中國成人肥厚型心肌病患者的猝死風險評估與預防

李克研 丁宛萱 董穎雪

【摘要】肥厚型心肌?。℉CM）是一種以心肌肥厚為特征的基因遺傳病，其中心源性猝死（SCD）是該疾病主要的死亡原因之一，評估HCM患者發生SCD的風險并早期識別和預防對于該疾病的預后至關重要，現結合目前關于HCM的最新相關研究及指南，對于HCM所致的猝死風險及預防進行簡要闡述，以期對HCM引發SCD有更加深刻的認識。

【關鍵詞】肥厚型心肌??；心源性猝死；風險評估；植入型心律轉復除顫器

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.02.000

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy， HCM）是一種家族性的遺傳性疾病，主要表現為心肌的肥厚，為常染色體顯性遺傳病[1]。近年來，隨著心臟磁共振、基因檢測等檢查在該疾病中的新興和應用，對循證醫學、臨床實踐的積累，關于HCM有了更加深刻的認識，目前HCM大部分原因主要是由于基因病變引起編碼心肌肌小節的蛋白變性，從而表現為心肌的肥厚，但也有部分HCM的病因尚不完全明確[2]。該疾病在普通成人HCM的患病率為1/500～1/200[3]，并不少見，大部分成年患者可檢測出致病基因突變[4]。中國成人HCM在21世紀初通過查超聲心動圖初步評估患病率大約為80/10萬[5]，但該數據隨著篩查的普及及醫學影像、分子檢測的發展，患病率及檢出率有上升趨勢。而該疾病最致命性的并發癥為心源性猝死（sudden cardiac，SCD），且存活率非常低[6]?，因此早期評估HCM所致的SCD至關重要，直接影響該疾病的診療及預后。

1 ?HCM的概況

HCM作為以心肌肥厚為特征的疾病，心肌肥厚可發生在室壁任何部位，其中以左心室為主，部分也可累及右心室，而要確診HCM時必需首先除外一些可引起心肌肥厚的其他疾病，如高血壓、主動脈狹窄、甲狀腺功能亢進及其他代謝性疾病所引起的心室壁增厚。HCM的心肌肥厚可通過超聲心動圖或心臟磁共振來評估，主要的評估標準為左心室舒張末期的室壁厚度≥15?mm；因該疾病為遺傳性心血管疾病，故有遺傳受累的成員發現左心室壁厚度≥13 mm、致病基因陽性者也可確診[7]。該疾病通常不伴左心室腔擴大。

HCM的臨床表現多樣，輕者無明顯癥狀或癥狀輕微，重者早期就出現明顯的心肌肥厚癥狀，主要表現為勞力性呼吸困難、胸痛、心悸、暈厥和猝死。SCD、心力衰竭和血栓栓塞是HCM死亡的三大主要原因。而導致猝死的原因有：（1）異?；颍ㄐ募〖」澗幋a蛋白基因突變）會導致心肌纖維肥厚、排列紊亂，這種結構的紊亂容易引發室性心動過速和心室顫動；（2）心肌肥厚和纖維化會導致心肌瘢痕的形成，心肌瘢痕可成為心律失常如室性心動過速的病理基礎；（3）心肌的肥厚會導致需氧量變大，而心臟小血管管壁肥厚又會導致心肌供血供氧相對減少，造成心肌缺血，觸發惡性心律失常的發生。HCM最嚴重的死亡原因即為猝死，而猝死多與該疾病的心肌結構的改變引發的致死性心律失常相關，最為常見的是持續性或非持續性的室性心動過速、心室顫動的發生。導致猝死的心律失常在超過80%的病例中是心室顫動，發生率≤1%[2]。且該疾病多好發于無癥狀或癥狀較輕的年輕患者，發病前通常無預警，是青少年和運動員SCD的常見原因[8]。隨年齡增長發生SCD的可能性逐漸降低，但不會消失[9]。部分患者可表現出其他類型的心律失常，如心室停搏、房室傳導阻滯等。SCD是HCM災難性的臨床結局，如何篩選出潛在的HCM猝死高?；颊叱蔀樨酱鉀Q的問題，早期精準診斷是臨床決策和預防猝死的關鍵。

