牙周炎與肝臟疾病的關系研究進展

劉武逸 綜述,高 志 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院口腔科,重慶 400010)

牙周炎是一種口腔炎癥性疾病,以慢性進行性破壞牙齒支持組織為主要病理變化,如不及時治療是導致成年人牙齒缺失的首要原因。因其患病率高,涉及年齡廣泛,在人類常見好發疾病中,排在第6位[1]。牙周炎的發生原因是牙周致病菌與宿主免疫失衡,導致由早期的牙齦炎向牙周炎逐步進展,不良的口腔衛生習慣及不成功的口腔治療均是牙周炎的促進因素[2]。近年來,牙周炎與全身性疾病的關系逐漸引發關注,研究者認為牙周致病菌可通過破潰的齦袋上皮入血從而造成遠隔器官的損害,或者通過免疫介導,播散毒素引起全身的微小炎癥從而將牙周炎與全身其他器官疾病相聯系[3-4]。隨著研究的深入,牙周致病菌可通過吞咽的方式,隨唾液影響腸道菌群的變化,而這種機制近年來被認為是牙周炎與肝臟性疾病的一種因果機制。

肝臟作為人體最大的固體器官,肩負著人體代謝、免疫、營養等重要功能[5]。同時肝臟也參與了對病原體的免疫監測和共生細菌耐受之間的平衡維持。因此肝臟也是受致病干擾,牙周細菌異位感染影響最大的器官[6]。而肝臟疾病在持續的病毒和細菌感染下,持續性的炎癥會導致肝臟實質破壞,天冬氨酸轉氨酶(AST)和丙氨酸轉氨酶(ALT)持續升高,從而導致纖維組織結構替代,肝細胞代償性增生,從而發展為肝硬化、肝癌等終末期肝臟疾病[7]。

越來越多的研究證明,長期慢性牙周感染會加速肝臟疾病發展過程[8-9]。因此,本文就牙周炎與肝臟疾病的關系,以及口-腸-肝軸展開系統性綜述。

1 口-腸-肝軸

口腔和腸道黏膜是人體重要的免疫屏障之一,其可以識別和應對來自環境的微生物和抗原,而肝臟具有豐富的免疫細胞和免疫因子[10]。越來越多的研究發現,口腔和腸道微生物與肝功能和肝臟疾病的發展密切相關[11]。腸道微生物組成異?；虿黄胶饪赡苡欣谠黾幽c道通透性,易發生微生物、微生物產物和細胞壁成分的易位。這些易位形成微生物相關分子模式(MAMP)或病原體相關分子模式(PAMP),具有在富含免疫細胞的腸道固有層和肝臟中免疫細胞水平(即Kupffer細胞和星狀細胞)中相互作用的潛力[12-13]。牙周炎患者吞咽的每毫升口腔唾液中含有109個細菌,而每日吞咽的細菌數大于1012個,其中含有大量的革蘭陰性致病菌[14]。在長期服用奧美拉唑等質子泵抑制劑(PPI)藥物的患者中發現,通過降低胃酸分泌,升高血清胃泌素,提升胃腸道pH值,可增加口腔來源細菌的存活率,使這些細菌通過吞咽的方式進入腸道成為可能,從而動態影響腸道微生物[15]。越來越多證據表明,腸道微生物與肝臟的雙向聯系,血液通過腸道經過門靜脈運輸至肝臟,肝臟通過膽汁酸和抗體分泌途徑反饋到腸道[16],而生物失調可激活模式識別受體TLR4和促炎性細胞因子,從而促發下游炎癥級聯反應,導致肝臟疾病的進展[17]?？谇患毦鷮е碌哪c道菌群紊亂,可削弱腸道緊密連接上皮,增加黏膜通透性從而進入到門靜脈,通過上述途徑影響肝臟疾病的進展[11]?？谇?、腸道微生物、肝臟通過這種途徑成為一個整體,口腔微生物也往往通過口-腸-肝軸這樣的雙向聯系互為因果。

