膠原蛋白：迷思與真相

膠原蛋白分布于皮膚、骨骼、粘膜等各個組織中，是人體必不可少的基質組成。在皮膚中，膠原蛋白更是在維持年輕態中扮演了重要角色。隨著合成生物學在國內的發展，重組人源化膠原蛋白不斷出現在研究與新聞中。對于膠原蛋白，海量的信息中既藏有真相、也夾帶著誤解。那么，到底應該如何客觀看待膠原蛋白這一成分呢？本期的“博士開講”欄目，《中國化妝品》雜志社邀請到馬曉瑜博士，為大家揭示膠原蛋白的真相。

本期特邀博士｜馬曉瑜

專家簡介

馬曉瑜

化學博士，曾在歐洲先導工廠（ELF）、荷蘭萊頓大學、法國國家重點實驗室（LabExLERMIT）、巴黎薩克雷大學、中科院上海有機化學研究所、中國藥科大學等科研院所從事多年生物醫藥科研轉化工作，研究經歷涵蓋糖化學生物學、天然產物藥物及合成化學領域創新藥物及活性分子設計合成與篩選驗證?！吨袊瘖y品》智庫專家。彗柏生物創始人。

Part 1

什么是膠原蛋白？

膠原蛋白，英文名稱為Collagen，源于希臘語“Kolla”和“Genos”，原意為“生成膠的產物”。如今，人們對膠原蛋白已經有了更深入的了解：這是一種結構蛋白，廣泛存在于骨骼、肌腱、關節和皮膚等結締組織中[1]。尤其在哺乳動物中，膠原蛋白含量豐富，約占體內總蛋白質質量的30%。

膠原蛋白由氨基酸組成，其中最主要的氨基酸為甘氨酸（Gly），脯氨酸（Pro） 和羥脯氨酸（Hyp）。由于分子間作用力，氨基酸鏈纏繞形成三股螺旋，形成了膠原蛋白有別于其他基質蛋白的特征性結構[2]?；诓煌膩喕M成，人們目前已經發現了28 種不同的膠原蛋白，并根據其分子結構和功能進一步歸類為纖維膠原蛋白、纖維結合膠原蛋白、基底膜膠原蛋白、長鏈膠原蛋白、短鏈膠原蛋白、以及跨膜膠原蛋白等[3]。

其中，I 型膠原在所有膠原中含量最高，起到結構支持的作用；III 型膠原在新生兒皮膚中含量較高，人們認為其有修護功能；IV 型膠原是基底膜網狀結構的主要組成成分；VII型膠原起錨定功能，能夠改善表皮與真皮層的連接；XVII 型膠原則是一種跨膜膠原，在改善皮膚衰老、促進毛發再生中具有潛在應用。目前，在化妝品行業應用最廣的是I 型、III 型、XVII 型膠原蛋白。

Part 2

化妝品應用中的膠原蛋白原料

膠原蛋白獨特的結構、良好的生物相容性和低抗原性，以及豐富的生物學功能，使得其得以廣泛應用于化妝品中。目前，在《已使用化妝品原料目錄（2021 年版）》中，共計有47 項原料的名稱中帶有“膠原” 二字，包括了膠原、缺端膠原、可溶性膠原、原膠原、膠原提取物、鹿骨膠原蛋白、水解膠原，以及一系列改性或復合成分，如水解膠原 PG- 丙基甲基硅烷二醇、棕櫚酰水解膠原、十一碳烯?；饽z原鉀、水解膠原蛋白鋅等膠原相關原料。

以膠原為例，根據其來源與合成方式，可進行進一步歸類與細分?，F有化妝品用膠原蛋白一般分為由動物組織提取的動物源膠原蛋白和利用重組DNA 技術提取的重組膠原蛋白。其中，動物膠原蛋白根據提取工藝和獲得膠原蛋白的結構的不同，可分為動物膠原蛋白和水解膠原蛋白。重組膠原蛋白則是通過基因重組技術，將人體中天然膠原蛋白的全長或部分基因，通過轉基因技術轉移至基因工程改造的真核或原核細胞中，再通過發酵培養等手段表達純化得到膠原蛋白。

動物膠原蛋白通常以牛、魚等動物提取制備，具有來源廣泛、提取成本相對較低的優點。然而，由于批次間的差異性、動物蛋白中的免疫原性、僅能夠提取I 型膠原等問題，使得動物膠原蛋白的研究和推廣受到局限。重組膠原蛋白具有模擬人類膠原序列、分子量可預先設計、免疫原性相對較低等特點，使其成為一種更具前景的工藝方式。

