“擴大創新藥市場，保護創新最關鍵”

霍思伊

禮來制藥董事長兼首席執行官戴文睿。本文圖/受訪者提供

醫藥行業對肥胖和阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，英文縮寫為AD）的態度截然不同。前者意味著蒸蒸日上的百億減重市場，全球超重或肥胖人群都將目光投向各種減重“神藥”，藥企們趨之若鶩。對于后者，穩居全球前十大死因之一的阿爾茨海默病被公認為“新藥研發的墳場”，藥企們投入了上千億美元，最后卻一無所獲。這條“傷痕累累”的道路上，絕大多數企業放棄了，只有少數堅持下來，全球醫藥巨頭禮來（ Lilly）是其中之一。對禮來而言，2024年將是收獲的一年。

去年11月，禮來開發的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑（RA）替爾泊肽（Tirzepatide）減重適應證在美國獲批，立刻引爆市場。替爾泊肽有著比“減肥神藥” 司美格魯肽更優效的臨床數據，后者由醫藥巨頭諾和諾德研發。替爾泊肽獲批后不到兩個月，就為禮來貢獻了1.76億美元的收入。今年2月，禮來公司預測，得益于減重和糖尿病藥物的推動，2024年營收將達到404億至416億美元。目前，替爾泊肽在美國、海灣地區、英國和日本等都已上市，中國監管部門正在對其審批。

去年上半年，禮來公布了阿爾茨海默病新藥Donanemab的III期臨床數據，18個月內，早期患者的認知與功能下降速度減緩了35％，效果超過了此前兩款在美上市的阿爾茨海默病藥物。作為AD藥物研發領域的少數幸存者，Donanemab的最終上市時間備受關注。

禮來是全球最古老的制藥企業之一，近150年的漫長發展后，已成長為全球市值第一的藥企，2024年其市值已超7000億美元。作為一家如此龐大的跨國醫藥巨頭，禮來的每一次選擇都關乎未來的成敗。近日，禮來制藥董事長兼首席執行官戴文睿（David A. Ricks）來華，先后與中國商務部部長王文濤、北京市委書記尹力進行了會見。戴文睿還參加了第五屆國際醫藥創新大會。接受《中國新聞周刊》專訪時，戴文睿透露了禮來的幾次重大選擇：為何在2023年開始發力減重賽道，為何在遍布失敗的AD藥物研發道路上始終不放棄，當下最火的AI制藥究竟是不是泡沫？

“現在可以考慮它的減重效果了”

中國新聞周刊：禮來作為糖尿病領域巨頭，為何選擇減重藥物這一賽道？有觀察認為，禮來才是腸促胰素類藥物的先驅者，但對減重藥物研發的大力投入似乎是在競爭對手的刺激之下，現在回頭看，如何評價當初的戰略決策？

戴文睿：禮來的確是腸促胰素類藥物的先驅，2005年就在美國推出了世界上第一款GLP-1 RA藥物艾塞那肽，用于治療2型糖尿病。2009年，禮來給上海動物園捐贈了一對希拉巨蜥。這源于希拉巨蜥唾液中的一種酶與人體中的腸促胰素GLP-1相似，能影響胰島素的分泌，有效調節血糖水平，這也是艾塞那肽的研發來源。

艾塞那肽需要每天注射兩次。2009年，諾和諾德推出了一款頗具競爭力的產品，那就是利拉魯肽，每天只需注射一次，禮來隨后在2014年推出了新一代GLP-1 RA產品度拉糖肽，每周注射一次?，F在，禮來的第三代腸促胰素類藥物替爾泊肽注射液已在美國獲批，不再是單純的GLP-1，而是可激活GLP-1與GIP這兩種受體的雙靶點藥物，GLP-1與GIP是參與人體血糖調節機制，并作用于多種致病組織、器官中的兩種內源性激素。

2022年5月，替爾泊肽在美國獲批，用于治療2型糖尿病，到了2023年11月，替爾泊肽作為一種減重藥物在美國上市，適用于肥胖（BMI≥30 kg/m²）或至少有一種合并癥的超重（BMI≥27 kg/m²）成人的長期體重管理。另一邊，諾和諾德2017年就推出了司美格魯肽，2021年將藥物的作用從降糖轉向減重。

