腦膠質瘤手術治療策略及預后影響因素的研究進展△

韓金，韓志桐 ，姚宇驄，張瑞劍，畢效瑜，孫鵬，張彥娜

1 內蒙古醫科大學內蒙古臨床醫學院，呼和浩特 010059

2 內蒙古自治區人民醫院/內蒙古大學人民醫院神經外科，呼和浩特 010017

3 清華大學玉泉醫院/清華大學中西醫結合醫院病理科，北京 100049

腦膠質瘤是常見的原發性腦腫瘤，具有侵襲性強和惡性程度高等特點。據報道，中國腦膠質瘤年發病率為（5～8）/10 萬，5 年病死率居第三位，僅次于胰腺癌和肺癌[1]。手術切除是治療腦膠質瘤的主要方法，但由于腫瘤部位的特殊性，在完全切除病灶的同時保留腦部正常功能成為外科醫師面臨的難題。盡管治療手段不斷進步，腦膠質瘤患者的預后仍然不容樂觀，多數患者在治療后短期內即復發或進展[2]。術后腫瘤復發是導致患者死亡的主要原因之一，如何改善患者的預后成為當前腦膠質瘤治療領域的研究熱點。因此，了解手術治療策略及分析預后影響因素對于指導臨床實踐具有重要意義。本文系統概括了腦膠質瘤手術治療策略和影響預后的相關因素，以期為臨床改善腦膠質瘤患者的預后提供參考依據。

1 腦膠質瘤的手術治療策略

根據2021 年第5 版世界衛生組織中樞神經系統腫瘤分類（the fifth edition of the WHO classification of tumors of the central nervous system，WHO CNS5）[3]，成年人彌漫性腦膠質瘤主要分為星形細胞瘤[異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變型]、少突膠質細胞瘤（IDH突變伴1p/19q聯合缺失）、膠質母細胞瘤（IDH野生型）。WHO CNS5 對不同分子亞型腦膠質瘤進行了明確分類，但對腦膠質瘤的治療方式尚未明確。研究顯示，腦膠質瘤患者中包含IDH和/或端粒酶逆轉錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動子的突變率達90%以上[4]。以下探討不同分子亞型腦膠質瘤患者的手術治療策略。

1.1 IDH 突變型+TERT 突變型患者的手術治療策略

研究發現，IDH突變、TERT突變與染色體1p/19q聯合缺失密切相關，IDH突變型+TERT突變型腦膠質瘤一般被診斷為少突膠質細胞瘤[5]。少突膠質細胞瘤生長緩慢且對放化療較為敏感，術后腫瘤少數殘留，一般不會對患者的預后造成影響，即使無法完全切除，患者的生存期仍較長。Hou 等[6]對449 例少突膠質細胞瘤患者的臨床和病理資料進行分析發現，完全切除腫瘤并不能使患者獲取更多的生存受益。結合國內外相關研究結論，IDH突變型+TERT突變型腦膠質瘤患者的手術治療策略為：在保留神經功能的前提下進行有效切除（切除程度﹥80%）[7-8]。

1.2 IDH 突變型+TERT 野生型患者的手術治療策略

IDH突變型+TERT野生型腦膠質瘤應被診斷為星形細胞瘤，屬于WHO 2～4 級。病理分級為低級別的IDH突變型星形細胞瘤是一種生長相對緩慢的浸潤性腦腫瘤，根據《腦膠質瘤診療指南（2022 版）》[9]建議，低級別腦膠質瘤的影像學切除邊界為T2 加權成像（T2-weighted imaging，T2WI）/液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）的高信號區。對于病理分級為高級別的IDH突變型星形細胞瘤，并非所有腫瘤患者的術前影像均存在T1 加權成像（T1-weighted imaging，T1WI）增強序列的強化灶，而存在強化灶的患者需判斷影像學邊界，不存在強化灶患者的手術切除范圍需進一步判斷。但總體而言，對于高級別IDH突變型星形細胞瘤患者，應盡可能做到影像學邊界全切。

1.3 IDH 野生型+TERT 突變型患者的手術治療策略

IDH野生型+TERT突變型腦膠質瘤應被診斷為膠質母細胞瘤，屬于WHO 4 級。高級別腦膠質瘤患者的手術切除原則為對T1WI 增強區進行切除，但由于膠質母細胞瘤具有強浸潤性，目前觀點多支持對非增強區進行擴大切除，即切除增強區+T2WI/FLAIR 高信號區，但切除閾值仍存在爭議。對于少部分該類型級別較低的腦膠質瘤，研究認為，基于T2WI/FLAIR 高信號區的最大化安全切除可使患者明顯受益[10]。