Part 3

外用膠原蛋白的皮膚學功效與作用機理

膠原蛋白功能多元，在護膚領域可起到諸多功效。

1. 膠原蛋白的保濕效果

角質層健康的水合狀態與屏障功能、皮膚衰老、皮膚表面紋理、乃至皮膚敏感與否都有著極大的聯系。年輕的皮膚中，膠原蛋白豐富，能夠結合水分子并穩固細胞外基質的結構和機械特性。而在年老的皮膚中，膠原蛋白總量流失，且基質結構發生變化，因而難以結合水分子以幫助皮膚保有水分。通過在外用配方中引入膠原蛋白，能夠提高皮膚水合程度，改善皮膚干燥狀態。舉例來說，在面霜中添加提取自海洋魚類的膠原蛋白后，皮膚的水合程度和緊致度得以提升[5]。相比于不含膠原的對照組，富含膠原蛋白的面霜促進水合能力更強。此外，無論是短期（20 分鐘） 還是中期（14 天），膠原蛋白組均表現出顯著的保濕作用。膠原蛋白的保濕作用可能來源于兩種機理：其一是大分子膠原蛋白通過成膜作用抑制水分流失，從而改善了皮膚的保水能力；其二是小分子膠原蛋白通過促進基質蛋白的合成，從而內源性增強了水合作用。

2. 膠原蛋白的抗氧化作用

外部環境如紫外光、藍光、空氣污染等都會引發自由基的產生。過量自由基攻擊細胞膜、蛋白質和DNA 等，從而引起諸多皮膚應激問題。目前人們已經發現，膠原蛋白同樣具有抗氧化效果。據報道，羊皮源水解膠原蛋白能夠清除自由基，且隨著水解程度越大、膠原蛋白肽分子量越低，其效果越強[6]。而在另一項研究中，同樣發現鹿筋膠原水解產物具有透皮效果和抗氧化活性，還能促進 I 型膠原的分泌。通過酶法降低膠原蛋白分子量后，其抗氧化效果更為顯著[7]。目前，對于膠原蛋白的確切抗氧化機制尚不明晰，推測是由于膠原蛋白肽的不同氨基酸結構通過氫原子轉移機制或單電子轉移機制來滅活自由基。

3. 膠原蛋白的屏障修護作用

皮膚屏障損傷會引起皮膚炎癥，加速皮膚老化，甚至引發特應性皮炎、濕疹等皮膚疾病。研究表明，外用膠原蛋白能夠改善皮膚屏障。一項研究考察了酵母重組膠原蛋白液體敷料對面部敏感性皮膚人群的作用[8]。在采用短波治療儀治療的同時增加膠原蛋白液體敷料，相較于只使用治療儀的對照組，具有更為顯著的屏障功能改善，面部皮膚油脂和水分評分也顯著增高。而在另一項研究中[9]，在面部脂溢性皮炎中采用地奈德乳膏和類人膠原蛋白敷料聯合治療時，其治療有效率相較于單用地奈德乳膏更高。

4. 膠原蛋白的抗衰作用

膠原蛋白在皮膚衰老過程中扮演重要角色。膠原蛋白隨著年齡變化會逐步減少，且呈現先慢后快的加速過程[10]。在臨床測試中，研究人員通過對左右側眼周皮膚進行類人膠原蛋白原液導入治療及蒸餾水導入對照，考察了類人膠原蛋白對人眼周皮膚皺紋的改善[11]。在兩周的治療中，類人膠原蛋白組眼周皮膚皺紋改善明顯，且沒有刺痛、紅斑等副作用。此外，在另一些研究中則發現，水解膠原三肽不僅能夠增加I 型膠原的表達，還能夠改善皮膚糖化。

膠原蛋白的抗衰機制可以歸因為多個方面。首先，膠原蛋白具有生物學效應，能夠刺激成纖維細胞增殖、增加前膠原合成、上調多種膠原亞型基因表達、刺激膠原蛋白的分泌[12]；同時，通過抑制金屬蛋白酶來減少細胞外基質中膠原蛋白的降解。再者，外用膠原蛋白如XVII 型膠原蛋白能夠改善皮膚真表皮連接的結構連續性，并在一定程度上預防其在應激條件下的損傷。真表皮連接是皮膚衰老中的一項重要標志，其結構是否完整和連續與皮膚表型中的皺紋、緊致等有密切聯系。綜合來看，膠原蛋白具有抗衰潛力。