禮來為何選擇進入減重藥物賽道？我清楚地記得，2016年10月，我被宣布任命為全球CEO，幾個月后，當時負責糖尿病小組的負責人打電話對我說，他們發現，新加坡替爾泊肽臨床I期試驗中的小部分患者體重減輕了太多，致使試驗被迫中斷。我說，好吧，現在可以考慮它的減重效果了。因此，禮來戰略的轉變并非受到外部競爭的“刺激 ”，更關鍵的“刺激”來自數據和科學，我們最重要的原則就是遵循數據。

同時，我認為競爭是好事，在糖尿病治療方面，禮來與諾和諾德競爭了100多年，現在轉向了減重領域，我們都知道對方在做什么，這激勵我們各自不斷創新，互相超越。某種程度上，正由于競爭的存在，促使藥企能迅速而全面地研究一種新藥的所有潛在用途。

中國新聞周刊：摩根士丹利預測，2030年，全球減重市場處方藥規?；驅⑼黄?70億美元。目前，減重藥物市場的爭奪非常激烈，僅在中國，就有幾十家企業正在開展GLP-1類減重藥物的臨床試驗。這場全球減重藥物競速中，禮來如何讓自己始終居于領先地位？你們下一階段的市場目標是什么？

戴文睿：減重藥物市場的潛力是巨大的，只要人們還有減重的需要，這股熱潮就會持續下去，禮來的目標是成為領導者。替爾泊肽是一種“神奇”的藥物，但我們要持續創新，不斷推出療效更好的新藥，與時間賽跑。因為專利保護總會到期，此后，企業依靠專利保護獲得的利潤就會一落千丈，這就是“專利懸崖”，所以必須持續地推出新藥，這是醫藥企業參與競爭的核心方式。

但很少有企業像禮來這樣重視研發，去年，我們將總收入的27％投入到研發新藥中，今年，計劃投入的資金是110億美元。當前禮來的研發經費中，很大一部分是針對內分泌代謝領域藥物的創新。在我看來，禮來的研發有三個特點：專注、規模和速度。我們不會同時開啟太多“戰線”，而是只聚焦于幾種疾病藥物，并圍繞這幾個關鍵戰場投入大量資源，最后，我們希望比競爭對手更快。

在當下，我們的目標不是要比競爭對手占據更大的市場份額，而是讓藥物更大規模地觸達患者。在中國，禮來還有兩個處于臨床III期的藥物，一個是三受體激動劑Retatrutide，在GIP和GLP-1雙靶點之上，增加了另一種胰高血糖素受體（GCG），目前的臨床數據顯示，最高劑量的受試者平均體重減輕了超 24％，這是一個比較明顯的變化。另一項研究針對的是一種口服GLP-1藥物Orforglipron，一天一片，減重效果約為15％。

此外，禮來在研發減重藥物的同時，還致力于消除肥胖是一個“意志力、自控力的問題”的誤解和污名。我們希望把正確的觀念傳達給醫生、護士和更多肥胖患者，患者可以更積極主動地去尋求科學的治療。

中國新聞周刊：誘人的百億減肥市場下，減重藥物的安全性一直受到質疑。例如，存在增加患癌率和導致心血管副作用的風險，替爾泊肽的安全性能否得到保證？

戴文睿：任何藥物都有一定副作用，臨床試驗的一個關鍵目標就是確定最佳劑量，以實現最大限度發揮藥物積極作用的同時，減少負面影響。目前的追蹤研究表明，一些注射替爾泊肽的患者會出現惡心、腹瀉、食欲減退、嘔吐等常見的輕度至中度胃腸道不良反應，主要發生在劑量遞增期，隨持續給藥而降低，絕大多數患者可耐受并堅持治療。發生腫瘤的情況很罕見，如果你有胰腺炎病史，則應該在用藥前主動和醫生提及這一點。

