全身熱療抗惡性腫瘤的研究進展

白詩婷 吳亞軍 吳稚冰*

隨著人口老齡化，惡性腫瘤已成為全球人類的主要死因。2021 年，全世界腫瘤新發和死亡病例數分別為1930 萬和1000 萬，其中我國約482 萬和321 萬，居世界首位［1］。熱療（Hyperthermia）作為一種綠色低毒的腫瘤治療手段，被越來越多地應用于臨床，是目前極具希望的治療選擇。根據加熱技術和部位的不同，熱療可以分為局部熱療、區域熱療和全身熱療（whole-body hyperthermia，WBH）。前兩者也可統稱為局部區域熱療（local-regional hyperthermia，LRH），與LRH 向目標器官和區域引入大量熱量不同，WBH 相對溫和［2］。經典WBH是將全身體溫加熱至38.5 ℃～41.5 ℃的亞高溫并維持一段時間，具有抑制腫瘤生長、提高機體免疫力、緩解疼痛等作用，并已在晚期腫瘤的綜合治療中獲得臨床認可［3］，具有良好的應用前景。本文對全身熱療治療腫瘤的發展歷史、相關基礎和臨床研究以及未來發展等幾個方面進行了綜述，為相關臨床應用和研究提供參考。

1 全身熱療的發展歷史

全身熱療由來已久，最早可追溯至兩千五百年前，希波克拉底曾言“藥物不能治愈的，長矛（手術）可以；長矛不能治愈的，用火（熱療）可以”，這是最早關于全身熱療應用的記載。1866 年，BUSCH 醫生偶然發現一位惡性面部腫瘤患者在經歷多次丹毒感染高燒后腫瘤消退。接下來的重大進步來自今天被稱為免疫療法之父—Coley，《美國醫學雜志》發表了他所研究的腫瘤發熱療法，記錄了晚期腫瘤患者身上注射丹毒病毒成功制造人工高熱治療，使部分腫瘤患者痊愈［4］。但丹毒病毒的高致病性限制了臨床應用，此后由于缺乏安全可靠的加熱技術和監測設備，全身熱療的研究在很長一段時間內停滯不前。

全身熱療發展至今，加熱方式主要分為3 類：生物學法、體外循環法、經體表加熱法［5］。目前應用最為廣泛的是經體表加熱法，隨著水濾紅外技術（water-filtered infrared-A，wIRA）和聚束微波技術的研制成功，使安全可靠、溫度相當的全身加熱成為可能，且患者免于全身麻醉。wIRA 的原理是利用特殊的水溶液形成水濾系統并將其置于一個光學鏡頭中形成wIRA 系統，鹵素光源發出的原始光在經過wIRA 系統后，會自動過濾掉紅外-B、C，最終具有良好穿透能力的紅外-A 可以深入皮膚內部產生熱量，并通過血液輸注至身體核心，以避免熱量在皮膚表面積聚引起灼傷和脂肪液化。高能聚束微波技術則是利用高功率微波輻射源，通過透鏡天線并將弱方向性電磁波聚集成銳利方向性電磁波束，使入射的微波功率增加，從而使軀干溫度上升，達到全身加溫的效果［6］。以上加熱技術的進步促進了WBH 基礎及臨床研究的深入。

2 全身熱療的基礎研究進展

全身熱療對腫瘤的殺傷機制復雜。首先，WBH 可以增加腫瘤細胞抗原表達，刺激免疫應答功能，誘導可逆抗炎癥反應；其次，WBH 對腫瘤細胞有直接殺傷作用，主要是通過破壞腫瘤的細胞結構，抑制RNA、DNA、蛋白質的合成以及對細胞周期的影響，造成不可逆性損傷；WBH 還能有效地抑制腫瘤血管生成，當溫度升高，血管阻力和血粘度會逐步升高，形成血栓后抑制腫瘤血管的形成，最終使腫瘤細胞缺血壞死。具體機制闡述如下。

2.1 激活免疫調節 熱療對免疫調節的機制復雜，傳統的研究觀點如下：（1）誘導腫瘤抗原主動和被動釋放，熱激誘導熱休克蛋白（HSP）及腫瘤特異性抗原從胞內釋放，HSP 的釋放進一步刺激下游免疫應答并增加抗原呈遞［7］。（2）促進免疫細胞的激活和遷移，熱激會通過上調MHC-I、MHC-II和幾種共刺激分子，促進抗原呈遞細胞遷移至淋巴結，并激活T 淋巴細胞。此外，熱激還通過誘導細胞間粘附分子1 表達來增強T 細胞向腫瘤的運輸。HSP 同樣在此過程中發揮作用，高溫會誘導HSP90 過表達，HSP90 再與a4 尾部結合并激活a4 整合素，激發FAK-RhoA 通路，并最終通過T 細胞粘附及遷移來增強機體的免疫監視［8］。（3）促進適應性免疫應答，熱療還通過上調APCs 上Toll 樣受體4 的表達，并誘導細胞因子，趨化因子和一氧化氮的釋放來促進適應性免疫應答。伴隨對熱免疫機制的深入探索，熱療對免疫系統的影響又賦予了新的意義—主要涉及免疫原性細胞死亡（ICD）和免疫抑制性腫瘤微環境（TME）的逆轉，熱激作為ICD 有效誘導劑，有利于TME 從免疫抑制性轉變為免疫原性［9］。一項針對結腸癌模型的研究［10］，通過CSF-1R 抑制劑與熱療的聯合，激活ICD 使腫瘤抑制性M2 TAM 重新誘導為具有殺傷性的M1 TAM 來有效逆轉免疫抑制，最后展現出良好的治療效果，且激活長期免疫記憶防止腫瘤復發。YU 等［11］同樣發現熱激促進了DC 成熟，增加腫瘤內源性免疫細胞的募集，并最終克服腫瘤免疫耐藥。

