星形膠質細胞外囊泡在卒中后認知障礙中的研究進展

肖雨倩 白艷杰 王巖 孫可心 萬俊 陳淑穎 陳麗敏

【摘要】 卒中后認知障礙（PSCI）是卒中患者的常見并發癥，以認知功能障礙為特征，直接影響患者生活質量。既往研究發現，星形膠質細胞在PSCI發病機制中發揮重要作用。此外，細胞外囊泡（EVs）已被公認為細胞間通訊中的重要遞質，并通過攜帶和運輸各種貨物參與各種病理生理過程。星形膠質細胞外囊泡（ADEVs）可能與其他腦細胞進行交流，通過增強突觸可塑性、調控神經炎癥、調節血管生成和細胞自噬等過程改善PSCI。本綜述闡明了ADEVs對PSCI發展的多方面影響，為研究PSCI的潛在機制提供新的策略，并進一步探討ADEVs作為新型藥物和生物標志物在診斷和治療PSCI方面的潛在用途。

【關鍵詞】 卒中；認知障礙；星形膠質細胞外囊泡；突觸可塑性；神經炎癥

【中圖分類號】 R 743 R 741 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0412

Research Progress of Astrocyte-derived Extracellular Vesicles in Post-stroke Cognitive Impairment

XIAO Yuqian1，BAI Yanjie2*，WANG Yan1，SUN Kexin1，WAN Jun1，CHEN Shuying1，CHEN Limin1

1.Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China

2.The First Affiliated Hospital of Henan University of CM，Zhengzhou 450000，China

*Corresponding author：BAI Yanjie，Associate chief physician；E-mail：baiyj66@126.com

【Abstract】 Post-stroke cognitive impairment，characterized by cognitive dysfunction，is a common complication of stroke and has a direct impact on the quality of life of ischemic stroke patients. Previous studies have found that astrocytes play an important role in the pathogenesis of PSCI. In addition，extracellular vesicles （EVs） have been recognized as an important medium for intercellular communication and are involved in various pathophysiological processes by carrying and transporting various cargoes. Astrocyte-derived extracellular vesicles （ADEVs） may communicate with other brain cells to improve PSCI by enhancing synaptic plasticity，modulating neuroinflammation，regulating angiogenesis and autophagy. This review clarifies the multiple effects of ADEVs on the development of PSCI，offers new strategies for studying the underlying mechanisms of PSCI，and further explores the potential uses of ADEVs as novel drugs and biomarkers in the diagnosis and treatment of PSCI.

【Key words】 Stroke；Cognition disorders；Astrocyte-derived extracellular vesicles；Synaptic plasticity；Neuroinflammation

卒中后認知障礙（PSCI）是腦卒中主要后遺癥之一，涉及不同的認知領域，但其主要特征是執行功能、處理速度和注意力的明顯缺陷。PSCI的病理損傷，包括細胞凋亡、氧化應激、炎癥反應、神經營養因子水平和基因表達的改變等，進一步影響突觸可塑性。最近的研究表明，細胞外囊泡（EVs）在這些致病過程中具有潛在作用。眾所周知，星形膠質細胞在中樞神經系統具有核心作用，主要負責維持大腦穩態，通過釋放多種遞質（如酶、細胞因子和神經營養因子）來影響中樞神經系統中各種細胞的功能［1］。星形膠質細胞外囊泡（ADEVs）是星形膠質細胞完成上述任務的重要途徑之一。本綜述將闡明ADEVs與PSCI的聯系，并討論ADEVs在PSCI方面的治療潛力。

本文文獻檢索策略：計算機檢索 PubMed、Web of Science、中國知網、萬方數據知識服務平臺等數據庫，檢索時間為建庫至2023年5月，中文檢索詞包括“腦卒中”“認知障礙”“星形膠質細胞外囊泡”“突觸可塑性”“神經炎癥”，英文檢索詞包括“stroke”“cognitive impairment”“astrocyte-derived extracellular vesicles”“synaptic plasticity”

“neuroinflammation”。文獻納入標準：文獻內容涉及ADEVs對PSCI的影響、ADEVs的治療潛力。文獻排除標準：與本文主題無關聯的文獻、質量較差的文獻、無法獲取全文的文獻等。最終納入文獻48篇。

