藥物化學虛擬仿真實驗教學項目建設與思考

陳 靜,沈 立,程 剛,宋玉良

(浙江中醫藥大學藥學院藥物化學教研室, 杭州 310053)

虛擬仿真實驗教學是實驗教學與現代信息技術深度融合的產物,在很大程度上可彌補客觀實驗條件的不足,為學生模擬接近真實的實驗環境,在提高學生實驗操作技能、解決傳統實驗教學模式的局限性與創新人才培養目標之間的矛盾方面發揮著重要作用[1,2]。自2013年8月,教育部高等教育司印發了《關于開展國家級虛擬仿真實驗教學中心建設工作的通知》,以及2017年7月,教育部印發的《關于2017-2020年開展示范性虛擬仿真實驗教學項目建設的通知》以來[3,4],國家虛擬仿真實驗教學項目在高校教育改革中倍受重視,并獲得了較多的政策優惠和財政投入[5,6]。各高校在虛擬仿真實驗中心和實驗項目建設方面都展開了積極的探索與實踐,以推動“虛實結合”的個性化、智能化、泛在化的實驗教學新模式,支撐高等教育教學發展水平和人才培養質量的全面提高[7-10]。尤其對于高危險性、高污染和高成本的醫藥化學化工類相關學科,虛擬仿真實驗的引入在實驗教學方面發揮了越來越重要的作用[11-15]。我校以此為契機,以國家級實驗教學示范中心虛擬仿真實驗平臺為依托,利用優勢資源,加強藥學類虛擬仿真實驗項目的建設和應用。本文以藥物化學課程中的靶向抗腫瘤藥物伊馬替尼的合成虛擬仿真實驗為例,介紹其建設思路和思考,以期為虛擬仿真實驗在其他課程中的發展和應用提供一定的指導和幫助。

1 藥物化學實驗教學現狀

藥物化學作為藥學專業的核心骨干課程,是一門連接化學學科和生命科學學科的交叉課程,內容豐富,涵蓋面廣,同時又是一門操作性極強、風險性較大的實驗性學科[16]。藥物化學實驗是藥物化學教學的重要組成部分,在藥學專業本科生的知識結構體系中具有承上啟下的作用[17]。傳統的藥物化學實驗課是以教師現場講授并結合示教,學生再動手操作進行驗證性實驗為主的教學模式,存在以下問題。

1.1 學生學習積極性不高

傳統藥物化學實驗教學的填鴨式教學方式,通常是教師在講臺上唱“獨角戲”,學生在臺下被動聽講。學生進行實驗操作時經常只是機械性地完成任務,常不知道在做什么以及為什么要這么做。久而久之,學生僅把實驗課當成一項任務,為了實驗而實驗。這導致多數學生無法感受到藥物化學實驗的樂趣,也無法體會到實驗成功的喜悅,逐漸對課程失去了學習興趣和熱情。這明顯違背了教學的初衷,更無法達成教師的教學目標。

1.2 實驗教學學時不足

我校藥學專業開設的藥物化學實驗為34學時,而藥物化學實驗課程從講授、示教、反應過程及監控、后處理操作、產物干燥及化合物的結構驗證等整個過程耗時長。對于剛開始接觸藥物化學實驗的本科生來說,一個簡單的藥物合成過程,如阿司匹林的合成,也要花費6-8課時。因此在有限的課時內,學生能接觸到的反應類型非常有限。而在藥物合成中,一個完整的實驗項目需要多步反應才能拿到最終產物,上一步的產物是下一步的反應原料,前面任何一個操作步驟的失誤都可能影響后面實驗的結果,甚至導致整個實驗的失敗。學生作為新手,對于一些相對復雜的操作、條件苛刻的反應很難一次成功,需要多次操作才能掌握各種技巧。因此,實驗教學的學時不足也是影響學生熟練掌握操作步驟的重要因素。