1.4 IDH 野生型+TERT 野生型患者的手術治療策略

高級別IDH野生型+TERT野生型腦膠質瘤可被診斷為膠質母細胞瘤或兒童彌漫性高級別膠質瘤。膠質母細胞瘤的手術切除策略同IDH野生型+TERT突變型腦膠質瘤，即高級別膠質母細胞瘤按照增強區+T2WI/FLAIR 高信號區切除，低級別膠質母細胞瘤按照T2WI/FLAIR 高信號區的最大化安全切除。兒童彌漫性高級別膠質瘤常侵犯腦功能區，手術完全切除病灶的難度較大，需根據活檢取樣或術中分子檢測決定是否需要完全切除或部分切除后輔助其他治療方法。對低級別IDH野生型腦膠質瘤的研究發現，最大化安全切除T2WI/FLAIR 高信號區可明顯改善患者的預后[4]。

2 腦膠質瘤預后的影響因素分析

近年來，多模態、熒光等技術的發展為腦膠質瘤的治療奠定了基礎，可進一步提高手術安全性，以盡可能減少手術對腦部功能的損傷，但患者的預后情況仍不容樂觀。少數低級別腦膠質瘤患者經手術切除后預后良好，然而大部分患者術后仍易復發，尤其是高級別腦膠質瘤患者的生存獲益更低。因此，分析影響腦膠質瘤患者預后的相關因素，并采取針對性的干預措施，對延長患者的生存期具有積極影響。

2.1 影響腦膠質瘤預后的社會人口學因素

年齡、合并基礎疾病是目前腦膠質瘤術后患者預后影響因素研究中的主要社會人口學影響因素，在國內外諸多報道中有類似結論，得到了大多數學者的認可[11-12]。

2.1.1 年齡 隨著年齡的增長，惡性腫瘤患者的身體機能下降，免疫系統逐漸減弱，患者對手術和術后放療、化療的耐受性降低，導致術后并發癥和不良反應發生風險增加，從而影響患者的生活質量和生存期。

2.1.2 合并基礎疾病 高血壓、糖尿病、心臟病等基礎疾病也會對腦膠質瘤患者的預后產生一定影響，基礎疾病導致的身體機能下降和免疫系統減弱不僅會增加術后并發癥的發生風險，還會增加術后復發風險。

2.2 影響腦膠質瘤預后的臨床特征

以術前卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分、病理分級、腫瘤直徑、腫瘤部位為代表的臨床特征是影響腦膠質瘤患者預后的主要因素，不同臨床特征患者的預后存在一定差異。

2.2.1 術前KPS 評分 KPS 評分是評價惡性腫瘤患者功能狀態的重要指標，通過評估患者的日常生活能力、自理能力、活動能力等來判斷患者的整體健康狀況。研究表明，術前KPS 評分≥60 分是腦膠質瘤患者預后的獨立保護因素[13-14]。術前KPS 評分越低，腦膠質瘤患者的預后越差。

2.2.2 病理分級 根據《腦膠質瘤診療指南（2022版）》[9]中的分類標準，可將腦膠質瘤分為低級別腦膠質瘤（WHO 1～2 級）和高級別腦膠質瘤（WHO 3～4 級），病理分級越高，腦膠質瘤患者的預后越差。高級別腦膠質瘤的惡性程度較高，腫瘤細胞的侵襲性較強，且由于高級別腦膠質瘤的浸潤特性，并考慮手術對腦部組織和神經功能的損害，實現病理上的完全切除較為困難。相關指南指出，低級別腦膠質瘤患者可從手術治療中獲得明顯的生存受益，而高級別腦膠質瘤患者術后還需聯合輔助放化療以延長生存期[15]。

2.2.3 腫瘤直徑 原發腫瘤體積對腦膠質瘤患者的預后存在一定影響，腫瘤直徑越大，對周圍腦組織的壓迫越嚴重，可能導致術前神經功能受損，引發一系列并發癥。腫瘤直徑同樣會影響手術難度，直徑較小的腫瘤更容易被完全切除，而直徑較大的腫瘤則難以完全切除。殘留腫瘤會增加患者術后復發的風險，此類患者通常需聯合術后放療或化療以進一步控制病情。