1 ADEVs生物學

1.1 EVs的合成

EVs是雙膜封閉的納米級囊泡，能夠將各種活性分子（蛋白質，脂質和核酸）從供體細胞遞送到特定靶細胞，由包括星形膠質細胞在內的多種細胞滲出到細胞外空間，從而參與細胞間的通訊。EVs根據其大小和來源分為三類：外泌體（直徑30～150 nm）、微囊泡（直徑為100～1 000 nm）和凋亡小體（直徑為1 000～

5 000 nm）［2］。外泌體是由內體分選復合物（ESCRT）產生的多泡體（MVBs）內的腔內囊泡，微囊泡是由細胞膜生長產生的囊泡，凋亡體是由細胞崩潰產生的片段。以上三類在本文中均稱為EVs。EVs的生物發生有兩種主要途徑：ESCRT依賴性和ESCRT非依賴性途徑。ESCRT由21個復合物組成，可導致內體膜向內出芽，用于蛋白隔離和分揀；ESCRT非依賴機制的EVs生成很多，但研究較少。一種與ESCRT無關的途徑涉及抗原分化簇63（CD63），這是一種在EVs表面高度表達的四次跨膜蛋白［3］。

1.2 ADEVs的內容物

EVs曾經被認為是細胞釋放的不需要的物質。然而，目前研究顯示EVs參與生理和病理情況下細胞間通訊過程，可以調節穩態信號傳導或觸發靶細胞中的細胞毒性反應［4］。在不同條件下，星形膠質細胞可以被激活并分化為不同的亞型，包括神經毒性或促炎表型和神經保護或抗炎表型，其對疾病有相反的作用［5］。ADEVs也是如此，其內容物根據環境條件而變化，但通常由蛋白質、脂質和核酸組成。

一方面，星形膠質細胞釋放的EVs被認為通過支持和保護神經元和突觸在預防如阿爾茨海默?。ˋD）和中樞神經系統損傷方面發揮重要作用［6］。正常條件下培養的星形膠質細胞分泌具有神經保護分子的EVs，例如熱休克蛋白（HSP）、α-突觸核蛋白（α-Syn）、脂蛋白受體相關蛋白1（LRP-1）和載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE），以及正向調節神經元興奮性和突觸發育的蛋白質，包括鉀通道四聚化結構域12（KCTD-12）、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）、驅動蛋白家族成員5B（KIF5B）等，能夠抑制應激條件引發的神經元凋亡和衰老［7］。最近的研究發現，ADEVs分泌的微小RNA（miRNA），如miR-124、miR-9、miR-128和miR-137，可以調節大腦中的神經發生。miR-124作為大腦最豐富的miRNA，其異位表達可顯著降低大腦中動脈阻斷（MCAO）大鼠神經元死亡和梗死病灶面積，改善大鼠運動和認知功能［8］。

另一方面，在某些病理條件下釋放的ADEVs已被證明在傳播病理蛋白和促進病理進展方面發揮作用。卒中后腦淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積與PSCI之間的因果關系一直存在不確定性和爭議，而慢性炎癥可能通過增強富含酪蛋白激酶1（CK1）的ADEVs的釋放間接促進神經元中Aβ的產生［9］。

2 ADEVs與PSCI的聯系

2.1 ADEVs與突觸

突觸可塑性是指在預先存在的突觸中突觸連接強度和突觸傳遞效率的活動依賴性變化，可分為結構性和功能性。突觸可塑性的變化已被證明在PSCI的發生和治療中起重要作用，突觸連接強度的增加和突觸傳遞效率的增加直接上調中樞神經系統內信息的處理和存儲效率，從而改善認知功能［10］。

眾所周知，神經元在卒中后的亞急性期經受了其轉錄譜的深刻變化，這使其可塑性能夠改變。ADEVs驅動的細胞間信號傳導向神經元發出信號以激活再生機制并對突觸可塑性具有保護作用。轉化生長因子β（TGF-β）是一種由星形膠質細胞分泌的突觸生成因子，可增加興奮性突觸的形成。ADEVs通過表面攜帶的原纖維蛋白2（fibrillin-2，FBN2）導致神經元中TGF-β信號傳導的激活，促進樹突棘和突觸形成［6］。PROIA等［11］證明原代大鼠ADEVs攜帶成纖維細胞生長因子2（FGF-2）和血管內皮生長因子（VEGF）。FGF-2是一種含有146個氨基酸的單鏈多肽，紅景天苷通過FGF-2介導的環磷酸腺昔（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）/CAMP反應元件結合蛋白（CREB）通路來增強缺血性腦卒中后突觸可塑性［12］。慢性腦灌注不足（CCH）時，VEGF通過增加神經突、促進神經突延伸以及提高生長相關蛋白43（GAP-43）和突觸素（SYN）的表達來增強突觸前膜功能，從而改善CCH誘導的海馬區突觸可塑性受損，最終減輕認知功能障礙［13］。

