肝豆狀核變性合并肝硬化腹水醫案舉隅

張琳滋 孔慶輝

（1.山東中醫藥大學碩士研究生2020級，山東 濟南 250355；2.威海市中醫院肝膽病科，山東 威海 264200）

肝豆狀核變性（Hepatolenticular degeneration，HLD）又名Wilson ?。╓ilson disease，WD），是一種罕見的遺傳性銅代謝常染色體隱性疾?。?］，是ATP7B基因突變而導致的銅代謝障礙性疾病。本文報道1 例肝豆狀核變性患者后期并發肝硬化腹水后出現慢性肝衰竭的診療過程，并對相關文獻進行分析。

1 醫案舉隅

李某，男，66 歲，因“腹脹伴下肢浮腫2 個月，加重2 d”來診，2 d 前，患者無明顯誘因感腹脹、下肢浮腫加重。查腹水B 超示：腹水（肝周深度32 mm、脾周深度18 mm、下腹部深度86 mm）?？滔掳Y見：腹脹、飯后尤甚，雙下肢重度浮腫，乏力，納少，時有頭暈、視物旋轉，時感胸悶喘憋、活動后加重，時有胃脘疼痛，時有腰背疼痛不適，口干不欲飲，夜眠差、多夢，小便黃、近2 d 尿量少，大便每日行2～3 次，便質可。近1個月體質量增加10 kg左右。舌質紫黯、苔白膩、舌下脈絡迂曲，脈弦細?；颊呒韧案斡不薄吧舷莱鲅辈∈钒肽?，患者1987年因肢體震顫于齊魯醫院就診，診斷為“肝豆狀核變性”“特發性震顫”，曾口服青霉胺、維生素B6等治療8 年，后自行停藥?！皬娭毙约怪住薄肮琴|疏松”病史18 年，“胃潰瘍、慢性胃炎”病史6年，“肺氣腫”病史5年，“梅尼埃?。ㄗ螅薄案幸羯窠浶远@（雙，中重度）”病史1 年余。追問家族史，患者否認三代內有此類相似疾病的發生。體格檢查：患者神志清，精神一般，步伐蹣跚，皮膚鞏膜輕度黃染，前胸部散在蜘蛛痣，肝掌（+），雙肺呼吸音粗，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹膨隆，未見腹壁靜脈曲張。全腹無壓痛，下腹部反跳痛陽性，肝脾肋下未及，肝區叩擊痛（+），墨非氏征陰性，移動性濁音（+）。雙下肢重度凹陷性浮腫。撲翼樣震顫陰性。角膜色素環（K-F 環）（+）。輔助檢查血常規、C 反應蛋白（CRP）：白細胞計數（WBC）1.71×109/L，紅細胞計數（RBC）1.83×1012/L，血紅蛋白濃度（HGB）66 g/L，血小板計數（PLT）30×109/L，CRP 15.31 mg/L。凝血五項：凝血酶原時間（PT）24.5 s，PT% 35.9%，PT-國際標準化比值（INR）1.97，活化部分凝血活酶時間（APTT）74.8 s。肝功能：門冬氨酸氨基轉移酶（AST）48 U/L，白蛋白（ALB）21.1 μg/L，總膽紅素（TBIL）56.8 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）23.7 μmol/L。上腹部CT：符合肝硬化、脾大、門靜脈高壓；肝臟及雙腎多發囊性灶；膽囊炎。中醫診斷：臌脹（肝脾血瘀證）。西醫診斷：（1）肝硬化并腹水；（2）自發性腹膜炎；（3）肝豆狀核變性；（4）強直性脊柱炎。西醫采用對因對癥治療，治療思路以利尿、補充白蛋白、抗感染、預防出血為主。中醫辨以肝脾血瘀證，治以活血祛瘀、行氣利水。方藥選用柴胡疏肝散合五皮飲加減。處方：柴胡10 g，赤芍10 g，當歸10 g，川芎10 g，陳皮6 g，延胡索15 g，大腹皮30 g，桑白皮15 g，茯苓皮20 g，澤蘭15 g，桔梗6 g，杏仁6 g，白及9 g，白茅根20 g，路路通15 g，雞內金15 g。先水煎3 劑，每日1 劑，每劑取汁400 mL，早晚分服200 mL，后隨證加減。除中藥口服外，還給予患者中醫特色療法輔助治療，如穴位中藥外敷、耳穴壓豆。半個月后，患者無腹脹，體力增加，納食增加，偶有頭暈、視物旋轉，胸悶喘憋較前改善，胃脘疼痛改善，時有腰背疼痛不適，口干改善，夜眠改善，小便黃，大便色棕質軟。舌質紫黯、苔白膩、舌下脈絡迂曲，脈弦細。行腹水超聲未見腹水。遂囑其出院，繼續服用中、西藥鞏固療效。