1.3 教學內容的選擇范圍窄

本校的藥物化學實驗課設在本科學習的第四學期,學生經過了有機化學、無機化學、分析化學等基礎化學實驗課程的練習,具有一定的基礎,但由于實驗技能訓練仍較少,實踐動手能力有限。加之相對本科生數量,師資和教學資源非常有限,無法在線下實驗課有限的學時內完成復雜的實驗項目。因此,傳統的線下藥物化學實驗課程通常選擇操作簡便、耗時短、試劑易得且環境友好的實驗類型進行展開,為確保實驗的成功率并兼顧盡可能的師生安全,涉及的范圍比較窄,學生所能接觸到的儀器設備、裝置種類、反應類型、純化方法及結構確證手段等都受到了很大的限制。

由此可見,僅進行線下實驗教學已經與現代藥物化學學科的高速發展和生產實際的距離越來越大,傳統實驗教學模式的局限性也與當前創新人才的培養目標之間存在矛盾。開發藥物化學虛擬仿真實驗,以虛補實、虛實結合地開展線上線下混合式實踐教學,既是對現有課程教學內容的必要補充,也是教育教學順應時代發展目前所能實現的重要手段之一。

2 藥物化學虛擬仿真實驗教學項目的特點與優勢

為了令每位學生都有機會身臨其境地體驗高階藥物化學實驗全過程,了解原料藥合成的一般流程,提高學生的學習興趣和專業認同感,培養全方位的藥物化學實驗技能和科研能力,為從事藥物研發工作奠定基礎,我校進行了靶向抗腫瘤藥物伊馬替尼的合成虛擬仿真實驗教學項目的建設,借助虛擬仿真實驗進行沉浸式教學與體驗,其特點及優勢如下。

2.1 教學研究對象的典型性

伊馬替尼作為第一個上市的酪氨酸蛋白激酶抑制劑,不僅是在慢性白血病的治療上取得過傲人成就,是具有里程碑意義的“重磅炸彈”式的明星小分子藥物,也是《我不是藥神》和《達拉斯買家俱樂部》等影視題材作品背后真實事件的創作藍本。將伊馬替尼作為教學研究對象,背景清晰透徹,學生熟悉度高,涉及的藥物化學理論部分的內容典型性強。

2.2 虛擬仿真實驗的實用性:解決了實驗步驟多、用時長的復雜藥物合成反應教學

伊馬替尼的合成路線常見的有5-6種,本項目選擇的典型的工業化生產合成路線共有6步反應,且每步反應的時間3-20 h不等,加上每一步反應所需的后處理純化操作,難以在有限的課時下完成串聯實踐,因而無法在線下教學實驗中開展。但通過虛擬仿真實驗,教師可將關鍵操作步驟濃縮精煉,在4課時的操作中實現多步反應的串聯,并結合預習、學習、訓練及考核模塊,有利于學生記憶、理解及應用能力的培養,并在此過程中完成過程檢驗。

2.3 虛擬仿真實驗的先進性:確保安全的條件下實現參與者對操作復雜、危險性高的實驗技巧的掌握

伊馬替尼的整條反應路線涉及低溫和高溫的反應條件控制、無水無氧反應的標準操作等;也會接觸到有毒有害、刺激性大或穩定性差的試劑,因此對學生實驗動手能力的起點要求較高,需要經過系統的訓練才能完成包括前后處理在內的高階實驗操作。虛擬仿真實驗可以借助3D模擬的手段,在無安全風險、無需復雜特訓的前提下,在規范操作規程的指引下就可使學生身臨其境地進行高水平實驗的探索和體驗。

2.4 實驗系統的先進性:解決上下游學科串聯實驗費用高、儀器昂貴的問題

伊馬替尼的合成由于涉及的反應類型較為多樣,部分試劑的購置成本較高,實驗操作所需配備的儀器設備和實驗裝置的構建要求也比較高。同時,產物的結構確證也涉及包括高分辨質譜和核磁共振光譜等多個精密儀器,單組運行費用高,無法在有限的教學經費支持下實際開展。而虛擬仿真實驗一經開發,可在線多次進行實驗操作,極大降低了實驗教學費用,在虛擬現實的情境下實現參與者對于上下游學科的良性互動體驗。