腦卒中后產生大量活性氧（ROS）可以通過各種方式損害突觸可塑性。例如，ROS對樹突棘、神經元或大腦修復機制的損害，導致突觸連接和處理信息的能力喪失，參與PSCI的發生［14］。ADEVs攜帶的G6PD對于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的再生十分重要，在防止ROS引起的細胞氧化應激方面起著核心作用，ADEVs可能阻止ROS引起的病理改變［15］。同時，氧化應激的情況下，SYN由星形膠質細胞通過EVs釋放，促進神經突生長、神經元存活并改善突觸可塑性［16］。然而有學者發現對ADEVs的抑制也能產生有益作用。HIRA等［17］證實，卒中亞急性期對信號素3A（Sema3A）的抑制會阻礙星形膠質細胞的活化，并通過增加前列腺素D合酶（PGDS）對ADEVs中的miR-30c-2-3p和miR-326-5p進行負調控，以促進卒中大鼠的軸突生長和功能恢復。

在對ADEVs蛋白質組的薈萃分析中，學者們還確定了其余調節軸突生長和引導的蛋白質，例如：β微管蛋白（TUBB）、肌動蛋白γ1（ACTG1）、Ras同源基因家族成員A（RhoA）、網狀蛋白家族第四成員（RTN4）等［18］。綜上所述，ADEVs在維持突觸可塑性過程中發揮至關重要的作用，對ADEVs的適當調控可能是改善PSCI的新靶點。

2.2 ADEVs與神經炎癥

海馬體中神經炎癥的激活對于PSCI的發展至關重要。神經炎癥優先損害前額葉皮層的高級認知和執行功能，促使神經元死亡并加重功能障礙，與PSCI的病理生理過程密切相關。星形膠質細胞會在腦缺血后數小時內被激活，是炎癥反應的關鍵調節因子［19］。

近年來，ADEVs對大腦神經發生的影響受到廣泛關注。一方面，其可以通過誘導神經炎癥和神經毒性來促進中樞神經系統疾病。IB??EZ等［20］報道，Toll樣受體4（TLR4）介導的ADEVs作為誘導神經炎癥的生物過程釋放，TLR4敲除降低了小鼠ADEVs中促炎蛋白和miRNA的積累。在脂多糖（LPS）誘導的應激條件下，大鼠星形膠質細胞被證明會脫落含有miR-34a的EVs，該EVs轉移到多巴胺能神經元并減少抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤因子2（Bcl-2）的翻譯，從而使神經元對毒性損傷敏感［21］。生物信息學分析發現，在腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素（IL）-1β刺激下，ADEVs攜帶miR-125a-5p和miR-16-5p靶向神經營養因子受體酪氨酸激酶3（NTRK3）及其下游效應因子Bcl-2，抑制神經元中的神經營養信號傳導，這也可能是對大腦炎癥的一種保護性反應［22］。

另一方面，ADEVs可以緩解炎癥/細胞凋亡并改善神經可塑性。載脂蛋白D（ApoD）主要在神經系統中表達，并響應氧化應激。人星形膠質細胞系1321N1和小鼠原代星形膠質細胞分泌的含有Apo D的EVs，通過控制ROS積累與衰老或病理狀況產生的脂質過氧化物的水平維持細胞存活［23］。進一步研究表明，控制ROS和脂質過氧化物的積累可減輕鐵死亡，緩解腦卒中造成的損傷，改善認知障礙［24］。GUITART 等［25］發現暴露于缺血和氧化應激條件下的小鼠原代星形膠質細胞釋放含有增強朊蛋白（PrP）（在氧化應激條件下介導神經保護的細胞表面糖蛋白）水平的EVs，這反過來又阻止缺氧和缺血條件下的神經元死亡。此外，小檗堿可以通過提高卒中后ADEVs分泌的miR-182-5p水平，作用于受損神經元中的Rac相關的蛋白質1（Rac1）來減輕神經炎癥［26］。

