張玉芬基于“補腎滋陰、活血瀉腎”法改善早發性孕酮升高經驗

韓鴛鹍，曹 琪，馬 倩，于智玥，王馨悅，張淑芬*

（1.山西省中醫藥研究院/山西省中醫院，太原 030012；2.山西中醫藥大學，太原 030024）

人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日早發孕酮升高（premature progesterone rise，PPR）指HCG 注射日血漿孕酮(P)水平一定程度升高。PPR 是隨著體外受精-胚胎移植/卵泡質內單精子注射（IVF-ET/ICSI）廣泛應用而出現的。PPR、子宮內膜容受性、IVF-ET/ICSI 的妊娠結局三者之間關系密切[1]。高孕酮狀態影響子宮內膜的基因表達模式[2-4]，降低子宮內膜容受性，刺激內膜提前向分泌期轉化，降低鮮胚移植的種植成功率[5]。張玉芬教授基于夏桂成月經周期7 期分類法，總結出“陰虛陽亢、瘀阻胞宮”病機、“補腎滋陰、活血瀉腎”治療大法，擬定“補腎滋陰方”治療PPR，療效顯著。本文總結張玉芬以“補腎滋陰、活血瀉腎”治療PPR 的經驗，報道如下。

1 理論溯源

女性月經周期受腎中陰陽消長規律支配、雌孕激素的周期變化而循環往復，夏桂成基于經后期陰長水平存在明顯差異、《素問·上古天真論》7數分類法要求、月圓陰陽運動節律提出月經周期7 期分類法[6]。

1.1 月經周期中的陰陽消長變化 行經期陰陽消長達重；后初期陰虛血空，腎之陰精低平；經后中期持續陰長；經后末期陰長達重，持高水平，此時陰長陽消，陽消反長，陽長助進入經間期，經間期整體上重陰必陽，局部（輸卵管、子宮、沖任胞宮）呈劇烈氣血活動，整體局部，氤氳渾然，共同引起排卵的新生狀態；經前前半期陽長陰消，陽長迅速，陽長達重，經前后半期重陽延續，升降趨緩，陰陽漸達高水平平衡。

1.2 月經周期中雌孕激素的周期性變化

1.2.1 雌激素 經后初期卵泡開始發育，雌激素分泌量很少（陰精低平、相對靜止）；至經后中期卵泡分泌雌激素量迅速增加（持續陰長、波浪式前進）；經后末期達高峰（陰長達重、持高水平）；排卵后由于卵泡液中雌激素釋放至腹腔使循環中雌激素暫時下降；經前前半期黃體開始分泌雌激素使循環中雌激素又逐漸上升（陰消助陽長）；經前后半期黃體成熟時，循環中雌激素形成又一高峰（陰陽漸達高水平平衡）。此后黃體萎縮，雌激素水平急劇下降，在行經期達最低水平。

1.2.2 孕激素 經后初期、中期卵泡不分泌孕酮；經后末期成熟卵泡開始分泌少量孕酮（陽消反長、陽長助進入經間期）；排卵后黃體分泌孕酮逐漸增加（陽長迅速、陽長達重）；至經前后半期黃體成熟時，孕激素分泌量達峰（重陽延續）；以后逐漸下降，到行經期降到最低水平。

1.3 早發孕酮升高即陰虛陽亢狀態 張玉芬認為中西醫對月經周期的認識不謀而合。對應月經周期下陰陽消長、雌孕激素分泌變化可知，排卵期前以陰長為主直至達重（雌激素分泌為主，排卵前達第1 次高峰）；排卵后陽長至重，陽長陰消，陰陽互根互用，“孤陰不生，獨陽不長”，需要大量的陰維持重陽，此期以陰陽高水平平衡為主（雌孕激素在排卵后由黃體分泌，在排卵后7 ～8 d 達峰，維持在高水平狀態下）。根據以上論證，張玉芬得出雌激素屬陰，孕激素屬陽。夏桂城月經周期7 期分類法中也有提及雌孕陰陽屬性[7]。