2 牙周致病菌與肝臟

牙周致病菌,特別是牙齦卟啉單胞菌被發現與肝臟病理息息相關。牙齦卟啉單胞菌是一種革蘭陰性厭氧菌,呈桿狀[18],其致病性在一定程度上取決于其毒力因子,包括脂多糖(LPS)、菌毛及其分泌的牙齦假單胞菌素[19]。LPS可激活TOLL和TLR受體從而觸發免疫反應[20]。而牙齦假單胞素,在細菌定植、組織破壞中發揮了重要作用[21]。有研究發現,向大鼠注射牙齦卟啉單胞菌后,觀察到肝臟甘油三酯及ALT的增加,這種現象在其他同類牙周致病菌的注射中是沒有發現的[22]。在高脂肪喂養的小鼠中,用牙齦卟啉單胞菌感染時,可促進肝臟纖維化,牙齦LPS受體、TOLL樣受體在脂肪變性的肝臟中明顯增加[23]。同時,牙齦卟啉單胞菌增加了促炎性細胞因子的表達,可促進非酒精性肝炎纖維化的進展[24]。有研究顯示,牙齦卟啉單胞菌還可以通過造成腸道菌群的紊亂作為介質從而影響肝臟疾病。該研究向實驗大鼠喂食牙齦卟啉單胞菌后,發現腸道菌群擬桿菌屬和厚壁菌屬比例發生改變,隨后,紊亂的腸道菌群下調腸道緊密連接上皮蛋白,促進炎性因子白細胞介素-6(IL-6)、IL-12β、γ干擾素(IFN-γ)及IL-17C釋放,從而造成腸道通透性的破壞[12]。通過腸上皮入血的牙齦卟啉單胞菌及其代謝產物可造成肝臟的持續性感染,通過增加脂質細胞的數量,上調脂肪酸相關代謝基因的表達而誘導肝臟的脂肪變性[25]。最近有研究發現,牙齦卟啉單胞菌的LPS可導致牙周炎患者外周血的中性粒細胞和單核細胞促發全身機體的高炎癥狀態,炎癥因子[IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)]和活性氧(ROS)上升,而免疫細胞自身的吞噬功能降低,促進肝臟病理加重[11]。

3 牙周炎與肝臟疾病

3.1牙周炎與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是一種以肝臟脂肪堆積為特征的疾病,在不飲酒的情況下發生,其包括非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH),進行性 NASH 常伴肝細胞破壞和門靜脈炎癥。 這可能導致肝硬化甚至肝細胞癌[11]。NAFLD 的病理生理學涉及脂毒性環境,其中過量的脂肪酸代謝導致肝細胞線粒體中過量的 ROS 產生,這種病理生理過程也存在于牙周炎中[26]。 在日本對341例NAFLD 患者進行為期5年的跟蹤研究后發現,患有中度至重度牙周炎的患者發生肝纖維化的風險增加。 在后續研究中,NAFLD的發生與C反應蛋白升高呈正相關,表明與牙周炎有關[27]。有研究表明,牙齦卟啉單胞菌感染是NAFLD的獨立危險因素,控制著NAFL向NASH的轉變,牙齦卟啉單胞菌LPS和一系列細胞因子激活的免疫細胞在NASH疾病的進展中發揮著重要作用,其會導致并加劇NASH的進展[27]。牙齦卟啉單胞菌通過一系列級聯反應引起 TNF-α 和 IL-1β 升高,并增加 psmad2,從而促進靜止造血干細胞(HSC)分化為成纖維細胞[11,28]。長期喂食牙齦卟啉單胞菌的實驗組小鼠,其肝臟的脂肪酸化水平高于對照組[29]。在一項評估牙齦卟啉單胞菌感染對晚期NASH風險影響的研究結果提示,牙齦卟啉單胞菌感染是NAFLD病理進展的重要危險因素[22]。牙齦卟啉單胞菌促進NAFLD的發展,其可能的機制包括細菌通過血液循環在肝臟定植[30],其分泌的內毒素和細胞因子通過血液循環引起肝臟免疫反應[31]。此外,牙齦卟啉單胞菌可以影響腸道相關微生物群,通過破壞葡萄糖/脂質代謝腸道菌群,并引起肝臟炎癥變化[12,25]。TIAN等[32]建立的小鼠牙周模型,通過結扎后牙,伴隨腸道通透性的變化,小鼠肝臟中TNF-α和IL-1β水平升高,提示肝臟炎癥狀態和甘油三酯沉積,可能與SCD1/AMPK信號通路有關。 在另一項實驗中,將健康人牙周細菌和牙周炎患者的齦下細菌灌胃給健康實驗小鼠,發現牙周炎組比正常組表現出更明顯的肝臟脂肪變性。 與正?？谇患毦啾?牙周炎細菌的腸道定植導致肝臟Neat1、SPINDIN1 基因表達增加,促進肝臟脂肪變性、纖維化和癌癥[33]。牙齦卟啉單胞菌的LPS通過激活核因子-κB(NF-κB)和JNK信號通路誘導肝臟中過量脂質積累[31]。近年來,Th17與NAFLD的關系逐漸引起人們的關注。 在 NAFLD 動物模型中,肝臟中存在大量Th17 細胞,牙周炎患者牙齦中分泌IL-17A的細胞也比健康人多[34]。這表明2種疾病之間可能存在聯系,此外,牙周細菌可通過破壞腸道細菌、破壞腸連接上皮而造成肝臟損傷,因此NAFLD患者及時進行牙周治療可有效阻止NAFL發展為NASH及隨后的肝纖維化。