2.2.4 腫瘤部位 不同腫瘤部位腦膠質瘤患者的預后存在一定差異。腫瘤位于額葉患者的預后較好，因額葉腫瘤靠近額極、遠離腦功能區，術中可避免對大腦大部分重要神經和血管造成損傷，往往可保證最大限度的安全切除腫瘤并盡可能地保留神經功能。而位于功能區和累及雙葉的腫瘤，因考慮手術對神經功能的損傷而無法實現完全切除，故患者的預后差[16]。

2.3 影響腦膠質瘤預后的手術相關因素

為進一步改善腦膠質瘤患者的預后，治療方法多采用外科手術聯合術后放化療等綜合治療。因此，手術相關因素對腦膠質瘤患者的預后存在影響。以手術切除程度、術后是否行放化療及放化療時機等為代表的手術相關因素是目前腦膠質瘤預后因素研究中的主要影響因素。

2.3.1 手術切除程度 手術切除越徹底，患者的預后越良好。但由于腦膠質瘤的浸潤特性，難以達到完全切除的治療目標，導致術后復發率高。一項Meta 分析顯示，與部分切除比較，全部切除病灶可為低級別彌漫性腦膠質瘤患者帶來明顯的生存獲益，使患者的神經認知功能和生活質量明顯提高[17]。Vargas López 等[18]的研究回顧性分析了連續10 年接受治療的233 例高級別腦膠質瘤患者的臨床資料，其研究結果同樣支持上述觀點，即手術切除程度與患者生存期呈正相關。

2.3.2 術后放化療 低級別腦膠質瘤患者術后是否需要行放化療目前尚存在一定爭議，通常取決于患者的預后風險，而術后同步放化療是高級別腦膠質瘤患者的標準治療方案。王子璇和馬杰[19]認為，術后化療對彌漫內生型腦橋膠質瘤患兒的預后無明顯影響，而術后放療可以明顯延長患兒的生存期。陳佳樹等[20]的研究結果顯示，與姑息治療比較，手術聯合放化療無法有效改善彌漫內生型腦橋膠質瘤患兒的預后。另有研究顯示，術后同步放化療是腦膠質瘤患者預后的獨立保護因素[21]。

2.3.3 放化療時機 對于放化療時機對腦膠質瘤患者預后的影響，相關報道存在差異。張旭等[22]認為，術后6～12 周進行放化療患者的生存獲益不亞于術后2～6 周內進行放化療的患者；術后早期殘余腫瘤處于缺氧狀態，會引起放療抵抗、化療耐藥等問題，因此適當延遲放化療開始時間有助于改善患者的預后。另有研究認為，高級別腦膠質瘤患者術后殘留腫瘤的侵襲性較強，延遲放化療開始時間會影響患者的生存結局，中位生存期也會隨之縮短[23]。亦有文獻支持術后放化療時機與患者預后不存在明顯相關性[24]?！赌X膠質瘤診療指南（2022 版）》[9]建議放療應于術后2～6 周內進行，術后早期進行放療可有效延長患者的生存期。

2.4 影響腦膠質瘤預后的分子病理學特點

隨著病理檢查技術的進步，腦膠質瘤的病理和遺傳機制逐漸清晰。分子標志物對腦膠質瘤患者治療和預后的影響被廣泛關注。遺傳學突變和免疫相關指標有助于了解腦膠質瘤的發病機制及評估患者預后，還能為臨床尋找新的治療靶點和藥物提供線索。