張玉芬在理論分析角度肯定雌激素為陰、孕激素為陽的屬性，推知移植前早發孕酮升高即陽亢狀態?，F代醫學中，雌孕激素由卵巢分泌，而《沈氏女科輯要箋正》[8]記載，卵巢即中醫之“子核”，屬中醫胞宮，又于《素問》中得知，胞宮與腎相系，腎為水火之宅，寓真陰而涵真陽，由此可進一步肯定雌孕激素之陰陽屬性與腎之水火密切相關。因此，移植前早發孕酮升高是腎中陰陽失衡、腎陽亢盛的狀態。故張玉芬據陰陽對立制約立論，以補腎滋陰之法制約亢盛之腎陽，有理可據、有跡可循。

2 辨證探究

2.1 取卵傷精，誘發陰虛陽亢 張玉芬認為IVF-ET/ICSI 患者多采取COS 方案超促排取卵、GnRH 衍生物聯合促性腺激素（Gn）方案垂體將調。COS 方案容易引起卵巢過度刺激綜合征（OHSS）[9]，多次取卵又耗竭卵巢儲備功能，且COS 方案非一蹴而就，常往復，日久易致腎虛。卵系精，由腎精、天癸化生，失卵則失精，日久則腎陰虛。降調之后人為添加超生理量的促性腺激素，嚴重打破人身陰陽平衡。萬物皆可分陰陽，激素亦可。GnRH 衍生物降調后人體呈現出絕經狀態，即腎陰腎陽低水平失衡，隨后添加超生理量的促性腺激素，快速、集中、迅猛促發卵子生長、募集、成熟、排卵等一系列活動，整個過程呈現出動、快、生長、前進的狀態，此種狀態屬于中醫陰陽理論中陽的特質。綜合以上治療過程，IVF-ET/ICSI 患者最終呈現出陰虛陽亢狀態。

2.2 盼子心切，終致陰虛血瘀 接受IVF-ET/ICSI 方案的不孕癥患者，由于長期盼子心切，精神高度緊張，肝氣郁滯，郁久成瘀，郁久化火。張玉芬據此認為“火”與“瘀”是形成IVF-ET/ICSI 患者移植前身體狀態的兩個重要因素，與中醫陰陽整體觀、女子局部氣血活動關系密切?；穑焊螝庥艟没?，肝腎為子母之臟，易子盜母氣?！峨y經經釋》云“受我之氣者，其力方旺，還而相克，來勢必甚”，論證肝病及腎之緣由。陽邪之至，害必歸因；五臟之傷，窮必及腎，終致肝腎陰虛，陰虛陽亢。瘀：月經周期中陰陽的消長變化是經血生成、泄下的基礎，氣血活動是經血下泄和排卵的關鍵。產育由于血氣，血氣由于情懷，女子情懷不暢，陰性凝結，易于拂郁，郁則氣滯血亦滯，以致胞宮瘀血。且肝郁化火，熬血成瘀，終致局部胞宮瘀熱互結。

2.3 整體陰虛陽亢，局部瘀阻胞宮 張玉芬總結早發孕酮升高病因病機：念子心切，促卵操勞，病起于肝。為求種子安胎，成人受孕，其本在腎。肝氣郁滯，化火傷陰，久則及腎；取卵傷腎、激素干預，致陰陽失衡、腎陰愈虧；火熾熱盛，煉血為瘀，加之氣滯血亦瘀，終成陰虛血瘀之證。陰陽氣血脈脈相通，若腎之陰陽失衡、陰虧血瘀，加之氣血情懷不暢，則可影響胞宮血氣，出現瘀阻胞宮之象。胞宮屬腎，腎主生殖，故瘀阻胞宮影響生殖，可見不孕之癥。本病病機復雜，著眼整體，以腎陰為本，以肝腎陰虛型為多；著眼局部，以瘀阻胞宮型為多。治療以調腎之陰陽平衡為要，理順“陰則能制陽矣，靜則能制動矣”之理，療以補腎滋陰，瀉腎活血為法。

3 診治立異

張玉芬在陰虛血瘀型不孕癥治療方面經驗頗豐，自擬“補腎滋陰方”原為治療陰虛血瘀型不孕癥，用以治療PPR 也卓有成效。方藥組成：當歸12 g，白芍12 g，熟地黃15 g，山藥12 g，山茱萸12 g，茯苓12 g，牡丹皮9 g，白術12 g，甘草6 g，菟絲子10 g，覆盆子10 g，葛根15 g，三棱9 g，首烏藤15 g，女貞子12 g，旱蓮草12 g，黃精15 g。本方以補腎滋陰、瀉腎活血為法，以養精種玉湯、歸芍地黃湯為底方，加重滋陰活血之力，配合陰中求陽、清熱安神之法，治療IVF-ET/ICSI 移植前早發孕酮升高。