2.2 誘導細胞凋亡 熱療對細胞有直接毒性作用，高溫誘導破壞細胞膜和細胞骨架穩定性、核蛋白完整性、細胞周期進程、DNA 復制和DNA 損傷修復機制是細胞死亡的主要原因。此外，缺氧是多數實體腫瘤的共有特征，也是影響放化療效果的重要因素，熱應激誘導的再氧合為放化療增敏提供了條件。OEI 等［12］提出熱療可以優先靶向治療隱藏在缺氧區域的癌癥干細胞（CSC），這種細胞對常規放化療具有耐藥性。PARK 等［13］利用一種低毒的中草藥-肉桂醇，聯合熱療后明顯抑制肺癌株細胞增殖，其中ROS 的產生并誘導其下游有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑是重要步驟。以上實驗結果證實熱誘導活性氧的產生，是有到無細胞凋亡的重要步驟，也為臨床糾正腫瘤中心乏氧治療難點提供了理論指導。

2.3 對血管及血流的影響 腫瘤組織較正常組織相比，具有內部的血管床結構紊亂、血管壁發育不完善、血運條件差等特點，WBH 通過提高腫瘤內部溫度可以改善血管通透度、血流灌注以及氧合。XU 等［14］發現熱療后腫瘤血管數目及灌注量增加，WINSLOW 等［15］對小鼠人頭頸部腫瘤模型開展研究，發現放療聯合WBH 有顯著增強的抗腫瘤效果，其療效主要與間質液壓力降低、缺氧改善、增加微血管灌注相關。以上實驗在闡明熱療與放化療的聯用優勢的同時，也在血管層面上探索相關機制，為后續進一步臨床實驗做好鋪墊。

3 全身熱療的臨床研究進展

全身熱療作為現有腫瘤治療方案的重要補充，也基于大量的基礎實驗的研究發現，具有增敏互補、低毒、低不良反應發生率的優勢，被譽為治療腫瘤的“綠色療法”，在晚期復發難治性腫瘤的臨床治療中具備良好的應用前景。

3.1 全身熱療聯合放化療 放化療是目前惡性腫瘤的標準治療手段，但其高毒性是制約臨床應用的重要難題。一項薈萃分析［16］統計分析了熱放療在臨床應用中的療效，結果表明熱放療組的整體完全緩解率為54.9%，明顯高于單一放療39.8%，且在乳腺癌等多個癌種中優勢顯著。郭立儀等［17］在晚期腫瘤淋巴轉移的患者中觀察到，WBH 聯合放療的總有效率（82.2%）明顯高于放療組（46.4%），且不良反應率相對較少。LASSCHE 等［18］總結了14 項WBH 聯合化療的I/II期臨床研究，結果發現WBH 聯合不同化療方案的有效率為12%～89%，其中值得注意的是，一項針對復發性上皮性卵巢癌患者的研究發現，化療與WBH 的聯合，最終整體有效率達38.1%，中位生存期為16.5 個月，且在治療間隔時間較長的患者中顯示出更好的結果。除傳統化療外，腹腔熱灌注化療（HIPEC）被認為對治療晚期腫瘤腹膜轉移有效，ZHAO 等［19］研究了26 例晚期轉移的胃癌患者，采取WBH 聯合HIPEC 的方法，結果發現部分或完全緩解率為61.5%，遠高于同期對照組，且疼痛、大量腹水等癥狀得到緩解，生活質量相應提高。以上臨床證據均展現出放化療與WBH 的聯用優勢。

ZHENG 等［20］收集整理了239 例鼻咽癌患者的數據，其中接受常規放化療治療（CRT）的患者193 例，另外46 例患者在常規放化療的基礎上聯合WBH（HCRT），隨訪和統計后發現HCRT 組5 年總生存率（OS）為80.3%，高于CRT 組（65.2%）。KRONENFELD 等［21］探索了放射相關性乳腺血管肉瘤這類罕見患者中應用了wIRA 全身熱療在內的多模態治療，結果顯示患者獲得長期生存并顯示良好的耐受性。這些臨床實驗表明，單一治療手段已不再作為優選，腫瘤治療正朝著多模態合一治療邁進，全身熱療作為其中的關鍵環節，極具發展潛力。

