的泛素-蛋白酶體降解體系分解，從而影響神經免疫通路的傳導與炎癥級聯的放大。有研究［15-16］報道單次BTX-A 治療后的3 ～ 6 個月，仍可觀察到穩定的鎮痛效果，且提高疼痛閾值。由此可見，皮內注射BXT-A 聯合PRF 治療PHN 具有起效迅速、維持時間長的明顯優勢。

本研究發現術后3 d IL-1β 和CGRP 降低，且B 組的下降程度更加顯著。這與既往研究發現BTX-A 和PRF 均可抑制IL-1β 和CGRP 表達的結論基本相符［17-19］。IL-1β 是神經炎癥或損傷時活化的小膠質細胞和星形膠質細胞釋放的一種促炎因子，可促進白三烯、前列腺素E 等物質釋放，導致疼痛發生。CGRP 是一種主要分布在脊髓背根神經節和三叉神經節中的神經肽。CGRP 同樣被發現在神經病理性疼痛患者中明顯增加，且其含量與疼痛強度呈正相關。王蕊等［18］發現PRF 對IL-1β 的抑制程度在術后3 d 即達到高峰，不會隨時間的延長而變化。但在本研究中，術后3 d 后兩組患者疼痛程度仍逐漸降低，且B 組中遠期疼痛緩解程度明顯優于C組。因此，我們考慮BTX-A緩解PHN 疼痛可能的機制之一是抑制神經炎癥［20］。BTX-A的不足為鎮痛作用起效時間慢，通常在注射3 ～ 7 d 以后發揮鎮痛作用，而PRF 的優點之一即為起效迅速［13］。本研究將皮內注射BTX-A 與PRF結合，可以相互彌補彼此的缺點，迅速緩解PHN。

在本研究中，B 組術后最多見的并發癥為注射區域的感覺異常，如麻木、瘙癢，但兩組差異無統計學意義，且不良反應均為暫時性，其他為面部注射后眼瞼下垂、口角歪斜、高低眉等不良反應［21］。BTX-A 安全性高，BTX-A 的中毒量和致死量在2 500 ～ 3 500 U 之間，本研究中所有患者的治療量均在100 U 以內，均在安全劑量范圍內［22］。

綜上所述，BTX-A 聯合PRF 治療PHN 可以有效減輕其疼痛程度、改善睡眠質量，安全性高，尤其對有觸痛的患者。但對于BTX-A 治療PHN 在使用劑量、注射部位等缺乏專家共識、指南，由于該藥物的毒性，暫未有在外周神經旁、背根神經節等部位的研究，其在中樞與外周的鎮痛機制仍需進一步闡明。由于本研究為單中心的單盲隨機對照試驗，樣本量相對較小，未來需要大樣本、多中心的雙盲隨機對照試驗進行進一步研究。

【Author contributions】HE Lei performed the experiments andwrote the article.ZHANG Yue performed the experiments.OU Cehua revised the article.LI Fubo designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.