3.1 補腎為綱 本方與歸芍地黃湯、養精種玉湯立方原則相同，以“三補”為核心、益腎填精為主。用之可使精充血足，精血互生。以補為總則，補腎滋陰，陽病治陰，以陰扶陰，促進陰長。方中熟地黃填精益髓、滋補陰精，山茱萸助補養肝腎，澀精防衰，滋養卵巢；山藥雙補脾腎，補腎固精。三藥三陰并補，熟地黃獨重，以滋補腎之陰精為主。加用黃精與三補相須為用，“補諸虛、填精髓”，氣精并補，陰陽兼顧，補腎滋陰的同時補氣相摶，防止滋膩。歸芍相配，動靜結合，養血活血，疏肝理氣，促發局部氣血活動，助整體陰陽平衡。臨證中IVF-ET/ICSI 患者因長期念子心切，促卵操勞，常陰虛火旺，夜不能寐，眠差易醒。以女貞子、旱蓮草滋補肝腎，清心安眠，交通陰陽、益上榮下。入首烏藤治療陰虛血少之失眠易醒，心神不寧，還可養血通絡，配合歸芍補血活血、血足神安。

3.2 瀉腎為目 補腎之法，當瀉其濁、存其清，則陰精得補。本方瀉腎延用歸芍地黃及六味地黃之意，牡丹皮清泄心肝腎之相火，制山茱萸之溫澀；茯苓配山藥補脾助運，謹防大劑滋陰礙脾胃運化，加用白術能補能運，立意周全。古人常在峻補之方中酌加化瘀利腎之品，動靜結合，以增方之靈動。張玉芬亦認為加重活血可助瀉腎，故以三棱、葛根活血瀉腎，又早發孕酮升高瘀血為多，濕濁為少，故去之。陰虛血瘀在臨床上多并見，死血為瘀，舊血不去，新血不生，影響陰長。陰虛當滋陰養血，屬靜；血瘀當活血化瘀，屬動。動甚于靜，耗血動血。故活血化瘀當以量小、勢緩者為宜，以祛瘀成生新、達陰長，方可以小博大。方中葛根，可活血通經，升陽鼓蕩，協同補藥，滋陰活血，血運無滯，滋而不潤。施今墨[10]常以葛根治療氣血陰陽之不足之血瘀，達活血助運之功。三棱偏破血，醋制增強祛瘀功用。二者相配令舊者去、新者生，既使益精補血之力增，又可免血瘀陰耗之憂生。

3.3 陽中求陰 六味地黃、歸芍地黃、養精種玉皆源于腎氣丸，又皆去腎氣丸之補腎助陽之意。張玉芬崇景岳之陰陽理論，“善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”。故本方加菟絲子、覆盆子補腎益精，平補腎陰腎陽，與腎氣丸有異曲同工之妙。但少佐補陽，非為補陽為主。少佐補陽意有二，一為陽中求陰；二為順應月經周期，重陰必陽，為種子安胎做好準備。且本方中二至丸、葛根、菟絲子、覆盆子、三棱中含有植物雌激素所必需的醇類、黃酮類、苷類等有效化學成分，皆有促雌激素樣作用[11]，雌孕對抗，有助于降孕酮?？v觀全方，以陰陽理論為源，補腎瀉腎為流，順應月經周期、調節氣血陰陽，滋腎益陰，活血理氣，恢復IVF-ET/ICSI患者移植前陰長陽消狀態，改善早發性孕酮升高。