2.4.1 遺傳學突變 遺傳學突變是腦膠質瘤發生和發展的重要因素之一。IDH1、IDH2、O-6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移酶（O-6-methylguananine-DNA methyltransferase，MGMT）、染色體1p/19q、TERT、p53等是突變基因診斷的重要標志物，也是影響腦膠質瘤患者預后的關鍵因素。IDH1 是參與體內糖代謝三羧酸循環的一種酶，可催化異檸檬酸氧化脫羧成α-酮戊二酸，是細胞代謝過程中的重要限速酶。IDH1基因突變多見于低級別星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤和繼發性膠質母細胞瘤。研究顯示，IDH突變型腦膠質瘤患者的生存預后情況優于IDH野生型；IDH突變是腦膠質瘤患者預后的獨立保護因素，其機制可能與調控骨形態發生蛋白2、絲氨酸蛋白酶抑制劑5 等基因的表達相關[25-26]。MGMT 是一種普遍存在的DNA 修復蛋白，能轉移O6-烷基鳥嘌呤的O6位的烷基，此位點也是烷化劑作用的主要位點。因此，MGMT可修復烷化劑對DNA 的損傷，是保護腫瘤細胞免受化療藥物殺傷作用的主要原因。MGMT啟動子甲基化導致的基因表達沉默可提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，故MGMT 可作為化療敏感性和判斷預后的指標。臨床研究顯示，多數烷化劑化療藥物如替莫唑胺僅對MGMT 低表達或MGMT啟動子甲基化的腦膠質瘤患者有效[27-28]。MGMT高表達患者應盡量避免使用烷化劑，可聯合烷化劑和MGMT 抑制劑進行治療，以改善預后。染色體1p/19q 聯合缺失在WHO CNS5 中是診斷少突膠質細胞瘤的分子標志物。少突膠質細胞瘤生長緩慢且具有侵襲性，對化療的敏感性較高。一項關于中國人群的腦膠質瘤分子分型的研究顯示，不同分子分型腦膠質瘤患者的預后不同；染色體1p/19q 聯合缺失患者對放療相對敏感，其生存期長于非聯合缺失者[29]。TERT基因位于5 號染色體短臂的末端，其編碼的TERT 是端粒酶中的重要組成部分，在惡性腫瘤的發生和發展中發揮關鍵性作用，TERT啟動子突變常見于膠質母細胞瘤，在IDH野生型腦膠質瘤中往往提示患者的預后較差[30]。p53是一種人體抑癌基因，通過調節大量靶基因的表達進而阻滯細胞周期、促進細胞凋亡、維持基因組穩定、抑制腫瘤血管生成。p53基因突變會對細胞增殖失去控制，最終導致細胞癌變。有研究表明，p53表達與腦膠質瘤患者的無進展生存期呈負相關，p53突變率越高，患者的生存預后越差[31]。此外，放化療敏感性相關基因如醛酮還原酶家族1 成員C1、羧肽酶Z 基因等同樣可用于預測腦膠質瘤患者的預后[32]。

2.4.2 免疫檢查點 免疫檢查點是調節免疫應答平衡的一類免疫抑制分子，然而腫瘤細胞可利用免疫檢查點逃避免疫監視，導致免疫耐受。免疫檢查點程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）與其配體特異性結合后，可下調免疫應答，產生腫瘤相關性免疫耐受。一項Meta 分析顯示，PD-1 及其配體在腦膠質瘤中的陽性表達率均較高，是腦膠質瘤患者預后的重要影響因素[33]。因此，免疫檢查點抑制劑有助于改善腦膠質瘤患者的預后、探索免疫應答的新靶點，并可為臨床提供新的治療策略。

2.4.3 外周血和血清學指標 中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）等可作為腦膠質瘤的預后指標[34]。連治瓊等[35]研究表明，NLR﹤2.05 腦膠質瘤患者的術后1 年生存率為77.27%，明顯高于NLR≥2.05 的患者，因此，NLR≥2.05 是腦膠質瘤生存預后的獨立危險因素。Wang 等[36]認為，NLR 或RDW 升高是膠質瘤患者預后不良的獨立預測因子。

3 小結與展望

綜上所述，分子病理學的發展為腦膠質瘤的手術治療策略帶來了新的可能性。腦膠質瘤的預后受社會人口學因素、臨床特征、手術相關因素、分子病理學特點等多種因素的影響，對以上相關因素進行監測并采取個體化治療策略，有助于提高治療效果，改善患者的預后。

但影響腦膠質瘤預后的因素尚有待進一步深入研究。首先，低級別腦膠質瘤與高級別腦膠質瘤在臨床表現和組織學表現上均存在較大差異，而大部分報道并未進行區分，造成部分結果存在爭議，故還需進一步研究。因此，臨床對不同病理分級腦膠質瘤的治療宜采取不同的、有針對性的治療方案。其次，腦膠質瘤的預后影響因素較為復雜，對于患者生存期的定量分析應基于多中心的大型薈萃分析結果，從中篩選可靠的獨立預后影響因素，將其納入數據模型分析后得出可靠的評價標準，以此來指導臨床實踐，因此，部分新進的預后影響因素尚有待進一步深入考證。