2.3 ADEVs與其他發病機制

PSCI發病機制十分復雜。除上述作用外，ADEVs還可能參與調控PSCI發病過程中的細胞自噬、血管生成等病理生理過程。

自噬是細胞中高度保守的分解代謝途徑，通過溶酶體消化降解有害蛋白質和受損細胞器。重要的是，自噬在神經元損傷和認知能力下降中十分重要［27］。經氧糖剝奪（OGD）預處理的ADEVs將環狀RNA SHOC2（circSHOC2）轉移到神經元，作用于miR-7670-3p/沉默調節蛋白1（SIRT1）軸并通過增強自噬來抑制小鼠神經元凋亡，進而改善神經元損傷［28］。不僅如此，ADEVs還可以抑制自噬、緩解OGD誘導的小鼠神經元凋亡以及下調TNF-α、IL-6和IL-1β的表達，增強神經元對缺血性腦卒中的防御，從而減少大腦梗死體積［29］。

血管生成是從預先存在的血管分支出新微血管的過程。血管生成在腦卒中恢復中起著至關重要的作用，其將血流和代謝營養物質運送到損傷區域，通過增強神經發生和突觸連接促進神經組織修復，進而影響PSCI［30］。ADEVs分泌的FGF-2和VEGF不僅與突觸可塑性有關，而且在大腦皮質中促血管生成，保護大腦中的神經元結構和功能，進而顯著提高了大鼠的空間學習和記憶能力［31］。

以上研究表明，ADEVs通過多種途徑發揮對大腦的保護作用，可能是PSCI治療的潛在靶點。

ADEVs治療PSCI的潛在作用見表1。

3 ADEVs在PSCI中的治療潛力

3.1 ADEVs與線粒體衍生囊泡（MDV）

線粒體是高度動態的細胞器，可以調節新陳代謝、細胞死亡和能量產生。對于改善PSCI來說維持線粒體功能十分必要［32］。線粒體融合、裂變和線粒體自噬的平衡是其質量控制的特征。最近，MDV已被確定為線粒體質量控制的新機制，其介導線粒體和其他細胞器之間的貨物運輸。

有學者將EVs與MDV的生物發生聯系起來，表明MDV是作為EVs的一個子集分泌的。受損的線粒體，或線粒體N-甲酰肽（NFPs）和線粒體DNA（mt-RNA）的釋放可以作為激活先天免疫系統的損傷相關分子模式（DAMPs），并加重神經炎癥［33］。細胞選擇性地靶向DAMPs進行溶酶體降解，以防止這種促炎物質釋放到EVs中，此過程依賴于MDV。線粒體成分進入溶酶體還是EVs取決于兩種不同的MDV途徑：分類連接蛋白9（SNX9）和視神經萎縮蛋白1（OPA1）參與將線粒體貨物裝載到EVs中［34］；而依賴于PTEN誘導激酶1（PINK1）/帕金森病蛋白（Parkin）途徑的MDV被溶酶體降解［35］。有研究表明，ADEVs確實與MDV相關聯。例如，可以通過測量ADEVs中線粒體成分的消耗來監測小鼠線粒體功能障礙［36］。有研究發現，肺部的病理狀況也可通過ADEVs影響大腦。PELUSO等［37］證實，在具有神經表現的新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者中，神經元來源的EVs和ADEVs中檢測到線粒體蛋白的高度異常表達，COVID-19的病原體嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）以此誘導神經精神的改變。最近的研究揭示了線粒體DAMPs在EVs內部高度富集，傳播神經炎癥，因此導致神經退行性疾?。?8］。從暴露于Aβ和氧化應激刺激的星形膠質細胞中分離的EVs顯示線粒體蛋白和mt-RNA的存在，對這一發現的可能解釋是，ADEVs輸出有害的線粒體成分，導致細胞病變和AD［39］。據報道，將線粒體DAMPs封閉在EVs中是一種應對方法，可避免釋放參與炎癥反應的游離線粒體DAMPs［34］。綜上，將線粒體DAMP選擇性包裝到ADEVs中的方式可能減少神經炎癥，可能是改善PSCI的潛在靶點。除了分泌線粒體DAMPs之外，星形膠質細胞還可脫落含有功能性線粒體的EVs，促進小鼠海馬體中神經元存活和增強神經可塑性，有助于認知功能的改善［40-41］。

盡管越來越多的證據表明MDV是作為EVs的一個亞群分泌的，但其潛在機制仍然未知。需要對MDV和EVs之間的聯系進行更多研究，以充分利用EVs的治療潛力?？傊?，MDV作為新確定的線粒體質量控制機制，通過選擇性調節線粒體DAMPs包裝到ADEVs中，將起到預防炎癥和確保星形膠質細胞僅轉移功能性線粒體的雙重作用，這為減輕PSCI提供了一個可能的新靶點。

