索拉非尼治療原發性肝細胞癌導致心腦血管不良事件2例報道

何倩倩，李坤，厲國棟，張玲芬

山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）消化內科

肝細胞癌（HCC）起病隱匿，生長速度快，治療效果不佳，5 年生存率僅18%［1］，發現時往往已經處于晚期，失去了手術機會。因此，超半數的HCC 患者需接受全身治療［2］。索拉非尼的常見不良反應包括疲勞、腹瀉、手足皮膚反應、食欲下降等［3］。索拉非尼是一種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物，在臨床上用于治療不能手術切除或發生遠處轉移的原發性HCC。隨著TKI 的臨床應用的不斷發展，其產生的心腦血管意外等少見并發癥的發生率逐年上升，降低了HCC 患者的生活質量；另一方面，由此引發的TKI 減量或停藥將導致腫瘤進展，縮短患者的生存期。索拉非尼通過抑制血管內皮生長因子信號通路（ VSP）的方式損害血管內皮功能，廣泛的內皮功能障礙易導致動脈粥樣硬化、血小板活化以及血栓形成［3］，最終增加高血壓、心肌梗死、腦梗死等事件的發生風險。本文對2例應用索拉非尼治療肝癌過程中發生心腦血管不良事件患者診治情況進行分析，以期為臨床提供參考。

1 臨床資料

病例1：男，62 歲。于2021 年5 月31 日因“查體發現肝功能異常2 月”就診。2 月前患者偶有腹脹，無嘔血、黑便、惡心、嘔吐等其他不適癥狀，入院前未行特殊診治?；颊呒韧砸倚筒《拘愿窝祝ㄒ腋危┎∈?年，規律應用“恩替卡韋0.5 mg，1次/天”抗病毒治療。否認高血壓、糖尿病、心血管疾病家族史。住院期間完善上腹部增強CT檢查顯示，左右肝內有多處低密度灶，大者直徑約2.3 cm×2.1 cm，邊界不清，動脈期強化，門脈期及延遲期低于周邊肝組織。甲胎蛋白39.22 ng/mL?；颊呔芙^肝穿刺活檢術。肝動脈造影、強化CT及MRI檢查均符合原發性肝癌。診斷：原發性HCC。排除禁忌證后于2021 年6 月3 日首次給予肝動脈化療栓塞術（TACE）治療，手術順利。

隨訪過程發現癌灶有進展跡象，因其親屬肝癌切除術后短期內復發而拒絕手術及射頻消融等治療。綜合考慮后于2021 年7 月1 日起給予患者索拉非尼（0.4 g，2 次/天）聯合TACE 方案治療，輔以免疫抑制、保肝、護胃、解痙等綜合治療。治療3 周后血壓升高，最高175/110 mmHg，給予硝苯地平控釋片降壓。靶向治療前患者心電圖、心臟彩超及心肌酶檢查均無異常。

2022 年2 月19 日患者因“心前區不適4 h”就診于我院急診內科，肌鈣蛋白Ⅰ：1.10 ng/mL；BNP 未見異常。心臟彩超檢查：右室游離壁基底段中間段動度減低，右心室面積變化分數 25%，左室側壁中間段及心尖段整個下后壁動度減低，左室射血分數（LVEF）為47%。心電圖：Ⅱ、Ⅲ、avF導聯ST段弓背向上抬高，結合化驗及檢查最終診斷為“急性ST段抬高型心肌梗死（下后壁）”，排除禁忌證后急診行冠狀動脈造影術，顯示右冠狀動脈存在重度狹窄，見圖1。術中給予開通右冠狀動脈閉塞段、血栓抽吸術及球囊擴張術。在心內科住院期間患者出現惡性心律失常，心率最低降至20次/分，血壓最低至70/40 mmHg。復查心臟彩超結果示：右心飽滿，后室間隔基底段、整個左室后下壁回聲強、動度降低，EF 55%。給予抗心律失常、補液等搶救措施后好轉出院。

圖1 患者1冠狀動脈造影圖像

2022 年2 月19 日患者停用索拉非尼，規律應用卡維麗珠單抗，定期行TACE 治療，目前恢復良好，判斷為完全緩解。

病例2：男，55歲，2020年2月8日因“右上腹痛1月余”就診。1 月前患者伴有腹脹、食欲減退等癥狀，無嘔血、黑便等癥狀，未行特殊診治。既往“乙肝”病史4年余，否認高血壓、高脂血癥、糖尿病及冠狀動脈疾病家族史，吸煙30 余年，20 支/天，否認飲酒史?；颊呷朐汉笸晟粕细共吭鰪奀T 檢查示肝右葉異常密度，符合大肝癌CT 表現，肝左葉異常低密度灶，不除外轉移。入院后完善相關檢查：ECG 提示大致正常心電圖表現，心臟彩超僅提示輕度室間隔增厚?；颊邿o其他部位腫瘤病灶，且既往有慢性肝病病史，甲胎蛋白22.42 ng/mL?；颊呔芙^肝穿刺活檢術，結合癥狀、體征及MRI、強化CT等影像學檢查，最終確診為HCC，無肝外轉移灶?；颊吡鲶w較大，且合并門靜脈癌栓，已無手術指征，于2020年2 月15 日起予索拉非尼（200 mg，2 次/天）口服抗腫瘤治療。治療3 個月后患者血壓升高，最高190/120 mmHg，給予氨氯地平1片口服，血壓控制一般，治療期間多次出現頑固性高血壓，后加用琥珀酸美托洛爾47.5 mg，1次/天，血壓約150/105 mmHg。靶向抗腫瘤治療期間復查腹部增強CT顯示肝內病灶穩定。