3 藥物化學虛擬仿真實驗教學項目的建設思路

從教育教學和人才培養的實際需求出發,結合藥物化學的基本研究思路,本虛擬仿真實驗項目主要包含三個單元:伊馬替尼的逆合成分析,伊馬替尼的合成和純化,伊馬替尼的結構確證;十個知識點:伊馬替尼的逆合成分析,羥醛縮合反應,環加成反應,改良的Ullmann反應,硝基的還原反應,?；磻?胺的烷基化反應,伊馬替尼的熔點測定,核磁共振氫譜分析和高分辨質譜分析(見圖1)。

圖1 虛擬仿真實驗內容

關于伊馬替尼原料藥的合成,近年來已經發展出多條典型的合成路線。在第一單元伊馬替尼的逆合成分析中,教師從伊馬替尼的結構出發,采用不同的結構拆分方式為學生提供了五條不同的專利合成路線,方便學生進行逆合成路線探索。學生完成任意一條或多條路線,均認為通過此單元考核。在任意一條路線完成后,系統都會給出本條路線的專利號,以便學生課后通過專利檢索,查閱全文,進一步了解伊馬替尼不同的合成方法,拓寬知識面。

第二單元伊馬替尼的合成和純化中,教師在實驗方案的選擇上綜合考慮合成砌塊的選擇與原子經濟性、反應類型的多樣化、反應設備選擇的豐富性等因素,選擇一條最合適的合成方法開展實驗教學。所選的合成路線涵蓋了大量藥物化學合成中常接觸的反應類型,如羥醛縮合反應、環加成反應、Ullmann反應、還原反應、縮合反應、?；磻?。裝置種類也非常豐富,除了藥物化學線下實驗課中常會用到的回流裝置外,還有本科生不太有機會接觸,但對于藥物合成來說常見的無水無氧裝置、高溫與低溫反應裝置、還原反應裝置等。后處理純化方法也涉及重結晶、萃取、抽濾、柱層析等。

在第三單元伊馬替尼的結構確證中,除了采取本科生線下實驗常用的熔點測定方法外,教師還增加了不論從運行成本、還是時間上本科生都難以獨立進行操作的核磁共振氫譜和高分辨質譜,使學生能通過虛擬仿真實驗的線上學習,了解常用的化合物結構確證方法。因而本虛擬仿真實驗項目在教學內容上涵蓋面廣,具有獨特性。此外,在每個實驗模塊的開頭部分,都會滾動播放實驗室安全小知識,包括實驗服和防護鏡的佩戴、火災防控、滅火器的使用方法等,提醒學生進行化學實驗要特別注重的安全防護問題,傳遞生命第一、安全至上的理念。

通過該虛擬仿真實驗課程的學習,學生不僅了解了伊馬替尼的全合成路線,還熟悉和掌握了藥物化學實驗中的常見反應類型、實驗方法、儀器使用等。該課程不僅適合藥物化學課程學習中的本科生作為線下實驗學習的補充,也便于其他對藥物化學感興趣的學生或準備進行藥物合成實驗的人群開展學習體驗活動,為創新性藥學人才的培養奠定基礎。

4 構建以學生為中心、以任務為驅動、啟發式的教學模式

在虛擬仿真實驗平臺上,教師一共設置了預習、學習、考核和報告4個模塊。教學過程的實施堅持以學生為中心、以任務為驅動的教學模式。在教學開始前,教師將學習任務布置下去,并且讓學生明確自己要完成的任務,以便在課外有充分的預習和準備時間。然后,學生可以在虛擬仿真實驗平臺上通過“演示模式”進行學習,自主安排時間完成實驗操作考核并提交實驗報告。整個實驗的時間安排由學生自主進行,只需在教師規定的最后時間節點內完成實驗目標即可,因此給予學生極大的自由度和自主性。同時,指導教師每天輪流值班,固定時間在線,可以隨時進行線上指導,為學生答疑解惑,保證任務的順利開展。