3.2 ADEVs作為一類新型藥物和生物標志物

目前缺血性腦卒中的主要臨床治療方法是藥物治療，如組織纖溶酶原激活劑、依達拉奉、阿司匹林等。然而，由于血-腦脊液屏障（BBB）通透性較低，大多數小分子藥物和幾乎所有大分子藥物無法進入腦實質，阻礙了缺血性腦卒中的治療進程。

最近，通過直接利用或模仿生物結構開發的仿生藥物遞送系統（BDDS）為克服大腦藥物遞送的障礙提供了有希望的方法［42］。透射電子顯微鏡證明了星形膠質細胞釋放EVs，之后這些囊泡通過胞轉作用穿過內皮細胞，在體外和小鼠體內局灶性腦損傷模型中釋放到小血管［43］。因此，能夠穿過BBB的ADEVs被認為是開發外周非侵入性藥物載體的良好候選者。miR-92b-3p是一種致癌的miRNA，已經確定miR-92b-3p的過表達能顯著降低張力蛋白同源物（PTEN）水平并激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路，這是調節細胞存活和增殖的重要途徑之一。OGD預處理的星形膠質細胞釋放的EVs作為攜帶miR-92b-3p到神經元的穿梭物改善了細胞死亡和凋亡，有利于神經元的軸突生長［44］。更有體內研究發現，接受ADEVs治療的腦損傷大鼠在旋轉試驗中表現出更好的運動協調性，在水迷宮試驗中表現出更好的認知功能［45］。因此，推斷ADEVs通過核酸貨物的遞送可能改善PSCI。

ADEVs對于BBB的穿透性同樣具有成為PSCI生物標志物的可能性。盡管PSCI新的診斷和預后方法不斷發展，但其早期發現和結果預測非常困難。生物標志物有助于診斷PSCI，有學者對13項腦卒中研究中15種循環生物標志物進行了分析，發現有5種miRNA（miR-132，let-7i，miR-140-5p，miR-22和miR-221-3p）在PSCI患者中上調［46］。迄今為止，已在ADEVs中鑒定出多種疾病相關分子，包括β淀粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE-1）、γ分泌酶、可溶性Aβ42、可溶性淀粉樣前體蛋白（APP）β和一些補體蛋白等，其可能是認知障礙的潛在標志物［47］。此外，ADEVs通過BBB擴散到外周后，可以被靶向星形膠質細胞和ADEVs上特異性存在的膜蛋白谷氨酸-天冬氨酸轉運蛋白（GLAST）的抗體選擇性捕獲［48］。這種方法極大簡化了從患者血清/血漿中分離ADEVs以及篩選ADEVs中潛在生物標志物的難度和復雜性。因此，ADEVs有希望作為診斷PSCI的生物標志物。

4 結語

ADEVs通過細胞間信號傳導改善突觸可塑性，分泌炎癥遞質介導神經炎癥發展，以及參與細胞自噬和血管生成等病理生理過程，可能是治療PSCI的潛在靶點。同時，ADEVs與MDV有千絲萬縷的聯系，可能是線粒體質量控制方面的潛在領域。另一方面，鑒于ADEVs具有在血液中保持穩定、穿過BBB和靶向腦內特定細胞的巨大優勢，可通過ADEVs將治療成分遞送至中樞神經系統。設計和制造具有有益作用的ADEVs可能是一種有前途的策略，并且篩選ADEVs內容物作為診斷PSCI的生物標志物也將有益于PSCI患者康復和預后。

目前ADEVs在神經退行性疾病中的作用越來越得到認可，通過調控ADEVs與神經元及其他細胞的聯系可能影響PSCI病理生理進程。然而，由于ADEVs的多樣性和PSCI發病過程的復雜性，仍需進一步探索ADEVs在PSCI中作用的詳細機制。為了提供更安全、更具體的治療方案，未來的研究方向可能是改進EVs工程技術，調節ADEVs含量以攜帶所需的生物分子。甚至開發先進技術，在完全了解ADEVs的組成和作用的基礎上，直接用治療貨物人工合成所需的ADEVs，為新一代PSCI治療學的發展開辟一個新的領域。

作者貢獻：肖雨倩提出研究命題，進行文章的構思與撰寫；孫可心、萬俊進行文獻的檢索與收集；陳淑穎、陳麗敏進行文獻的分析與整理；王巖進行論文修訂；白艷杰負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責。

本文無利益沖突。

參考文獻

VERKHRATSKY A，MATTEOLI M，PARPURA V，et al. Astrocytes as secretory cells of the central nervous system：idiosyncrasies of vesicular secretion［J］. EMBO J，2016，35（3）：239-257. DOI：10.15252/embj.201592705.