除上述保濕、抗氧化、修護、抗衰功效外，膠原蛋白在頭發與頭皮護理中同樣也發揮了重要作用。膠原蛋白可以通過物理吸附與頭發結合，使得其能耐漂洗處理；成膜后，膠原蛋白一方面減少水分的流失，一方面通過物理遮擋使頭發更加明亮和光滑。而XVII 型膠原蛋白則具有減緩頭發數量減少、增加局部毛發密度、提升頭發直徑等作用效果。通過靶向毛囊中干細胞生態位來改善脫發情況[13]。

Part 4

外用膠原蛋白所面臨的挑戰

膠原蛋白具有良好的皮膚學功效，然而到目前為止，膠原蛋白在皮膚外用時依然面臨著局限和擔憂。

首先，膠原蛋白種類繁多，其功效與來源、制備工藝等因素息息相關，目前難以進行橫向的測試與對比。以重組膠原蛋白為例，還可細分為重組人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白、重組類膠原蛋白，其表達系統分為原核表達、真核表達，最終影響到成品原料的功效。而在動物源膠原蛋白中，不同提取來源、提取方式、后處理工藝下得到的膠原蛋白分子量、類型、結構也存在差異，導致最終功效的不同。

再者，皮膚外用膠原蛋白的滲透性眾說紛紜。針對膠原蛋白的透皮測試，大多在體外進行，因而缺乏在人體上能夠滲透的直接證明。近年來，有研究人員利用二次諧波結合雙光子熒光成像方法對活體中膠原蛋白的滲透性進行了研究。研究發現，重組類人膠原蛋白可以通過毛孔和皮脂腺滲透進入表皮層，并能夠抵達真皮層[14， 15]。然而，毛囊等組織屬于皮膚附屬器官，僅占整個皮膚表面積的1％以下，因此膠原蛋白的滲透效率依然有待進一步研究。

第三，膠原蛋白的功效驗證多集中于小分子量膠原蛋肽，而缺乏大分子重組膠原蛋白的臨床效果數據。在少量人體臨床報告中，所采取的實驗方法包括利用微針、導入等方式進行經皮遞送，且受試人群多為皮膚屏障損傷人群或醫美術后群體。而在護膚品的實際使用場景中，更需要考察含有膠原蛋白的護膚配方對于正常人群是否同樣具有功效。因此，未來有必要在非皮損人群中開展更多大樣本臨床測試，驗證膠原蛋白，尤其是分子量較高的重組膠原蛋白的護膚效果。

Part 5

膠原蛋白在美容護膚領域的展望

縱然在膠原蛋白研究領域，目前還存在諸多問題有待解決，但其在美容護膚領域的未來依然值得期待。

目前使用的膠原蛋白主要為I、III、XVII 型，未來更多亞型的膠原蛋白有望進一步豐富外用產品的成分選擇。如IV型膠原蛋白是基底膜網狀結構的主要組成成分，具有連接、支持、修復損傷組織，促進細胞遷移和生長等作用。隨著越來越多膠原亞型的出現，在定制護膚產品時將有更大的自由度和可設計性。

作為重要的基質蛋白，膠原蛋白與其他基質成分可能存在復配協同作用。I 型膠原與纖維連接蛋白能夠發生互作，對細胞外基質的完整性和提高細胞粘附特性起到重要作用[16]。而纖連蛋白與III 型膠原結合最強，使得二者能夠形成很牢固的空間構象，從而來支持皮膚的結構與功能[17]。因此，進一步深入了解膠原蛋白與其他基質成分的互作，將促使人們針對皮膚問題給出更優的答案。

最后，醫美項目在國內的滲透率越來越高，而膠原蛋白作為組織填充劑能夠注射至面部組織內，既能起到填充和組織支持的作用，也能夠促進自體膠原蛋白的分泌。 尤其是重組人源化膠原蛋白，由于低免疫原性、高人同源性，在注射后副作用小，極具潛力。

Part 6

結語

作為近年來最為熱門的成分，膠原蛋白具有多元的皮膚學功效，起到保濕、修護、抗氧化、抗衰老等諸多作用。膠原蛋白家族種類繁多，可以分為纖維膠原、錨定膠原、跨膜膠原等多個類別，分布于表皮、真皮、基底膜等位置，并起到不同的生物學功能。目前，由于不同的合成工藝與來源，膠原蛋白原料五花八門，難以橫向比較和選擇。此外，對于大分子膠原蛋白滲透性的擔憂、以及其體外功效驗證的缺乏也讓膠原蛋白的廣泛使用受到了局限。然而，作為基質中的重要成分，膠原蛋白豐富的功效與日益普及的醫美之結合，都讓這一成分顯示出光明的未來。

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