2021 年12 月8 日患者因“右下肢無力1.5 h”入院，伴右下肢活動不靈，自訴右下肢有踩棉花感，無行走搖曳。入院后完善顱腦MRI 檢查示：左側丘腦亞急性腦梗塞灶，見圖2。轉入神經內科，給予抗血小板、改善循環、降血脂等治療后患者腦梗死未進展，癥狀好轉后出院。

圖2 患者2顱腦MRI及冠狀動脈造影圖像

2022 年1 月18 日患者因“右眼視物不清2 d”就診于我院眼科，入院后完善眼底熒光造影后診斷為右眼視網膜中動脈閉塞，給予對癥治療好轉后出院。

2022 年3 月10 日患者因“突發左側胸痛2 h”再次就診于我院，肌鈣蛋白3.33 ng/L，心電圖檢查提示QRS Ⅲ呈qr，Ⅲ、avF 水平略抬高。結合化驗及心電圖檢查考慮診斷為“急性心肌梗死”，遂轉入心內科，完善冠狀動脈CT 血管造影示：冠狀動脈粥樣硬化伴多發斑塊形成，管腔狹窄表現。給予調脂、穩定斑塊、抗血小板、改善缺血等治療后好轉后出院。

2022 年4 月10 日患者因“突發胸前區疼痛半小時”由120 轉入某三甲醫院急診科就診，診斷為“急性心肌梗死”。入院后在完善檢查過程中，患者心跳驟停，搶救無效死亡。

2 討論

早期HCC 常選擇手術切除、移植和消融進行治療。對于病灶局限且無血管侵犯的HCC，推薦化療栓塞；對于不適合局部治療的患者，口服多激酶抑制劑索拉非尼是唯一能夠顯著改善總生存期的全身治療手段［4］。索拉非尼是一種血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑，在Ⅲ期臨床試驗中顯示出良好的中位生存期［5］，它主要作用于血管內皮生長因子（VEGF）相關通路，具有促進血管內皮細胞生長、促進新生毛細血管形成、誘導血管增殖等作用，在臨床上應用廣泛。VGEF 在HCC 中高表達，它通過誘導血管生成促進腫瘤的生長和轉移。VEGF-VEGFR抑制劑通過降低VEGFR 信號傳導發揮抗腫瘤血管生成作用。薈萃分析表明，VEGF 抑制劑與動脈血栓栓塞的風險增加相關［6］。

VEGF 作用于血管內皮，通過平衡血管舒縮因子（PGI2、NO、血管收縮因子等），調節血管的收縮來維持血管張力，當應用VEGF 抑制劑（VEGFI）以后，上述平衡被打破，導致血管張力增加和動脈重塑，這使得高血壓成為VEGFI 最常見的并發癥。然而，這可能僅僅是其中一個方面，因為VEGFI 引起高血壓的確切機制尚不明確。高血壓是導致心腦血管不良事件的共同危險因素。隨著靶向藥物的不斷升級，癌癥患者的預期壽命也逐漸被延長，因此，在抗腫瘤治療過程中，應當對心腦血管事件進行監測和管理，以避免心肌梗死、腦血管意外、腎血管病、動脈硬化等嚴重事件的發生。單純的高血壓往往不會停用索拉非尼，針對高血壓的早期用藥可能逆轉索拉非尼介導的心腦血管事件。研究顯示，外源性產生NO的藥物如硝酸異山梨酯或單硝酸異山梨酯和內皮素1 受體阻滯劑可能對靶向藥物相關的高血壓具有潛在的療效［7］。某些情況下，可能需要多種降壓藥物聯合來控制頑固性高血壓。當降壓藥物無效時，則需要減少靶向抗腫瘤藥物的劑量甚至中斷靶向藥物治療。