MATHIEU M，MARTIN-JAULAR L，LAVIEU G，et al. Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication［J］. Nat Cell Biol，2019，21（1）：9-17. DOI：10.1038/s41556-018-0250-9.

VAN NIEL G，CHARRIN S，SIMOES S，et al. The tetraspanin CD63 regulates ESCRT-independent and-dependent endosomal sorting during melanogenesis［J］. Dev Cell，2011，21（4）：708-721. DOI：10.1016/j.devcel.2011.08.019.

D'ANCA M，FENOGLIO C，SERPENTE M，et al. Exosome determinants of physiological aging and age-related neurodegenerative diseases［J］. Front Aging Neurosci，2019，11：232.

FAN Y Y，HUO J. A1/A2 astrocytes in central nervous system injuries and diseases：angels or Devils？［J］. Neurochem Int，2021，148：105080. DOI：10.1016/j.neuint.2021.105080.

PATEL M R，WEAVER A M. Astrocyte-derived small extracellular vesicles promote synapse formation via fibulin-2-mediated TGF-β signaling［J］. Cell Rep，2021，34（10）：108829.

CHUN C，SMITH A S T，KIM H，et al. Astrocyte-derived extracellular vesicles enhance the survival and electrophysiological function of human cortical neurons in vitro［J］. Biomaterials，2021，271：120700. DOI：10.1016/j.biomaterials.2021.120700.

DOEPPNER T R，DOEHRING M，BRETSCHNEIDER E，et al. microRNA-124 protects against focal cerebral ischemia via mechanisms involving Usp14-dependent REST degradation［J］. Acta Neuropathol，2013，126（2）：251-265.

LI Z G，MONIRUZZAMAN M，DASTGHEYB R M，et al. Astrocytes deliver CK1 to neurons via extracellular vesicles in response to inflammation promoting the translation and amyloidogenic processing of APP［J］. J Extracell Vesicles，2020，10（2）：e12035. DOI：10.1002/jev2.12035.

RAVEN F，VAN DER ZEE E A，MEERLO P，et al. The role of sleep in regulating structural plasticity and synaptic strength：implications for memory and cognitive function［J］. Sleep Med Rev，2018，39：3-11. DOI：10.1016/j.smrv.2017.05.002.

PROIA P，SCHIERA G，MINEO M，et al. Astrocytes shed extracellular vesicles that contain fibroblast growth factor-2 and vascular endothelial growth factor［J］. Int J Mol Med，2008，

21（1）：63-67.

LI S S，LU Y C，DING D F，et al. Fibroblast growth factor 2 contributes to the effect of salidroside on dendritic and synaptic plasticity after cerebral ischemia/reperfusion injury［J］. Aging，2020，12（11）：10951-10968. DOI：10.18632/aging.103308.

WU Y F，JIN K Y，WANG D P，et al. VEGF loaded nanofiber membranes inhibit chronic cerebral hypoperfusion-induced cognitive dysfunction by promoting HIF-1a/VEGF mediated angiogenesis［J］. Nanomed-Nanotechnol Biol Med，2023，48：102639. DOI：10.1016/j.nano.2022.102639.

BELLO-MEDINA P C，RODR?GUEZ-MART?NEZ E，PRADO-ALCAL? R A，et al. Ozone pollution，oxidative stress，synaptic plasticity，and neurodegeneration［J］. Neurologia，2022，

37（4）：277-286. DOI：10.1016/j.nrleng.2018.10.025.

LONIEWSKA M M，GUPTA A，BHATIA S，et al. DNA damage and synaptic and behavioural disorders in glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient mice［J］. Redox Biol，2020，28：101332. DOI：10.1016/j.redox.2019.101332.

WANG S W，CESCA F，LOERS G，et al. Synapsin I is an oligomannose-carrying glycoprotein，acts as an oligomannose-binding lectin，and promotes neurite outgrowth and neuronal survival when released via glia-derived exosomes［J］. J Neurosci，2011，31（20）：7275-7290.

HIRA K，UENO Y，TANAKA R，et al. Astrocyte-derived exosomes treated with a semaphorin 3A inhibitor enhance stroke recovery via prostaglandin D2 synthase［J］. Stroke，2018，

49（10）：2483-2494. DOI：10.1161/STROKEAHA.118.021272.