教師在虛擬仿真教學過程中采取啟發式教學模式。在預習模塊會布置一些實驗相關的問題讓學生提前思考,如每一步反應的機理,反應容器的選擇,投料量的計算,反應溫度的設置等,提示學生在實驗前有目的地進行預習,以便順利開展后續實驗。在實驗進行中,系統會適時彈出問題,引導和啟發學生進行思考,如回流反應時,需冷凝管有液滴回流時才能開始計時;反應過程監測時會通過展示薄層層析板詢問是否反應完全,可以停止反應;柱層析時,會用薄層板接層析柱上滴下的液體,并詢問是否可以開始用試管收集,通過薄層層析板的展示詢問是否柱層析結束……通過一個個啟發式的問題,可避免學生只顧埋頭盲目操作,而并沒有真正理解各操作步驟的真正意義,加深學生對實驗過程的理解,從而達到理想的教學效果。這個過程也培養了學生自主學習、獲取知識、勤于思考的能力,提高學生的學習興趣和發現問題、解決問題的能力。此外,學生可通過自主、反復練習虛擬仿真實驗項目,熟悉掌握藥物化學實驗的基本流程和基本操作,并由此及彼,提高綜合實驗能力。在實驗完成后,通過提交實驗報告,重新梳理整個實驗過程,進一步思考總結,鞏固和升華知識的掌握程度。

基于虛擬仿真實驗項目開展以任務為驅動、啟發式的教學模式,使教師利用平臺可以及時解決學生在實驗操作過程中遇到的問題,也可以及時掌握學生的進展情況和學習效果,繼而根據具體情況調整教學內容。而學生根據教師布置的學習任務開展虛擬仿真實驗,在實驗的過程中積極探索,不斷地質疑、探求、調整和前進,也充分發揮了自己的聰明才智和學習潛能,促進了自主認知能力的發展,真正成為學習的主體,實現了教學方式由以教為中心向以學為中心的轉變。

5 后續建設思考

在后續開發和建設中,教師將根據使用過程中發現的問題不斷進行系統優化和內容提升。首先,不斷擴充和加強線上試題庫、思考題、常見問題解答等資源建設,提高線上實驗開展的順利度,使學生愿意開展虛擬仿真實驗進而感到學有所獲。其次,后期將進一步增加伊馬替尼的活性評價模塊,通過體內外實驗進一步明確伊馬替尼治療慢性髓性白血病的藥理作用及其作用機制,使學生能更為完整地了解藥物發現過程中的關鍵環節,并實現上下游學科的串聯。此外,考慮將該項目進行雙語化建設,使得優秀的課程資源可進一步用于我校國際生的培養,提高國際生培養質量。

在完善優化課程體系建設的基礎上,教師進一步加強推廣力度,完善其開放式的實驗教學模式,逐步、全面地向全社會開放,形成穩定、安全的開放運行模式,不斷提高社會服務功能,充分發揮該實驗項目的輻射示范作用,實現校內外及更廣范圍內的實驗教學資源的共享,滿足多學科、多校區和多地區的虛擬仿真實驗教學的需求,為創新性藥學人才的培養提供支撐。

藥物化學是一門實踐性很強的學科,藥物化學實驗更是對知識的綜合和運用。藥物化學實驗的目的不僅是讓學生熟悉某個反應,學會某個實驗操作,更要著重培養學生獨立分析問題、解決問題的能力以及創新能力。教師對傳統的藥物化學實驗教學進行改革,引入虛擬仿真實驗,極大地拓展了學生的學習資源和空間,優化了實驗教學環境,適應了現代技術的發展,豐富了學生的學習模式,解決了線下實驗教學中重要卻難以開展真實實驗教學的難題。通過此實驗教學方法的實施,可將線下的理論講授、實際操作、視頻教學和虛擬仿真項目結合起來,形成一個更符合時代特色的線上線下混合式的藥物化學實驗教學體系,為培養學生的基礎實踐能力和自主創新能力提供有力保障。