中國新聞周刊：肥胖不會直接導致死亡，但超重人群通常伴隨有多種慢性病或代謝性疾病，出現心血管、肝臟、腎臟和睡眠等問題。因此，減重不僅是為了治療肥胖，更是關乎人們長期的健康管理。對醫藥企業而言，除了研發新藥，還能做什么？

戴文睿：在減重藥之外，禮來下一步關注的重點是廣泛的代謝類疾病。我們已經做了兩項關于心血管疾病的研究，未來會進行更多臨床試驗，證明長期體重管理會帶來更多健康獲益。有新的證據表明，超重不僅會引發心血管疾病，還會增加癡呆、腫瘤和自身免疫性疾病等風險。

對任何慢性病的防治而言，最關鍵的都是早期識別，越早發現并進行干預，治療的效果就會越好。中國和許多西方國家一樣，醫療健康系統是從末端建立起來的。我們建立了很多醫院，當人們病重時就會去醫院治療。但實際上，這是最不劃算的做法，成本效益比更高的做法是通過早期篩查和診斷，在人們還沒有病重時就提供有效干預。因此，我們一直倡導持續加大早期篩查和診斷的投資力度，比如糖尿病、高血壓等代謝性疾病的篩查。

阿爾茨海默病治療或迎來轉折點

中國新聞周刊：阿爾茨海默病被稱為“新藥研發的墳場”。從上世紀90年代開始，禮來就致力于阿爾茨海默病藥物的研究，是什么支持你們三十余年如一日地在阿爾茨海默病領域持續投入？當前阿爾茨海默病藥物研發的共同困境是什么？

戴文睿：世衛組織公布的全球十大死因中，阿爾茨海默病是唯一一種沒有治療方法的疾病。15年前，有幾十家醫藥企業投身于阿爾茨海默病領域的藥物研發，最后他們中的大多數都放棄了。我曾領導過禮來內部阿爾茨海默病藥物的研發項目，但失敗了很多次。35年來，禮來花了超過80億美元投入到阿爾茨海默病藥物的研發，但目前收入為零。因為這是一種非常復雜的疾病，發病的因素可能是多方面的，有些是因為遺傳背景，有些是由環境因素引起，每一種生活方式都可能影響大腦的認知能力。

實際上，在新藥研發的很多領域，都是科學家先找出了問題，制藥企業只需要去解決問題，但在阿爾茨海默病領域，現在還沒有太多確實的科學知識告訴我們，問題究竟是什么，因此，挑戰首先是了解疾病本身，然后才是去解決它。對禮來而言，盡管目標可能在球場的另一端，距離我們還很遙遠，但每次失敗都會學到一些東西，我們一直在往前走。另外，需要指出的是，目前全球投入腦部疾病研究的資金非常不足，醫藥行業常說，人類對自己身體中最不了解的器官就是大腦，因此，加深對大腦本身的研究，將有助于在阿爾茨海默病上的治療突破。

中國新聞周刊：雖然距離終點還很遠，但禮來去年研發出的新藥Donanemab被視為阿爾茨海默病治療路上的一個重要“里程碑”。同時，也有批評認為其效果雖好，但副作用較大，且受試者都是阿爾茨海默病的早期階段患者。請你評價一下Donanemab的優勢和局限性？

戴文睿：Donanemab是一個非常重要的轉折點。關于導致阿爾茨海默病的病理，科學家們發現可能與大腦中的兩種蛋白有關，一種是β-淀粉樣蛋白，這是阿爾茨海默病藥物的主要靶點，當它們聚集在一起時會形成過量的沉積斑塊，從而導致另一種蛋白質tau蛋白改變結構，形成神經原纖維纏結，這種纏結會對腦細胞造成損傷，從而導致大腦認知功能障礙。Donanemab的作用就是攻擊大腦中由過量β-淀粉樣蛋白產生的斑塊。屢敗屢戰后，我們終于在新藥Donanemab的III期臨床試驗中取得了成功。試驗數據顯示，18個月內，早期患者的認知與功能下降速度減緩了35％。在輕度認知功能障礙的患者中效果更加明顯，減緩幅度超過了50％，并且71％的患者在使用該藥物一年左右就可以基本清除所有斑塊。