HERAS-ROMERO Y，MORALES-GUADARRAMA A，SANTANA-MART?NEZ R，et al. Improved post-stroke spontaneous recovery by astrocytic extracellular vesicles［J］. Mol Ther，2022，30（2）：798-815. DOI：10.1016/j.ymthe.2021.09.023.

LIU L R，LIU J C，BAO J S，et al. Interaction of microglia and astrocytes in the neurovascular unit［J］. Front Immunol，2020，11：1024. DOI：10.3389/fimmu.2020.01024.

IB??EZ F，MONTESINOS J，URE?A-PERALTA J R，et al. TLR4 participates in the transmission of ethanol-induced neuroinflammation via astrocyte-derived extracellular vesicles［J］. J Neuroinflammation，2019，16（1）：136.

MAO S S，SUN Q，XIAO H，et al. Secreted miR-34a in astrocytic shedding vesicles enhanced the vulnerability of dopaminergic neurons to neurotoxins by targeting Bcl-2［J］. Protein Cell，2015，6（7）：529-540. DOI：10.1007/s13238-015-0168-y.

CHAUDHURI A D，DASTGHEYB R M，YOO S W，et al. TNFα and IL-1β modify the miRNA cargo of astrocyte shed extracellular vesicles to regulate neurotrophic signaling in neurons［J］. Cell Death Dis，2018，9（3）：363. DOI：10.1038/s41419-018-0369-4.

PASCUA-MAESTRO R，GONZ?LEZ E，LILLO C，et al. Extracellular vesicles secreted by astroglial cells transport apolipoprotein D to neurons and mediate neuronal survival upon oxidative stress［J］. Front Cell Neurosci，2018，12：526. DOI：10.3389/fncel.2018.00526.

KO G，KIM J，JEON Y J，et al. Salvia miltiorrhiza alleviates memory deficit induced by ischemic brain injury in a transient MCAO mouse model by inhibiting ferroptosis［J］. Antioxidants，2023，12（4）：785. DOI：10.3390/antiox12040785.

GUITART K，LOERS G，BUCK F，et al. Improvement of neuronal cell survival by astrocyte-derived exosomes under hypoxic and ischemic conditions depends on prion protein［J］. Glia，2016，

64（6）：896-910. DOI：10.1002/glia.22963.

DING W L，GU Q C，LIU M M，et al. Astrocytes-derived exosomes pre-treated by berberine inhibit neuroinflammation after stroke via miR-182-5p/Rac1 pathway［J］. Int Immunopharmacol，2023，118：110047. DOI：10.1016/j.intimp.2023.110047.

ZOU W Y，SONG Y F，LI Y M，et al. Erratum to：the role of autophagy in the correlation between neuron damage and cognitive impairment in rat chronic cerebral hypoperfusion［J］. Mol Neurobiol，2018，55（1）：792. DOI：10.1007/s12035-017-0416-7.

CHEN W H，WANG H，ZHU Z H，et al. Exosome-shuttled circSHOC2 from IPASs regulates neuronal autophagy and ameliorates ischemic brain injury via the miR-7670-3p/SIRT1 axis［J］. Mol Ther Nucleic Acids，2020，22：657-672. DOI：10.1016/j.omtn.2020.09.027.

PEI X X，LI Y C，ZHU L F，et al. Astrocyte-derived exosomes suppress autophagy and ameliorate neuronal damage in experimental ischemic stroke［J］. Exp Cell Res，2019，382（2）：111474. DOI：10.1016/j.yexcr.2019.06.019.

MA Y Z，YANG S L，HE Q Y，et al. The role of immune cells in post-stroke angiogenesis and neuronal remodeling：the known and the unknown［J］. Front Immunol，2021，12：784098. DOI：10.3389/fimmu.2021.784098.

ZANG Q W，WANG S R，QI Y Q，et al. Running exercise improves spatial learning and memory ability and enhances angiogenesis in the cerebral cortex via endogenous nitric oxide［J］. Behav Brain Res，2023，439：114243. DOI：10.1016/j.bbr.2022.114243.

HOSSEINI L，KARIMIPOUR M，SEYEDAGHAMIRI F，

et al. Intranasal administration of mitochondria alleviated cognitive impairments and mitochondrial dysfunction in the photothrombotic model of mPFC stroke in mice［J］. J Stroke Cerebrovasc Dis，2022，31（12）：106801. DOI：10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106801.