索拉非尼治療引起的冠狀動脈不良事件多來源于動脈痙攣，造影常無冠狀動脈狹窄證據，且這些病例中多存在心血管危險因素。冠狀動脈痙攣是血管的一種功能性改變，當血管本身就存在粥樣硬化基礎時，VEGFI作用于粥樣硬化處的內皮細胞，便會使內皮細胞退化，斑塊穩定性降低，從而發生血栓栓塞事件。因此，存在心血管危險因素的患者在應用索拉非尼等VEGFI 時，會更易發生心血管不良事件。心電圖某些導聯的特異性ST 表現和肌鈣蛋白升高為要的參考因素，如不能對其進行早期的識別和干預，將會進一步加重冠狀動脈的阻塞，甚至發生嚴重的心肌梗死，影響患者預后。以往報道冠狀動脈狹窄引發的嚴重心肌梗死病例并不多見，PANTALEO等［8］報道了1例腎細胞癌患者，在應用索拉非尼2年后并發了冠狀動脈主干及其部分分支的嚴重閉塞，并因此接受了三重冠狀動脈搭橋手術，且被迫停止了索拉非尼的治療。本文第1例患者也是在應用索拉非尼7 個月后發生了右冠狀動脈完全閉塞，且經歷了致死性心律失常的搶救過程，并最終停用索拉非尼。第2例患者甚至因此而猝死。在患者出現嚴重的胸痛癥狀前，未能識別冠狀動脈痙攣引起的活動后心前區不適，加上患者過于重視原發疾病而忽略了身體其他癥狀，這導致了嚴重冠狀動脈不良事件的發生。索拉非尼具有較差的激酶選擇性，可能通過抑制多種激酶或信號轉導級聯來介導心臟毒性。第1 例患者采用了索拉非尼聯合TACE 的治療策略，此前已有研究證實TACE 聯合索拉非尼組的中位無進展生存期明顯長于單獨TACE組［9］

研究發現，索拉非尼能夠增加血栓栓塞事件的風險［10］，其中冠狀動脈痙攣和閉塞的事件已有較多文獻報道，而腦血管意外事件（CVA）卻鮮有報道。第2例患者從索拉非尼治療到出現右下肢無力的時間長達兩年余，且頸部血管磁共振（MRA）提示有頸動脈硬化，冠狀動脈CTA 示粥樣硬化性狹窄，期間患者曾出現頑固性高血壓。提示索拉非尼可能是通過引起高血壓、動脈血管狹窄來促進CVA 的發生，隨后患者出現的視網膜中動脈閉塞可以支持這一觀點。這說明靶向治療期間優化血壓管理的重要性。需要注意的是，HCC 本身也是CVA 發生的一個危險因素。SAIF 等［11］建議靶向治療前，應仔細評估患者發生CVA 的個人風險并進行密切監測。在臨床上，患者出現相應神經系統癥狀時往往會首先考慮腦轉移，因此在臨床診療中，應該提高對靶向藥物相關CVA的認識。

索拉非尼一直是治療晚期HCC 的一線靶向藥物。心血管并發癥是血管靶向抗腫瘤藥物中最重要的不良反應之一。歐洲心臟病學會建議在接受具有嚴重心血管毒性的癌癥治療之前，對腫瘤患者進行風險分層，并倡導臨床醫生在開始抗腫瘤治療前將癌癥患者分為心血管并發癥的低風險、中風險、高風險和非常高風險，目的是改進個性化的治療方法，最大限度地降低癌癥治療的心血管毒性風險。

發現心臟損害最主要的方式是影像學檢查和傳統生物標志物的檢測。其中影像學檢查包括超聲心動圖、心血管MRI 成像或多門采集掃描。需要注意的是，影像學的改變，往往代表著心功能已經發生了重大且不可逆的損傷。研究發現，心肌肌鈣蛋白升高與CTRCD 存在相關性［12］，高靈敏度心肌肌鈣蛋白I能定量極低濃度的血漿肌鈣蛋白，并能在心肌功能障礙發生早期反映心肌細胞損傷［13］。此外，循環炎癥標志物髓過氧化物酶等指標的升高可能與心血管疾病風險增加有關［14］。對以上指標以及微小RNA等新型生物標志物的研究，為CTRCD 的診斷帶來了新希望。歐洲心臟病協會的專家建議，對所有計劃接受具有潛在心臟毒性抗腫瘤治療的患者進行基線超聲心動圖、心電圖檢查及心肌肌鈣蛋白、利鈉肽檢測，并以此作為出現新的心臟并發癥的基線參考［15］。對于治療前各項檢查均無異常且沒有心血管病風險因素的患者，也需要在靶向治療期間密切監測血壓并及早用藥，以避免發生更嚴重的心血管事件。此前也有研究發現，通過監測索拉非尼的血藥濃度或許能夠預防其嚴重的毒性反應。目前可用于CTRCD 的心臟保護劑包括右丙亞胺、左卡尼汀、磷酸肌酸及1，6二磷酸果糖等，其中，右丙亞胺已經被證實可以有效預防蒽環類藥物引起的心臟毒性［14］。在一項探究索拉非尼誘導心肌細胞損傷機制的小鼠實驗中，發現了一種新的靶點mitfusin-2（MFN2），該靶點或許具有心臟保護作用，同時又不干預索拉非尼的抗腫瘤效果［16］。

長期用藥過程中HCC 患者心腦血管不良事件的發生率逐漸增加。因此，在臨床中，應盡可能篩選出具有心血管高危因素的患者，在用藥前進行評估，并在靶向藥物治療過程中對血壓、心電圖及肌鈣蛋白等進行監測，如果出現上述指標的變化或出現相應的癥狀時及早行藥物干預，如果藥物干預效果不佳時可考慮造影、支架植入等積極的措施。索拉非尼能夠顯著增加高血壓的發生風險，但其心肌梗死和腦血管意外事件并不多見，易被忽視，需要進一步研究解釋其導致心腦血管風險增加的機制，以此確定一個安全的預防策略。