關于這款藥物的副作用，當藥物清除患者大腦中的斑塊時，確實有個位數的患者出現了腦腫脹。但考慮到阿爾茨海默病是一種致命性疾病，確診后的平均預期壽命只有7年，因此，就像癌癥治療一樣，人們要容忍一定的風險。我們也在告知醫生，如何盡可能識別出更容易產生腦腫脹的患者，并及時告知他們。

另外，對于受試者是早期患者的批評，這不是一個問題，恰恰相反，這就是我們所追求的。未來的研究中，我們會繼續尋找還沒有任何癥狀的更早期患者，找出可能存在認知下降風險的人。因為目前阿爾茨海默病是無法被治愈的，只能減緩，越早進行藥物干預，減緩的效果越好。所以，對阿爾茨海默病的治療而言，關鍵在于早期識別。未來，各國都應建立一個更完整的早期檢測診斷系統，實現早篩查、早干預、早治療。

中國新聞周刊：目前該藥還未上市，正提交給美國、中國和其他國家的監管機構審批，如果被批準，將成為美國食品和藥物管理局（FDA）2023年7月批準阿爾茨海默病藥物侖卡奈單抗（lecanemab）后的另一款重磅藥物。Donanemab未來的商業化前景如何，禮來能否借它打開阿爾茨海默病的百億美元市場？

戴文睿：我們對于Donanemab的批準頗為樂觀，在中國及世界上的其他地方，它的商業化前景都非常廣闊。中國正在邁入深度老齡化社會，人們患上阿爾茨海默病的風險會隨著年齡的增長而增加。因此，我們希望Donanemab最終能進入國家醫保目錄，讓每個阿爾茨海默病患者都能用得上，也用得起。我們還倡導將阿爾茨海默病列入國家公共衛生的優先事項，并在早期檢測與診斷領域投入更多。

“我們是播下種子，現在不急著收獲”

中國新聞周刊： 2008～2009年，你曾任禮來中國的總裁兼總經理，能否談談那段時期在中國工作的經歷？你當時作了哪些戰略決策？

戴文睿：我還記得2008年北京召開了奧運會，非常令人振奮。當時距離中國加入WTO世貿組織還不足十年，中國政府對外國投資的態度非常積極。從全球來看，中國作為一個舉足輕重的經濟體正在崛起，正是在這種背景下，我來到中國開辟市場。

2008～2009年期間，我主要做了三件事：一是加速推進禮來的藥物在中國的獲批，以前，這一周期很漫長，現在，禮來的新藥幾乎可以在中國和其他市場同時推出；二是尋找合作伙伴，與越來越多的中國本土公司合作，培育本土創新；三是讓更多禮來藥物進入中國市場。

中國新聞周刊：醫藥行業很看重研發的獨創性。但最近十幾年，風向似乎發生了變化，越來越多企業開始將目光投向外部合作。作為一家百年藥企，禮來也有深厚的自研文化，但你剛才強調合作伙伴的重要性，這在當下，對醫藥行業而言，為何如此重要？

戴文睿：禮來創新戰略的關鍵部分，就是內部和外部創新的結合，合作伙伴關系是我們的優勢之一。2008年，我來到中國后，很快意識到，僅憑自己無法開發如此龐大的中國醫藥市場，這一年，我們成立了一個非常重要的風投公司——禮來亞洲基金，投資了很多本土的初創企業。近期，禮來還與一家中國AI制藥公司簽署了合作協議。

建立外部合作伙伴關系的好處很明顯，一方面，可以激勵我們自己的科學家與外部的創新合作；另一方面，外部想法會與內部想法爭奪資源，這創造了一種健康的競爭環境，我認為，這種競爭與合作精神應貫穿于研發新藥的整個過程。八年前，我剛上任禮來首席執行官，就設定了一個目標，即合作伙伴至少擁有1/3的研發管線，后來，遠遠超過了這一目標，現在，禮來幾乎一半的研發管線都來自合作伙伴。在我看來，要想繼續爭奪下一代創新藥市場，合作伙伴至關重要。