3.2 全身熱療聯合免疫 近年來，免疫療法發展迅速，通過激活自身免疫系統，對手術切除、放化療失敗后轉移和復發的腫瘤顯示出良好治療效果，是目前被認為是最具前景的治療方式之一。然而，其整體臨床有效率僅15%～60%，即使在免疫檢查點抑制劑（ICI）緩解率最高的黑色素瘤患者中，也有60%～70%的患者在抗PD -1 治療后無客觀緩解［22］。如何克服ICI 的低響應性，是制約免疫治療發展的重要難題。與此同時，全身熱療對人體免疫調節的影響被證實。KOBAYASHI等［23］在一項WBH 對健康人影響的研究中發現，在直腸溫度達到38.5 ℃的條件下，全身熱療前后T 細胞中兩種細胞因子，IFN-γ 和IL-2 均明顯升高，這與體外血液熱處理的結果相似。在一項針對結腸癌患者的臨床研究［24］也同樣發現，術前接受WBH 可能會改善免疫系統對應激反應的能力。熱免疫在基礎領域大放異彩的背景下，以上臨床證據也提示WBH與免疫治療之間存在相似環節，不少學者開始嘗試向臨床轉化。KLEEF 等［25］報道了1 例肺轉移的IV 期三陰性乳腺癌患者，接受低劑量的ICI（ipilimumab 和nivolumab）的同時，聯合局部熱療和IL-6 誘導的WBH，6 個月后影像學提示肺部轉移灶幾乎完全緩解，該患者最終獲得了27 個月的生存期。雖然熱免疫的臨床試驗仍在起步階段，多數仍是小樣本實驗或個案報道，但不可否認，WBH 正朝著免疫學方向前進，進一步的對照和更大規模的臨床試驗和薈萃分析工作是未來的研究重點。

3.3 全身熱療的其他應用 研究顯示在腫瘤患者中有35%合并抑郁，這個數據遠超于普通人群。針對此類患者，主流治療手段是抗抑郁藥物，但由于副作用大、患者依從性低、且部分藥物與抗腫瘤藥存在相互作用使臨床應用受限［26］。在此背景下，臨床上亟待尋找一種更為安全、有效、便捷的治療手段。2016 年，JANSSEN 等［27］發表了一項隨機雙盲對照研究的結果，為WBH 具有抗抑郁作用提供了第一個科學證據。篩選入組的30 例確診為抑郁癥的患者分別接受單次WBH 和假治療，結果發現與對照組相比，WBH 組在干預后抑郁評定量表得分顯著降低，且作用長達6 周。ZSCHAECK 等［28］則在腫瘤患者的群體中觀察到，接受WBH 后的患者抑郁評分明顯下降。以上均表明WBH 有望成為一種安全、快速、抗抑郁的方式，且具有長期的治療益處。

3.4 全身熱療的局限性及不良反應 在臨床治療中，熱劑量存在兩個重要參數，包括溫度和時間?；诎踩钥紤]，全身熱療難以達到像局部熱療一樣超高溫的效果，就目前WBH能達到的核心溫度而言，高溫直接殺傷腫瘤細胞的效果甚微。因此，全身熱療常與其他全身治療相結合，作為晚期、難治性或多重耐藥的腫瘤患者的綜合治療，其單獨應用的療效尚不確切。且由于WBH 機制復雜，雖然諸多學者對此進行實踐與討論，但具體的機制尚未統一，諸多文獻也存在矛盾［29］。如果上述問題能得到解決，WBH 的地位將進一步提高。

除放化療本身帶來的毒副反應外，在接受紅外輻射全身熱療的患者中，皮膚燙傷與脂肪液化是常見的不良反應，但伴隨wIRA 技術的成熟，目前這類現象已鮮少出現。此外，與人體高熱狀態類似，WBH 也可能導致腦水腫，心肺功能下降等不良反應［30］。所以，應用WBH 前嚴格把握適應癥以及治療過程進行嚴密觀察，是預防嚴重不良反應的重點。

4 全身熱療的未來及展望

總體而言，腫瘤的復雜性、多樣性和異質性限制了幾種單一療法的療效，因此，臨床研究的趨勢已逐漸從單一療法轉向多模態合一療法。如本文所述，全身熱療協同化學治療、放射治療和免疫治療均表現出明顯的協同效應（即“1 + 1＞2”），尤其是在耐藥性腫瘤、干細胞領域，多模態治療展現出較大的優勢。但隨著循證醫學的發展，缺乏理論基礎的隨機聯合治療將迅速被淘汰，還需深度挖掘熱激的生物學效應和機制，關注多模態治療背后的互補機制，也將有利于治療方案的巧妙組合，對于未來的臨床轉化具有較強的指導意義。

目前腫瘤全身熱療正朝著腫瘤免疫學的方向前進，在TME 中重塑免疫細胞，涉及腫瘤免疫周期中調控途徑的多個步驟。然而，WBH 后的特定免疫學發現多相互矛盾，因為免疫學效應似乎高度依賴于核心溫度的實際溫度、持續時間和治療時間。綜上所述，深入探索熱激的生物學效應和機制，致力開發新一代全身熱療設備，建立新型、安全、綜合、高效的腫瘤治療平臺，為全身熱療的診療構建堅實的基礎，是未來的發展趨勢。