2 ?HCM發生猝死風險的評估

對HCM進行SCD的風險評估及危險分層并早期恰當地采取合理的預防措施至關重要，是HCM患者臨床管理重要的組成部分。

2.1??猝死風險評估指標

HCM患者應在最初確定診斷時即進行SCD風險評估，之后每1～2年或根據臨床情況的變化進行系統的、全面的非侵入性的SCD風險評估[10]。根據SCD的風險高低決定預防及治療措施。

目前依據《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療2023》[11]及國外關于HCM相關的最新指南[2，12]，該疾病的猝死風險評估指標主要包括以下幾方面：（1）有發生過心搏驟停病史或者有發生惡性心律失常持續性室性心動過速的個人史；（2）發生過暈厥，排除其他因素，考慮原因為心律失常所致的病史；（3）家族中有明確診斷HCM的患者，且有因為該疾病所導致心搏驟停、引發惡性心律失常及猝死的情況；（4）通過超聲心動圖評估患者的部分指標，包括左心室壁的最大厚度（左心室壁的最大厚度是發生SCD的影響因素）、左室射血分數（射血分數越低發生猝死風險越高）、左心室心尖室壁瘤和左心房的內徑（均為觸發惡性心律失常的結構性因素）等；（5）通過長程心電圖發現有明確的非持續性室性心動過速（non-sustained ventricular tachycardia，NSVT）。通過以上指標評估是否為高風險患者，如不能確定風險情況，也不能明確是否安裝植入型心律轉復除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）的HCM患者，可進一步通過完善心臟磁共振來評估心肌的纖維化范圍[13]來提高評估的可靠性。

上述需評估的指標為目前較為公認的HCM猝死風險的評價方面，目前還有一些其他指標為預測HCM發生猝死的相對風險因素，主要包括。（1）運動過程中的血壓反應異常：即通過監測運動時血壓的升降情況，主要是從靜息狀態到最大運動量，也可監測從最大運動量到靜息狀態時血壓的升降情況及幅度，從而評估發生SCD的風險情況，約20%的HCM患者在監測過程中出現運動低血壓反應[即血壓波動情況不低于20?mm?Hg（1 mm Hg=0.133 3 kPa）]，且據研究40歲以下的患者發生SCD的風險增加[14]；（2）發病年齡：因該疾病為遺傳性疾病，故發病有年輕化趨勢，且發病年紀越小，發生SCD的風險越大，尤其是評估中發現有室性心動過速、室壁肥厚嚴重及暈厥的患者。（3）左心室流出道的梗阻：HCM分型中有梗阻性HCM，據研究左心室流出道梗阻的嚴重程度也直接影響著該疾病的預后情況，據研究，左室流出道壓力階差（left ventricular outflow tract pressure gradient，LVOTG）≥30?mm?Hg是SCD的獨立危險因素[15]，但該因素是否能作為猝死風險的主要指標仍未明確；（4）基因變異情況：因目前考慮HCM為基因變異型疾病，基因檢測可早期確診并鑒別，評估猝死風險，并發現家族中其他可能的發病者。而同時攜帶的致病基因越多，導致編碼基因的蛋白變性可能性越大，臨床表型越為嚴重，預后也差，更易發生惡性心律失常，從而增加SCD發生的風險[16-17]；（5）其他因素：目前仍有多方面的研究評估患者風險情況，如行心肺運動試驗過程中左室射血分數的降低、峰值中攝氧量的降低、試驗過程中心率反應的異常表現，提示發生SCD風險增高，預后更差[18]。行心電圖時可見到的碎裂的QRS波圖形[19]、J波的情況[20]、抽血化驗的血漿中部分指標，如內皮素、血尿酸及超敏C反應蛋白水平的升高[21-23]、女性患者[24]。以上指標能反映SCD的相對風險而不是絕對風險。左心室整體縱向應變和左心房容積指數的受損與患者不良事件相關。高B型利鈉肽水平的HCM患者往往合并更高的紐約心功能分級，是HCM患者相關不良預后的獨立決定因素[25]，以上指標均需進一步研究，與SCD的關系有待進一步明確。