2 討論

肝豆狀核變性流行率約為1/30 000，這個比例存在被低估的可能性。肝豆狀核變性是ATP7B 基因突變的結果，該轉運蛋白存在于肝細胞和其他細胞內，但在肝細胞內表達得更高。ATP7B 的功能是當銅過量存在時將銅從肝臟排到膽汁中，以及參與銅在生物合成中產生蛋白質銅藍蛋白的過程［2］。在肝豆狀核變性中，這種ATP7B轉運蛋白的功能存在缺陷，使得膽道銅排泄明顯減少，使得銅在肝內過量沉積［3］。隨著時間的推移，銅在肝臟內積聚，當銅含量超過了肝臟的儲存容量，就會以游離銅的形式進入血液，隨后在其他組織內積聚。根據銅累及器官、系統的不同，臨床表現多種多樣，涉及消化、神經、眼睛、血液等多系統、多器官的損傷，極易誤診。肝豆狀核變性的診斷主要基于特征性臨床表現（KF環、神經精神癥狀、Coombs陰性的溶血）、實驗室檢查（血清銅藍蛋白、24 h尿銅定量、肝銅含量）以及ATP7B基因突變檢測［4］。肝豆狀核變性約占急性肝功能衰竭病因的5%，肝豆狀核變性所致急性肝衰竭如不進行緊急肝移植，患者病死率很高。肝豆狀核變性患者中發生急性肝衰竭的患者可能沒有任何潛在的肝臟疾病，突然出現嚴重的急性肝功能衰竭，伴有相關的肝性腦病、凝血功能障礙和非免疫性溶血性貧血。這些患者中的大多數需要肝移植才能生存。大部分患者開始時是無癥狀個體，通常在生化檢驗中檢測到炎癥變化，隨后出現進行性肝損傷伴纖維化，最終出現肝硬化伴門靜脈高壓。在最后階段，患者可能出現與許多因其他肝臟疾病引起的肝硬化患者相同的表現（腹水、黃疸、肝性腦病以及少量的肝細胞癌或膽管癌）［2］。最好做到早診斷、終身治療，確診越早且治療依從性越好的患者，其預后越好。