3.2牙周炎與慢性乙型肝炎(CHB) CHB是由乙型肝炎病毒引起的肝臟損害性疾病,其感染特征是血清中檢測到乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)抗體[35]。這種病毒通過接觸感染者的體液或血液進行傳播,而長期HBV的感染可引起肝硬化和肝細胞癌的發生[36]。在早年的研究中,約90%乙型肝炎患者的齦溝液標本中發現了HBsAg[37]。由于體液滲透壓差異,病毒在血液系統中循環,到達淋巴系統,最終進入到齦溝液中,因此乙型肝炎患者患有牙周炎時,處理牙周炎癥會造成較高的乙型肝炎傳染率[38]。而齦溝來源的血液,攜帶病毒進入唾液,相比血液接觸感染者唾液的概率是十分高的,因此伴牙周炎的乙型肝炎患者具有更高的傳染性[39]。通過酶聯免疫吸附試驗分析,患牙周炎的CHB患者唾液中較牙周健康的CHB患者擁有更多的IL-2、IL-4、IL-10[40]。SHARIFIAN等[41]也在自己的研究中發現,HBV常見的感染因素是牙周診斷陽性和家族史,而感染率也與牙齦出血指數是呈正相關的。因此,利用唾液標本作為HBV感染的診斷具有良好敏感性及特異性。最近一項宿主免疫研究指出,重度牙周炎患者體內CD4+T細胞總量增加,但這類細胞表現出了IFN-γ分泌能力的降低[42],而IFN-γ是針對病毒免疫力的關鍵,合成不足可造成慢性肝炎中抗病毒免疫防御[43]。關于HBV感染與牙周炎的關系仍然需要進一步研究,但可以肯定的是牙周炎和HBV感染引起的廣泛免疫反應可以成為兩者聯系的橋梁,隨著慢性肝炎與類風濕關節炎等一系列炎癥性疾病的雙向關系被揭示,這些疾病同樣與牙周炎相似且存在聯系,這也將推動牙周疾病與病毒性肝炎更深層次的研究。

3.3牙周炎與肝硬化 肝硬化是肝臟疾病的終末期,是世界范圍內發病率和死亡率的常見原因之一[44]。常見的病毒性肝炎、酒精性肝炎、NAFLD/NASH,在經過幾十年的肝臟炎癥和纖維化最終發展成為肝硬化[45]。近期有研究首次報道了肝硬化患者的腸道微生物有其特殊的構成,即28種細菌與肝硬化密切相關,并首次發現肝硬化患者口腔菌移位至腸道,在肝硬化發生發展中起到了重要作用[46]。在一項回顧性研究中,研究者發現了牙周病與慢性肝病的關系[24]。一項體外小鼠實驗中,牙齦卟啉單胞菌感染可加速NAFLD小鼠向NASH發展并最終導致肝硬化的發生[29]。肝硬化患者往往表現出較差的口腔情況,在一項對照觀察中,與健康組相比,研究者發現,肝硬化患者的牙周炎發病率有所增加,且肝硬化患者唾液中含有更高的牙齦卟啉單胞菌[47]。從免疫的角度,牙周病過程中會導致外周血中中性粒細胞、單核細胞數量升高,升高的單核細胞可通過NF-κB/ERK途徑激活高炎癥反應,也導致粒細胞-巨細胞集落刺激因子(GM-CSF)和TNF-α的減少,破壞腸道緊密連接上皮,通過口-腸-軸影響肝硬化的預后[48]。外周血循環中的CD14+單核細胞可誘導CD4+T細胞過度產生IL-17,進而引發Th17免疫反應,而IL-17在近年來被發現是肝硬化病理中的促纖維化IL[49]。因此,對于肝硬化進行牙周治療有助于病情的預后,甚至降低肝硬化死亡率,但目前對于這方面研究尚少。有研究指出,牙周治療可降低肝硬化死亡率且影響肝硬化肝臟指標,包括血清內毒素、IL-1β的降低,但這仍然需要更大的數據支持[6,50]。

3.4牙周炎與肝癌 肝癌是全球第六大常見腫瘤,約80%的病例與乙型肝炎、酗酒、NASH和NAFLD相關[51]。90%的肝癌表現為肝硬化,而肝硬化最終進展為肝癌的病例極少,是源于肝癌的發病機制復雜,是多種因素共同作用的結果[52]。牙周炎引發全身炎癥狀態,與肝癌的發生率呈正相關[53]。牙周炎是成年男性牙齒脫落的首要原因,而一項前瞻性研究表明了牙齒缺損與肝癌發病率的關系[53]?；加兄?重度牙周炎的肝癌患者較無牙周炎者血液中ROS升高更明顯,且有更差的預后和腫瘤分級[8],但肝癌與牙周炎之間的關系還需要更進一步的研究來證實。

4 小 結

牙周炎是口腔常見的慢性疾病,隨著微生物組學的發展,對口-腸-肝軸的研究逐漸深入,口腔微生物與肝臟疾病關系更加緊密,牙周炎與肝臟疾病的關系及其中的機制也在逐漸被發現,這也說明牙周炎與肝臟疾病相關性并非偶然,提示口腔相關問題并不再僅僅是局部的問題,關注口腔健康,對于牙周炎患者進行干預和牙周治療,不再簡單只是對于口腔局部的保健起到作用,對于肝臟疾病預后也有一定的作用。隨著越來越多相關研究發表,可以更好地理解口-腸軸微生物與肝臟疾病之間的關系,也將有助于揭示口-腸軸微生物在肝臟疾病發展中的作用機制,并為肝臟疾病的治療和預防提供新的思路和策略。