而且，禮來尋求外部合作的模式與其他企業不同。很多大型生物制藥企業都是等某個藥物已進入后期開發階段、產品相對成熟，甚至正在等待上市時再對其研發公司進行收購或合并。禮來專注于早期想法，因為其他企業尋找外部合作，是為了補充管線，我們是播下種子，現在不急著收獲。畢竟禮來已經快150歲了，堅持和耐心是我們的力量源泉。

中國新聞周刊：中國是全球第二大醫藥消費市場。與2008年相比，你認為現在中國的醫藥行業和政策發生了哪些變化？請你評價一下中國創新藥研發和審批的制度環境，仍面臨哪些挑戰？

戴文睿：2008年時，中國的生物醫藥產業還不像現在如此火熱。當下，生物醫藥肯定是最重要的產業之一，未來，知識產權密集型產業在中國經濟結構中的占比會越來越高。

生物醫藥企業研發創新藥的激勵來自一段時期內的獨占性回報，這是對創新的獎勵，因此一個國家創新藥市場開發的關鍵是有一套完善的知識產權法律體系。中國自2021年起實施的新《專利法》是這方面的一個很大進步，引入了一些重要的概念，比如專利可以因監管審批程序延遲而延期。

此外，還有另一種類型的知識產權，叫做數據保護，我們研發投入中最大的部分是臨床試驗數據，新藥接近三分之二的成本都是為了獲得臨床試驗數據。但在中國，提交新藥上市申請后，一旦被批準，所有數據都會同步公開，在很多國家臨床數據都是被保護的專利的一部分。因此，下一步的關鍵是擴大創新藥市場，創新醫藥企業希望得到更多的確定性和更全面的知識產權保護。

新藥審批和監管方面，回憶2008～2009年時，有很多監管規定是中國獨有的，經過十幾年發展后，中國國家藥品監督管理局的監管已與美國和歐洲藥品管理局的標準相接近。我們的希望是在全球范圍內盡快建立一個共同的監管框架，大家一起走向這個目標。中國作為生物醫藥領域的全球領導者之一，我們希望國家可以為投資者提供更多機會，比如更完善的知識產權體系，建立在國際標準基礎上的穩定監管環境，以及將更多創新藥物納入醫保，最終能更廣泛地惠及患者。

2023年11月，禮來開發的藥物替爾泊肽（Tirzepatide ）減重適應證在美國獲批。

AI藥物研發是否存在泡沫？

中國新聞周刊：你從何時開始關注人工智能在醫藥中的應用，請介紹一下禮來在AI藥物研發方面的探索及長期布局？

戴文睿：我自己就是人工智能的狂熱追隨者，禮來也希望成為人工智能的早期應用者。多種AI應用中，最有價值的是藥物發現。我們這方面有很大優勢，因為大多數藥物發現模型都是針對化學藥物的。據分析，可能存在的化學藥物分子數量可能達到，這是一個十分驚人的量級，AI讓我們擁有了更好的起點。但要得到一個可行的藥物發現模型，需要真實的藥物數據訓練，禮來歷史上制造過數百萬種藥物化合物，讓我們可以用海量的專有數據去訓練模型。

另外，當我們用AI發現一種新藥后，會有一個專家小組對設計評分，同時，一個“虛擬化學家”——另一個AI模型也會對這個設計評分，這些評分都會喂給發現藥物的模型，用于它的訓練與學習。因此，我們所堅持的藥物開發原則，不是全部交給人工智能，AI只是負責激發新的想法，藥物研發的每個不同階段，從前期發現到后期的臨床試驗都要遵循多年來形成的共識性原則。

去年，資本市場很狂熱，在AI藥物研發領域投入了數十億美元，很多創業公司拿到融資后都立刻來找我，他們想用我們的數據。市場如此狂熱，這是有泡沫的。目前，還沒有誕生過純粹由人工智能制造出的藥物，我們未來還有很長的路要走。

（文中提及的Tirzepatide、Retatrutide、Orforglipron、Donanemab均為研究中的藥品，尚未在中國大陸獲批）