本病根據臨床表現，可歸屬于中醫學“臌脹”等范疇，早在《靈樞·水脹》就載：“鼓脹何如？岐伯曰：腹脹，身皆大，大與膚脹等也，色蒼黃，腹筋起，此其候也”?；颊吒尾∪站?，疏泄失常，氣機郁結，困伐脾土，脾虛不運，瘀血內阻，阻遏中焦，運化不利，水液運化失常，而見腹脹、下肢浮腫。導師在治療本病時一貫遵循中醫和西醫相結合、內治和外治相結合。導師認為本病發病日久，病機復雜且多有兼夾，病性為虛實夾雜；且久病必虛、久病必瘀，在治療時以活血祛瘀、行氣利水、調理中焦為要。方藥中，柴胡，《神農本草經》載其“主心腹，去腸胃中結氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新”?！睹t別錄》又言其“除傷寒心下煩熱……五藏間游氣，大腸停積，水脹，及濕痹拘攣”。藥理研究表明柴胡具有解熱［5］、鎮痛［6］、抗炎抗菌［7］等作用。赤芍，《名醫別錄》言其“通順血脈，緩中，散惡血，逐賊血，去水氣，利膀胱、大小腸”。藥理研究表明赤芍具有保肝［8］、保護神經系統［9］、抗炎［10］、抗內毒素［11］等作用。柴胡、赤芍一疏一斂，相得益彰，使得肝氣不郁，陰血又能固守，相互為用，疏肝而不傷陰血，斂肝而不郁滯氣機。赤芍與白芍主治略同，赤芍則有散邪行血之意，能于血中行滯，本方配以赤芍取其活血之力。當歸，《名醫別錄》記載其“溫中止痛，除客血內塞，中風痙、汗不出，濕痹，中惡客氣、虛冷，補五臟，生肌肉”。藥理作用表明當歸具有護肝［12］、抗炎［13］、促進造血［14］、提高免疫力［15］等功效。川芎，《神農本草經》記載其“主中風入腦頭痛，寒痹，筋攣緩急”。藥理研究表明川芎具有促進骨髓造血［16］、抑制血管收縮［17］等作用，川芎的活血化瘀作用比較平和，活血不傷血。當歸為氣中之血藥，以養血為主；川芎為血中之氣藥，以行氣為要。二藥伍用，互制其短而展其長，氣血兼顧，養血調經、行氣血、散瘀止痛之力增強。陳皮，《本草經解》言其“辛能散，苦能泄，可以破瘕清熱也?？嘈两禋?，又主逆氣……水谷自下也”?，F代藥理研究表明陳皮具有雙向調節胃腸道平滑?。?8］、強心［19］、提高免疫力［20］的作用。延胡索，《本草綱目》記載其有“活血，利氣，止痛，通小便”之功。藥理研究表明延胡索具有抑制中樞神經［21］、抗胃潰瘍［22］等作用。大腹皮，《本草再新》記載其“瀉肺，和胃氣，利濕追風，寬腸消腫”；桑白皮，《藥性論》中記載其“治肺氣喘滿，水氣浮腫，主傷絕，利水道，消水氣”；茯苓皮，《本草綱目》言其“主水腫膚脹，開水道，開腠理”。脾不能為胃行其津液，故水腫。半身以上，宜汗；半身以下，宜利小便。此為于瀉水之中，仍寓調補之意。皆用皮者，水溢皮膚，以皮行皮也。澤蘭，《本草求真》言其“入脾行水，入肝治血之味，是以九竅能通，關節能利……癥瘕能消，水腫能散”，故此藥能散瘀結而不傷正氣，助活血化瘀、行水消腫。桔梗，《本草通玄》記載“桔梗之用，惟其上入肺經，肺為主氣之臟，故能使諸氣下降，世俗泥為上升之劑不能下行，失其用矣”；杏仁，《神農本草經》記載其“主咳逆上氣雷鳴，喉痹，下氣”，桔梗、杏仁同用旨在欲降先升，寓提壺揭蓋之義。白及，《本草新編》記載其“功專收斂，亦能止血。敗癥潰瘍、死肌腐肉，皆能去之……夫吐血未有不傷胃者也，胃傷則血不藏而上吐矣。然而胃中原無血也，血在胃之外，傷胃則胃不能障血，而血入于胃中，胃不藏而上吐”。此物近人皆用之外治，殊不知其內治更神，用之以止血者，非外治也。取白及之收斂止血之功，防止消化道出血。白茅根，涼血止血、利尿，可入胃滋陰以生津止渴，以防利水傷陰，《神農本草經》言其“主勞傷虛羸，補中益氣，除瘀血、血閉寒熱，利小便”。路路通，《本草綱目拾遺》記載：“楓果去外刺皮，內圓如蜂窩……其性大能通行十二經穴，故《救生苦?！分嗡[脹用之，以其能搜逐伏水也”，可祛風除濕、疏肝活絡、利水。雞內金，《醫學衷中參西錄》記載其“善化瘀積可知……（脾胃）居中焦以升降氣化，若有瘀積，氣化不能升降，是以易致脹滿，用雞內金為臟器療法……不但能消脾胃之積，無論臟腑何處有積，雞內金皆能消之，是以男子痃癖，女子癥瘕，久久服之，皆能治愈……蓋以能助歸、芍以通經，又能助健補脾胃之藥，多進飲食以生血也”。雞內金能直入脾中，以消瘀滯。柴胡能推陳致新，配雞內金消瘀，且與陳皮并用，一升一降，氣自流通。

本病例為老年男性，慢性起病，病程長，病情進展較快，臨床表現為肝硬化腹水、慢性肝衰竭、重度出血傾向、自發性腹膜炎，這種肝細胞壞死考慮與銅聚集相關。黃疸、腹水、血清膽紅素升高、轉氨酶升高和凝血時間延長提示預后不良。肝豆狀核變性一經診斷應終身治療，本例患者疾病進展復雜，既往服藥依從性不高，若經積極內科保肝治療無效，應盡早啟動肝移植程序，降低病死率。但是以上方式還需根據患者經濟狀況、排斥反應等因素綜合考慮。