4 病案舉例

患者，女，32 歲，2022 年6 月29 日就診于山西省中醫院婦產科門診。主訴：近5 年不孕，G0P0A0?，F病史：已婚5 年，未避孕，有規律性生活，未受孕。平素月經周期28 ～30 d，經期2 ～3 d，量少，伴小腹部不適。因男方精子活力弱，行ICSI 受孕，2022 年3 月于山西省婦幼保健院COS 方案下取卵，并配成胚胎（4AA 級）5 個，移植前（經后末期）查血孕酮P 2.24 nmol/L，取消鮮胚移植。末次月經2022年4月4日，本計劃于4 月15 日行冷凍胚胎移植，因4 月14 日，查血P 2.02 nmol/L，取消移植。之后肌注亮丙瑞林以降孕酮，此后未行經，多次復查血孕酮水平未降，治療無效，移植中心建議尋求中醫治療，遂來我科就診?？滔掳Y：未行經，晨起多頭暈，容易忘事，五心煩熱，偶見腰酸腿軟，失眠易醒，煩躁無耐心。小便色黃少，大便可，每日1 行，舌紅瘦，少津，苔薄少，舌邊瘀斑、瘀點、舌下絡脈增粗、紫暗，脈細數。2022 年6 月15日 P 3.21 nmol/L，陰超：子宮內膜厚3.2 mm。中醫診斷：不孕癥（陰虛血瘀）；治法：補腎滋陰，活血清熱。處方：補腎滋陰方加石斛12 g，合歡皮15 g，鉤藤9 g，7 劑。配合中成藥紅花逍遙片口服。

2022 年7 月10 日二診：未行經，晨起頭暈、腰酸腿軟、失眠明顯緩解，仍易煩躁，小便黃，大便調。舌紅少苔，舌邊瘀點，脈細略數。陰超：子宮內膜厚5.5 mm。上方去鉤藤、合歡皮，加柴胡6 g，香附10 g，焦梔子9 g，枸杞子15 g，改熟地黃、黃精為20 g，共10 劑量。繼續中成藥紅花逍遙片口服。

2022 年7 月22 日三診：諸癥減輕，舌脈同前，陰超：子宮內膜厚7.9 mm。補腎滋陰方加桑寄生15 g，川續斷12 g，杜仲15 g，柴胡6 g，香附10 g，郁金12 g，益母草15 g，共7 劑。

2022 年8 月10 日四診：服藥后行經，LMP：2022年8 月5 日，月經量可，色暗紅，無痛經，偶見血塊。經后腰酸，今晨又自覺煩躁甚、五心煩熱，納可，二便調。舌紅少津，苔薄少，舌邊瘀斑、瘀點、脈細略數。P 1.51 nmol/L。補腎滋陰方加炙龜板6 g，炙鱉甲6 g，石斛12 g，焦梔子9 g，珍珠母15 g，共7 劑，中成藥知柏地黃丸口服。

2022 年8 月18 日五診：服藥后諸癥減輕，P 1.01 nmol/L。建議移植。1 個月后隨訪，患者成功移植，受孕成功。

按：患者不孕5 年，念子心切，應用COS 方案促卵、GnRH-a 降調等，ICSI 移植前查P 高于1.5 nmol/L，取消鮮胚移植。治療過程中患者煩躁、取卵傷精，導致陰虛血瘀征象。張玉芬以“補腎滋陰方”補腎滋陰，活血清熱。加用石斛滋陰清熱，合歡皮解郁安神，鉤藤清熱平肝。中成藥紅花逍遙活血疏肝。二診患者陰虛血瘀癥狀緩解，煩躁明顯，內膜較薄，治療上加用枸杞子滋補肝腎，加大熟地黃、黃精用量以滋陰補膜，配合清熱疏肝之柴胡、香附、焦梔子。三診時內膜明顯增厚，可見補腎滋陰法卓有成效，此次治療順應身體狀態，加用桑寄生、川續斷、杜仲陰陽并補，待重陰必陽到來，配合活血疏肝之品因勢利導，保證經血順利下行。四診時，患者已行經，正處于經后初期，陰血虧虛，陰長陽消，P 明顯下降，再次證明滋陰活血法治療早發性孕酮升高有效。排卵期前為ICSI 的移植優勢時間，張玉芬以血肉有情大補腎陰，炙龜板、炙鱉甲益精填髓，珍珠母清熱平肝安神。五診時患者P 為1.01 nmol/L，移植成功。

5 小結

本文介紹張玉芬治療IVF-ET/ICSI 移植前早發性孕酮升高的經驗，張玉芬以雌孕分屬陰陽、IVF-ET/ICSI受孕方案下女性身體變化為入手點，著眼于精一辨證、一撥其本，總結歸納出早發性孕酮升高多歸結于“陰虛血瘀、陰虛為本”。自擬“補腎滋陰方”補腎滋陰、瀉腎活血，為臨床治療早發性孕酮升高、提高輔助生殖種植率提供了新思路。