2.2 ?HCM患者SCD的危險分層

目前國際上存在多種HCM患者SCD危險分層方法，2011年ACC/AHA指南[26]中提出了HCM的猝死危險因素，但評估的只是相對猝死風險。在2014年ESC發表的HCM診斷和治療指南[27]中創建了關于HCM發生SCD風險預測模型，即HCM Risk-SCD模型。在2022年ESC提出的關于室性心律失常和SCD的管理指南[28]中也提到了該預測模型，并對其的預測意義給予了肯定。該預測模型可以通過使用網絡計算器計算相應評分（https：//doc2do.com/hcm/webHCM.html），其內容主要包括以下7個方面的因素：（1）就診該疾病時的年齡情況：（2）檢查發現左心室壁最大的厚度值；（3）左心房內徑；（4）超聲心動圖檢測出的左LVOTG的程度；（5）發生NSVT；6）近期（6個月內）發生不明原因的暈厥；（7）SCD家族史。根據該預測模型，個體化評估成人HCM患者5年發生SCD的風險，并依據該模型的評估風險情況來指導ICD的安裝。如果5年SCD風險≥6%，定義為高危組；5 年SCD風險≥4%但＜6%，定義為中危組；5年SCD風險＜4%，定義為低危組。但是，該模型的計算方法有局限性和針對性，如對于職業運動員、其他因素所引起的心肌肥厚，該模型可低估發生SCD的風險，而對于有室間隔心肌消融術或者曾經心肌切除術后的患者亦不適用，不能很客觀地評估猝死風險[28]。對于最大心室壁厚度≥35?mm的HCM患者也存在低估風險的可能，且該模型也沒有納入新的SCD危險因素，故該模型的應用不可一概而論。

在2020年AHA/ACC?HCM[2]的指南中，對于HCM發生SCD、猝死風險的評估，主要推薦有7個主要的危險因素，通過評估風險情況來確定是否有安裝ICD的指征。7個因素為：（1）家族中發生SCD的病史，年齡≤50歲的一級親屬發生歸因于或可能歸因于HCM的猝死；（2）嚴重的左心室壁肥厚（≥30 mm）；（3）不明原因的暈厥，近期暈厥發作≥1次，且暈厥原因考慮由心律失常所致，而非神經源性或與左心室流出道梗阻有關。（4）左心室心尖部的室壁瘤；（5） 左心室收縮功能異常，LVEF＜50%；（6）NSVT；（7）心臟磁共振提示廣泛的心肌延遲強化（late gadolinium enhancement，LGE）。心肌纖維化可能是引發惡性心律失常的潛在底物，心臟磁共振可以結合LGE從而識別心肌的纖維化[29]。據統計，約65%的HCM患者在行心臟磁共振時可表現為典型的右心室游離壁與室間隔的交界處有局灶狀的強化[29]，部分肥厚心肌可表現出斑片狀強化，而延遲強化的程度提示心肌纖維化的程度。如LGE定量≥左心室質量的15%，亦或者目測有廣泛的LGE分布，都提示猝死風險的增高[30]。而依據是否存在上述危險因素，將研究對象分為高危人群和低危人群。

國內有研究[31-32]比較了2020年AHA/ACC推薦的關于HCM中SCD的危險分層方法與2014年ESC推薦的HCM中HCM Risk-SCD的這一模型，結果顯示，在中國HCM人群中，AHA/ACC的SCD危險分層方法對于HCM的猝死風險評估優于ESC的HCM Risk-SCD模型。

3 ?HCM猝死的預防

3.1 ?ICD植入

目前公認的預防HCM患者發生SCD的最可靠及有效的方法即為安裝ICD。臨床中仍在積極探索SCD預防和植入ICD的指征。成人HCM患者植入ICD前需要全面、系統地評價SCD的風險高低。