LIN M M，LIU N，QIN Z H，et al. Mitochondrial-derived damage-associated molecular patterns amplify neuroinflammation in neurodegenerative diseases［J］. Acta Pharmacol Sin，2022，

43（10）：2439-2447. DOI：10.1038/s41401-022-00879-6.

TODKAR K，CHIKHI L，DESJARDINS V，et al. Selective packaging of mitochondrial proteins into extracellular vesicles prevents the release of mitochondrial DAMPs［J］. Nat Commun，2021，12（1）：1971. DOI：10.1038/s41467-021-21984-w.

MATHEOUD D，SUGIURA A，BELLEMARE-PELLETIER A，et al. Parkinson's disease-related proteins PINK1 and parkin repress mitochondrial antigen presentation［J］. Cell，2016，166（2）：314-327. DOI：10.1016/j.cell.2016.05.039.

HA B G，HEO J Y，JANG Y J，et al. Depletion of mitochondrial components from extracellular vesicles secreted from astrocytes in a mouse model of fragile X syndrome［J］. Int J Mol Sci，2021，

22（1）：410. DOI：10.3390/ijms22010410.

PELUSO M J，DEEKS S G，MUSTAPIC M，et al. SARS-CoV-2 and mitochondrial proteins in neural-derived exosomes of COVID-19［J］. Ann Neurol，2022，91（6）：772-781. DOI：10.1002/ana.26350.

DEUS C M，TAVARES H，BEATRIZ M，et al. Mitochondrial damage-associated molecular patterns content in extracellular vesicles promotes early inflammation in neurodegenerative disorders［J］. Cells，2022，11（15）：2364. DOI：10.3390/cells11152364.

KIM K M，MENG Q，PEREZ DE ACHA O，et al. Mitochondrial RNA in Alzheimer's disease circulating extracellular vesicles［J］. Front Cell Dev Biol，2020，8：581882. DOI：10.3389/fcell.2020.581882.

HAYAKAWA K，ESPOSITO E，WANG X H，et al. Transfer of mitochondria from astrocytes to neurons after stroke［J］. Nature，2016，535（7613）：551-555. DOI：10.1038/nature18928.

TASHIRO R，OZAKI D，BAUTISTA-GARRIDO J，et al. Young astrocytic mitochondria attenuate the elevated level of CCL11 in the aged mice，contributing to cognitive function improvement［J］. Int J Mol Sci，2023，24（6）：5187. DOI：10.3390/ijms24065187.

LI Y J，WU J Y，LIU J H，et al. From blood to brain：blood cell-based biomimetic drug delivery systems［J］. Drug Deliv，2021，28（1）：1214-1225. DOI：10.1080/10717544.2021.1937384.

DICKENS A M，TOVAR-Y-ROMO L B，YOO S W，et al. Astrocyte-shed extracellular vesicles regulate the peripheral leukocyte response to inflammatory brain lesions［J］. Sci Signal，2017，10（473）：eaai7696. DOI：10.1126/scisignal.aai7696.

XU L L，CAO H，XIE Y，et al. Exosome-shuttled miR-92b-3p from ischemic preconditioned astrocytes protects neurons against oxygen and glucose deprivation［J］. Brain Res，2019，1717：66-73. DOI：10.1016/j.brainres.2019.04.009.

ZHANG W Q，HONG J，ZHANG H W，et al. Astrocyte-derived exosomes protect hippocampal neurons after traumatic brain injury by suppressing mitochondrial oxidative stress and apoptosis［J］. Aging，2021，13（17）：21642-21658. DOI：10.18632/aging.203508.

BURLACU C C，CIOBANU D，BADULESCU A V，et al. Circulating microRNAs and extracellular vesicle-derived microRNAs as predictors of functional recovery in ischemic stroke patients：a systematic review and meta-analysis［J］. Int J Mol Sci，

2022，24（1）：251. DOI：10.3390/ijms24010251.

GOETZL E J，MUSTAPIC M，KAPOGIANNIS D，et al. Cargo proteins of plasma astrocyte-derived exosomes in Alzheimer's disease［J］. FASEB J，2016，30（11）：3853-3859. DOI：10.1096/fj.201600756r.

GOETZL E J，SCHWARTZ J B，ABNER E L，et al. High complement levels in astrocyte-derived exosomes of Alzheimer disease［J］. Ann Neurol，2018，83（3）：544-552. DOI：10.1002/ana.25172.

（收稿日期：2023-06-22；修回日期：2023-08-10）

（本文編輯：毛亞敏）