對于HCM患者明確發生過SCD事件，推薦使用ICD進行SCD二級預防。其中SCD事件主要包括心搏驟停、心室顫動、持續性室性心動過速引起的血流動力學的改變及意識的喪失。

HCM的患者發生SCD通過植入ICD進行一級預防的依據，需依據危險分層及猝死風險因素進一步評估。若成人HCM患者無室性心動過速、心室顫動后復蘇或自發性持續性室性心動過速引起的暈厥或血流動力學改變，可通過HCM Risk-SCD這一模型對HCM患者進行5年發生SCD風險的個體化評估，如風險≥6%，目前指南建議植入ICD；風險為4%～6%的患者或雖然＜4%，但充分評估判斷植入ICD獲益超過風險的患者，可考慮植入ICD。對于常規危險因素評估后，猝死風險評估仍處于臨界狀態的HCM 患者，具備（1）致病突變基因或復合突變個數＞1。（2）心臟磁共振成像LGE為陽性的患者。合并有以上潛在的危險因素中的任意一項者建議植入ICD。

依據AHA/ACC的HCM指南推薦及中國HCM診斷及治療指南推薦，對于無致命性室性心動過速或心室顫動發生，但具有導致SCD風險增加主要危險因素：（1）HCM患者家族中有發生SCD的病史；（2）超聲心動圖提示左心室壁增厚，厚度≥30?mm；（3）發生暈厥，但病因尚不明確；（4）發生在左心室心尖部位的室壁瘤；（5）LVEF＜50%。符合以上5個主要危險因素中的一種或一種以上，植入ICD是合理的，應該植入ICD進行一級預防。如果無上述危險因素，但是動態心電圖檢查發現NSVT，或心臟磁共振檢查提示存在廣泛心肌纖維化，可以考慮植入ICD進行一級預防。否則不推薦植入ICD。

因HCM為家族性遺傳疾病，故盡早發現、評估和診治至關重要，對于已確診的HCM患者，推薦其家屬進行遺傳咨詢和檢查評估，盡早篩查，早發現、早診斷、早預防、早治療，做好發生SCD等不良事件的一級預防。據研究[33]，該疾病隨年齡增長發生SCD的可能性逐漸降低，尤其在60歲以上HCM患者，年齡大的HCM患者，SCD的發生率較年輕患者低，故青年和中年的HCM患者更適用與上述的有關于SCD的一級預防策略。而對于通過風險評估符合一級預防策略標準的患者，不僅要充分評估了解植入ICD的風險和獲益比，多方面評估植入ICD的近期和遠期的并發癥，而且要充分尊重患者的知情同意和決策權[34]，與患者充分溝通，得到患者充分的理解和認知，參與ICD防治的放置，共同商量和制定ICD相關的決策。

3.2??防治的一般措施

控制飲食及體重；避免加重左心室流出道梗阻的因素，如血管擴張劑等。定期復查，盡早發現引發猝死的高危因素；目前運動被認為可促進室性心律失常的發生，因此，國際的標準建議，HCM患者應該避免劇烈的身體活動和競爭性運動[27]。

3.3??藥物治療

目前常用藥物包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶鈣通道阻滯劑丙吡胺及目前正在研究中的新型靶向藥物mavacamten及aficamten，可一定程度緩解患者癥狀，改善心功能，但不能降低室性心律失常及猝死的風險。然而此結論仍需進一步證實，仍有爭議[35]。

3.4??手術治療

部分HCM的患者可行外科手術或介入治療，對于梗阻性HCM患者，通過手術干預，有助于降低左心室流出道壓力梯度，解除梗阻，緩解癥狀，而梗阻解除后患者發生SCD的風險可能會發生改變，從而降低發生SCD的風險。

4 ?總結

SCD作為HCM最嚴重的后果，存在多方面的誘發高危因素，而依據目前的研究進展，植入ICD是預防猝死的有效手段，因此，早期識別出高?；颊?，精準評估發生SCD的風險，把握ICD指征且盡可能的減少植入ICD的術后不良事件尤為重要，臨床中仍需進一步探索以改善HCM的預后。

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收稿日期：2024-01-08